D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺
摘要
药品是与人民生活息息相关，保证人民生命健康的特殊商品。医药行业是关系民生的重要行业。发展自己的民族制药业。我所在的顶岗实习单位是联邦制药（内蒙古）有限公司。主要生产阿莫西林等药物，阿莫西林的作用机理是通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。我国阿莫西林类药物都将保持一个较快的速长态势。而发酵生产水平的高低取决于生产生产菌种，发酵工艺和后提炼工艺三个因素。我所在的车间的D酸车间，我们车间负责生产联邦的又一新产品—阿莫西林的中间体D—对羟基苯甘氨酸。车间利用微生物发酵的方法来生产D—对羟基苯甘氨酸，采用了比较先进的生产工艺，我就对它做简单的介绍。
关键词：菌种，发酵工艺，后提炼，微生物发酵
目录
第一章：微生物发酵概述
1.1：发酵培养基
1.2：灭菌
1.3：种子扩大培养
1.4微生物的生长
1.5 ：:微生物的营养需求
1.6：微生物发酵控制
第二章；发酵产物的提取
2.1：转化
2.2：过滤
2.2.1：膜过滤
2.2.2：活性炭过滤
2.3：结晶
2.4：离心
2.5干燥
第一章微生物发酵概述
D-对羟基苯甘氨酸酸的发酵是典型的代谢控制发酵，也是好气性纯种发酵，在培养基配制及灭菌，种子扩大培养，空气除菌，发酵过程的检测及控制等环节十分关键，
D—对羟基苯甘氨酸外观为白色结晶粉末，是合成半合成青霉素和头孢
菌素的中间体，用于制造羟氨苄青霉素（阿莫西林amoxicillin）和头孢羟
氨苄。我所在的车间采用微生物发酵来生产D—对羟基苯甘氨酸，为比较先
进的生产工艺，产品是否合格与每个工段及环节有着至关重要的联系。在管
理上采用新老思想的结合，对车间的发展起到关键性的因素。
1、发酵培养基
在发酵工程中，拥有良好生产菌种是前提。在正常生理条件下，微生物依靠
自身代谢调节系统，趋向于快速生长和繁殖，而发酵则需要微生物积累大量的代
谢产物。微生物生长所需要的营养物质应该包括所有组成细胞的各种化学元素，
这些营养物质可分为水，碳源，氮源，无机盐，生长因子等五大类。
选取培养基的原则是：能满足生产菌生长，代谢的需要。目的代谢产物要高。
产物的率最高。产生菌生长及代谢迅速。减少代谢副产物的生成。价廉并且具有
稳定的质量。来源广泛且供应充足。有利于发酵过程的溶氧与搅拌。有利于产物
的提取和纯化。废物的综合利用性强且处理容易。
发酵培养基的配制原则：1.根据生产菌株的营养特性配制培养基。2.营养成
分的配比恰当。3.渗透压。4.PH。还有注意各营养成分的加入次序以及操作步骤
尤其是一些微量营养物质，如生物素，维生素等，更要注意避免沉淀生成或破坏
而造成损失。
2灭菌
在发酵过程中，如果污染了杂菌，杂菌将与生产菌争夺营养物质，溶氧等，甚至会消耗氨基酸产物，造成损失；由于杂菌的繁殖，且导致产物的提取，精制变得困难；若杂菌污染严重或发生噬菌体污染，生产过程将会失败。灭菌是防止染菌的关键，为了防止染菌，车间对灭菌十分重视，凡是与产生菌接触的培养基，发酵罐，管路，通入的空气，其它相关器具以及无菌室的空间都要经过严格灭菌。常用的灭菌的方法有：1.化学药剂灭菌法，如75%的酒精，5%的苯酚，0.25%新洁尔灭等。2.辐射灭菌法：紫外线，高能电磁波，放射性物质3.干热灭菌法：在160℃下维持1h。4.火焰灭菌法：利用火焰灭菌。5.湿热灭菌法：利用饱和蒸汽进行灭菌。6.过滤除菌法：用过滤方法。
在发酵企业，由于蒸汽容易获得，且价格比较低廉，故培养基和发酵设备一般使用湿热法进行灭菌。它灭菌的好坏取决于灭菌温度和灭菌时间。
培养基灭菌：在各种微生物都有一定的最适温度范围。当温度超过微生物最适温度的上限时，微生物细胞的蛋白质会发生不可逆的变性，病迅速死亡。在实践中，通常采用致死时间，致死温度，对数残留规律作为灭菌操作的依据。影响培养基灭菌是否彻底，主要和培养基的pH；培养基成分；无机盐溶液；泡沫；培养基中的颗粒。培养基的灭菌方式：1.分批灭菌（实消）记在发酵罐内，整批培养基与设备同时经过加热升温，保温，降温等操作而达到灭菌的过程。2.连续灭菌（连消）即在一套专门灭菌设备中，培养基连续进料，瞬时升温，短时保温，尽快降温，完成灭菌操作后才进入发酵罐的过程。连消是发酵罐采用高温短时灭菌的连续操作过程，培养基营养成分的破坏较少，有利于提高发酵产率，整个过程占用发酵设备的操作周期较少，发酵罐的利用率高，整个过程使用蒸汽均衡，可采用自动控制，减轻劳动强度。工业生产中，大批量的培养基普遍采用连消工艺。
空气除菌：氨基酸发酵是好氧性发酵，产生菌的生长和产物合成都需要消耗大量的氧气。在工业生产上，通常以空气作为微生物所需氧气的来源。但是，大量各种微生物悬浮于空气中，若随空气进入发酵培养基，在合适的条件下就会大量繁殖，消耗培养基的营养物质，产生各种副产物，从而破坏了纯种培养的发酵进程，严重时易导致倒灌。因此，发酵必须使用洁净无菌的空气，空气除菌是正常发酵的一个关键。空气除菌就是除去或杀死空气中的微生物。其方法有：加热灭菌；辐射灭菌；经典灭菌；过滤除菌。常用的过滤介质要求具有吸附性强，耐
高温；阻力小等。深层过滤常用的介质有棉花，玻璃纤维，烧结材料，活性炭，过滤器等。介质深层过滤机理：1惯性撞击滞留作用。2拦截滞留作用3布朗扩散作用。4重力沉降作用5静电吸附作用。绝对过滤除菌：是介质之间的孔隙小于被滤除的微生物，当空气流过介质层后，在空气中的微生物被滤除。主要的介质有：聚偏氟乙烯，聚四氟乙烯等。
空气过滤除菌流程：
1.两级冷却，分离，加热的空气除菌流程：空气?粗过滤器?经过空气
压缩机?储罐?经过冷却器?旋风分离器?冷却器?丝网分离器?加
热器?过滤器?无菌空气。在流程中，压缩空气经过一级冷却至温度
30~35℃，大量油，水凝结成较大雾滴，由旋风分离器去除；再经过
二级冷却至温度20~25℃，使空气进一步析出较小雾滴，采用丝网分
离器分离；最后利用加热器加热，把空气的相对湿度降低至50%℃左
右，保证过滤介质在干燥条件下过滤。这个是适应于空气湿含量较大
的地区。
2.冷却空气直接混合式除菌流程：空气?粗过滤器?空气压缩机?储罐
?冷却器?丝网分离器?总过滤器。适用于气候寒冷，干燥的地区。
空气的温度低，相对湿度低，经压缩，冷却后析出的油和水很少，混
合后的空气湿度保持在60%以下，还可以满足过滤介质除菌的干燥条
件。
·3种子扩大培养
：种子扩大培养的一般流程：保藏菌种?斜面活化?摇瓶培养?种子罐培养?发酵罐。一般氨基酸发酵生产上，在生产车间以种子罐进行种子培养。种子罐的大小需根据发酵工艺要求和发酵罐容量大小来确定，目前氨基酸生产工艺一般要求接种量为10%左右，故种子罐容积为发酵罐的10%左右。如果发酵罐容积极大，而菌种生长又比较缓慢，可考虑采用多级种子罐完成种子的扩大培养。在种子扩大培养中，越接近发酵罐的培养级数，其培养基组成越接近发酵培养基，以有利于种子接入发酵罐后尽快适应发酵培养基。根据种子罐培养基的量而决定培养基灭菌操作方式，采用实消或连消，灭菌后降温至培养温度，等待接种。在接种时，在火焰范围内将一级种子瓶的软管套在种子罐的接种管上，一级种子与种子罐连通后，通过急剧排除种子罐内的空气，是一级种子瓶与种子罐之间产生气压差，
而将一级种子液压进种子罐。培养过程中，主要控制温度，PH，通气量等条件，并定时取样进行化验和镜检，如检验残糖和显微细胞观察等。培养成熟的种子液经取样检验正常后，方可移接下一级。影响种子质量的主要因素：培养基，接种龄，接种量，温度，PH，通气与搅拌，泡沫
4微生物生长
微生物的生长可以用微生物生长曲线来描述其生长阶段，微生物生长曲线是以微生物数量即活细菌个数或细菌重量为纵坐标，培养时间为横坐标画得的曲线。一般说，微生物重量的变化比个数的变化更能在本质上反应出生长的过程。曲线可分为三个阶段即生长率上升阶段、生长率下降阶段及内源呼吸阶段。
单细胞微生物典型生长曲线分为延滞期即适应期、指数期、稳定期和衰亡期四个时期。各个时期的特点是：停滞期：（1）细胞物质开始增加；（2）有的细胞开始不适应环境而死亡；（3）细菌总数下降；（4）停滞期末期，细胞代谢活动能力强，细胞中RNA含量高，嗜碱性强。对不良环境条件较敏感，呼吸速度、核酸及蛋白质的合成速度接近对数细胞，并开始细胞分裂。对数期：（1）菌体以几何数增加，增长速度快；（2）细胞代谢能力最强；（3）细菌很少死亡或不死亡。稳定期：（1）生长速率下降，死亡率上升；（2）细胞数达到最大值，新生的细菌数和死亡的细菌数相当。衰亡期：（1）死亡率增加，细菌少繁殖或不繁殖；（2）细菌常出现多形态、畸形或衰退型，有的会产生芽孢。
5微生物营养要求
微生物生长繁殖所需的营养物质主要有水、碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
（1）水：水是各种生物细胞必需的。水是良好的溶剂，微生物的新陈代谢过程中的一切生化反应都离不开水的作用。
（2）碳源：碳源是合成菌体成分的原料，也是微生物获取能量的主要来源。整体上看来，微生物可以利用的碳源范围极广，从大类上说，可以分为有机碳源和无机碳源两大类，凡必须利用有机碳源的微生物就是异养微生物，凡能利用无机碳源的微生物就是自养微生物。糖类是最广泛利用的碳源。
（3）氮源：氮源主要是供给合成菌体结构的原料，很少作为能源利用。与碳源相似，微生物作为一个整体来说，能利用的碳源种类十分广泛。某些微生物
（如固氮菌）能利用空气中分子态的氮或利用无机氮化物如铵盐、硝酸盐合成有机氮化物。多数致病菌则必须供给蛋白胨、氨基酸等有机氮化物才能生长。
（4）无机盐类：无机盐主要可为微生物提供除碳、氮以外的各种重要元素。微生物需要的无机盐类很多，主要有P、S、K、Na、Ca、Mg、Fe等，其主要功能为构成菌体成分；调节渗透压；作为某些酶的成分，并能激活酶的活性等。
（5）生长因子：有些微生物虽然供给它适合的碳源氮源和无机盐类，仍不能生长，还要供给一定量的所谓“生长因子”。其种类很多，主要是B族维生素的化合物等。生长因子可以从酵母浸出液、血液或血清中获得。
6、微生物发酵控制
微生物发酵是利用微生物，在适宜的条件下，将原料经过特定的代谢途径转化为人类所需要的产物的过程。微生物发酵所需的培养基必须包括微生物所需的五大营养物质，且有固定比例及严格的数量与质量要求，发酵为我车间的第一道工序，培养基的正确配制则是发酵的前提，其需要玉米浆为氮源，液态葡萄糖为碳源，因为我们发酵所需的最终产品为一种诱导酶，培养基中必须加入诱导剂。此外还有硫酸铵、硫酸镁等。
配好培养基后需要经过高温高压蒸汽灭菌来消除培养基及罐体内的杂菌，我们采取二级发酵来培养菌体。制备好种子后在无菌条件下将种子接种至一级种子罐中，在适宜的温度及PH条件下培养种子，实现种子的一级扩大培养。在此过程中在规定时间段里取样测量其菌体生长量，残糖量，PH，涂片看其生长情况及无菌情况。在菌体量达到移种条件且无菌情况正常即可移种至发酵罐进行二级扩大培养，并使其诱导产酶。在培养过程中同样需要控制适宜的温度及PH，也需在规定时间段里取样测量其菌体生长量，残糖量，PH，涂片看其生长情况及无菌情况，并测量酶活。在菌体生长量达到要求后，并无菌正常的情况下便可放罐至提取工段的转化进行菌体收集，投放底物，利用诱导酶将底物转化为我们所需要的D—对羟基苯甘氨酸。主要用的两种酶，海因酶和氨甲酰水解酶。
工艺控制要点
1在培养基配方中，生物素的用量直接影响D-酸的合成。生物素的含量低，菌体得不到很好的生长。反之，由于生物素的含量过高，会造成菌体的大量繁殖，不产或少的。
2种龄和接种量必须严格控制。一级种子控制在11~12h，二级种子控制在7~10h。接种量控制在1%左右。如果种龄过长或接种量过大，都会造成菌体生长过长，提前衰老自溶，产酸量少。反之，菌体生长缓慢，发酵周期加长，还容易染菌。3菌种在不同的生长时期需要不同的培养温度，在工艺控制上应该满足它的需要。一般采取三级控制，0~12h控制在32℃~34℃,12~14h控制在32~33℃，在24h以后控制在34~36℃.
4通风量影响培养液中的溶氧含量。在菌体生长期间，通风量过大，会造成菌体代谢活动过剧，提前衰老。在合成阶段，通风量过小，不能进行三羧酸循环，导致乳酸积累以至酸败。应此，制药根据实际需要合理通风，在长菌期间低风量，产酸期间高风量，发酵成熟期又转为低风量，才能获得产物的大量积累。
5D-酸产菌的最适pH一般是中性或偏碱性，而且在不同的时期需要的pH不同。为了保证发酵的正常进行，必须根据发酵液pH变化的规律，通过流加铵盐的方法及时调整发酵液的pH并补加氮源，这是保证了可以获得高产D-酸的重要措施。通过的控制方法是当pH低于7.0时即流加铵盐，每次加量不得多于0.6%。
6要获得高产的D-酸，必须要有足够的，生长旺盛的菌体。在实际生产中，往往采取中间补料的方法，即在发酵过程中适时，适量地补充一些生物素，营养盐和糖液。
7D-酸生产菌对杂菌和噬菌体的抵抗能力差。所以，在发酵是要特别注意防止杂菌和噬菌体侵害。一旦遭遇，轻者造成产酸低，难提取，重则倒灌，损失惨重
第二章提取工段工艺控制
提取工段包括转化（预处理）、膜过滤、脱色、结晶、离心干燥。每个环节对D—对羟基苯甘氨酸的生产都至关重要，需要各个工段都严格控制工艺控制点，齐心协力做好车间的生产任务。
1、转化（预处理）
转化是提取工段的第一个环节，其将发酵罐放的发酵液，在絮凝罐里絮凝，收集菌体，并排掉上清液。在转换罐里投放底物并加水溶解，主要底物是：苯海因，壳聚糖。然后将收集到得菌体加到转化罐里，在合适的转化周期，在适宜的温度、通气量，PH下将底物转化为D—对羟基苯甘氨酸，转化出来的D—对羟基苯甘氨酸溶于转化液里，在这里主要控制，酸碱度，温度，控制加水量。这里需
要测的指标有，产D-酸的含量，残糖的含量。转化液主要测定的指标：转化罐号,批次底物投放量，菌丝体积1/4，菌丝酶活，上清液酶活，发酵液残糖的含量≥3mg/ml。
.2．、膜过滤
膜过滤环节先采用振荡筛将转化液中的粗质杂质过滤出来，将较为清澈的转化液用较为精密的陶瓷膜进行过滤，陶瓷膜属于新兴科技诞生的宠儿，它对发酵液的分离纯化起着至关重要的作用。因此经陶瓷膜过滤后转化液中的蛋白质杂质基本除去，此液体为陶瓷膜清液，其中主要含有D—对羟基苯甘氨酸，还有一些金属离子，和一些色素。膜过滤主要测定：样品名，透析液的含量，ph；转化液的含量，ph;原料液的含量，ph;浓缩液的含量，ph.透光。
主要参数指标：
膜层厚度：50—60μm，膜孔径0.01-0.5μm；
气孔率：44—46%；
过滤压力：1.0 Mpa，反冲压力：0.4 Mpa以下；
膜材质：双层膜，外膜TiO2；内膜Al2O3—ZrO2复合膜
碱洗膜的PH10~11
酸洗膜的PH2~3
温度为≤45℃
3、脱色
脱色为提取工段中较为辛苦及环境较为恶劣的工段，主要作用是利用活性炭将陶瓷膜清液中的色素杂质脱掉，首先将陶瓷膜清液利用泵打到脱色罐内，当中利用加热器进行升温至合适温度，在同时还得调节酸碱度。投入一定比例活性炭硅藻土助剂，在经过规定时间的搅拌，经过脱炭器进行过滤，过滤后的液体为脱色液。一般脱色后的透光能达到98%以上，脱色液中主要含有D—对羟基苯甘氨酸和少量活性炭不能除去的杂质。一般脱色液的要求是透光达到98%以上，酸碱度要求小于0.05左右的波动值，产品的收率在92%以上。脱色的好坏直接影响产品的最终定向，它是后提炼的重中之重。主要测定指标有：脱色前的PH，含量；脱色后的PH，含量，透光。
·4.结晶
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中洗出形成新相的过程。结晶的主要作用是将脱色液浓缩达到使D—对羟基苯甘氨酸结晶，主要使杂质也达到最大程度的浓缩。将脱色液打到双效蒸发器中，利用高温蒸汽蒸发脱色液，使溶液中的D—对羟基苯甘氨酸晶体析出，之后将晶体及溶液一起打入结晶罐中进行结晶，收集晶体。在结晶中主要控制：脱色液的纯度，杂质对晶体生长的影响，其机理复杂。有的是促进，有的抑制。杂质影响晶体生成速度的途径也不相同。一般来说，溶液中能够杂质含量越少越好。因为纯度差的溶液，长晶慢，晶体小，质量差。还有就是温度的控制：温度的高低直接影响成核速度和晶体生长速度。在结晶操作中，尤其是在育晶阶段，希望温度稳定，才能使母液浓度与过饱和系数保持稳定。否则，有可能影响到晶型和结晶水的变化。还有就是，搅拌，晶种的选择。酸碱度一般都是被结晶溶质的等电点接近，可有利于晶体的析出。
结晶的流程;即蒸发的基本流程，与蒸发流程相适应的蒸发系统是由蒸发器和冷凝器两部分组成。蒸发器是一个换热器，有加热室和气液分离器两部分组成，溶剂蒸发产生的二次蒸汽经气液分离器与溶液分离后引出；冷凝器也是一个换热器，二次蒸汽在冷凝器内冷凝后排出系统。蒸发系统总的蒸发速度是由蒸发器的蒸发速度和冷凝器的冷凝速度共同决定。冷却水的PH，温度，酸度，含量。
·5.干燥
干燥：是指利用热能使湿物料湿分汽化并排除蒸汽，从而得到较干物料的过程。干燥过程要经过一个恒速干燥阶段，在恒速干燥阶段，湿物料表面全部为非结合水，所以物料表面水分汽化的速度与纯水的汽化速度相一致。在此有非结合的蒸汽压与空气中的水蒸气分压之差，若湿物料内部水分向表面的扩散速率等于或大于水分的表面汽化速率，则物料表面总保持湿溶状态。在经过一个降速干燥阶段。当湿物料中的非结合水分被干燥除去以后，进入了除去结合水的阶段。干燥速率的下降和物料温度的上升，是物料进入降速干燥阶段的标志。影响干燥速率的因素有：D-酸的性质，形状和结构；物料的最初，最终和临界湿含量；干燥介质的温度，温度越高，干燥速率越快。干燥介质的温度一般应低于物料的变质温度。还干燥介质的相对湿度，空气的相对湿度越低，则干燥速率越快。干燥介质的流速：空气的流速越快，则干燥速率越大。干燥介质与被干燥物料的接触情况，应该让介质跳动。压力：干燥室的压力的大小与物料汽化速率城反比，正空干燥的应用就是为了降低干燥室的压力，使物料的水分再低压常温的温度下就能很快地汽化，从而快速干燥速率。在D-酸生产中，先经过离心机的离心将晶体及溶液一起经过离心机进行晶体与溶液的分离，晶体进行干燥后即成为成品 D —对羟基苯甘氨酸，用的干燥技术是气流干燥技术。气流干燥室一种连续式高效流态化干燥方法，即将颗粒状的湿物料送入高温快速的热气流中，与热气流并流，均匀分散城悬浮状态，增大无无聊与热空气的接触的总表面积，强化了热交换的作用，仅在几秒钟使物料达到干燥的要求。被分离的液体称为母液，为节省成本，母液的处理：母液一般要检测是否变质，如果变质通过排污，排到环保车间，进
行回收有效利用。如果没有变质，会打到脱色，就行D-酸的进一步提取。有时还会和转化液一起套着用。最后就是成品的包装了，包装间一定是无菌，非本岗位人员严禁进入，一定要符合QC的质检标准。进入它，一定要穿无菌衣，进行消毒处理，包装要写清楚：生产日期，批号，药名。干燥主要测酸吸光，碱吸光，溶解性，旋光度。
后提炼的过程：发酵液 絮凝罐（絮凝菌丝）?转化罐（加入苯海因，壳聚糖）?振动筛?陶瓷膜?中转罐?加热器?脱色罐（加入活性炭，硅藻土）?脱碳器?交接罐?结晶罐（蒸发器和冷却器）?离心机?气流干燥设备?成品
D-酸中间体检验报告单：
D-酸中间体检验报告
样品名称转化罐放罐号批号送样人送样时间
检测项目标准检验结果是不是符合标准
D-酸含量（mg/ml）≥15.00(mg/m l)
D-酸百分含量
（%）
≥97.00%
中间产物百分
含量（%）
≤0.5%
底物百分含量≤0.5%
转化周期≤50h
PH 5.50~6.3
检测结果是不是符合中间体检
验标准
检验人复核人报告日期
结论
本次设计历时近两个月，依据宁夏职业技术学院生物工程系的论文要求，题目是D-对羟基苯甘氨酸省工工艺进行。通过对内蒙古联邦公司D-酸车（403车间）实习本着技术先进、经济合理、节省投资、操作维修方便、设备排列简洁、紧凑、整齐、美观、低成本、低消耗、低污染的原则，按照GMP的标准，对后工序（过滤）中特别是酸化进行了可行性设计和研究，同时也对前工序发酵（一级种子培养、二级种子的培养、三级发酵）也进行了简单的介绍。本次设计是在老师的指导下最后完成的。这次设计无论对自己的能力还是耐心都是很大的考验。
在八个月实习中，自己在设计过程也是我不断学习和进步的过程。这段时间内，我们确定了工艺流程并进行了相关的工艺了解，从整体看，有一定的实用价值！可是尽管十分尽力，由于实际情况的限制，在设计过程中也有很多不尽人意的地方。比如：对前发酵的一些具体工艺和技术了解不够；在整个设计过程中，不少数据都是参考实地的情况进行的计算，因此难免会有出入。
由于时间的原因，设计还有很多不足之处，还需要不断的去完善和修改，限于我的知识和能力，缺点和错误在所难免，恳切的希望各位老师给予批评和指正。
谢辞
通过这次的毕业设计，使原来所学到的知识得到了很好的巩固，又学到了很多以前没有接触到的新知识，而且查阅文献以及相关书籍的能力也有了很大的提高。我对药品生产过程有了更加理性的认识，特别是对原料药的生产工艺流程、原料药的生产设备、制药企业车间布局和安全生产及安全管理等多方面的知识有了更详细的认识和更深刻的理解。这次设计为我今后踏上工作岗位打下了坚实的基础，让我认识到了制药这个行业对人们的日常生活是多么的重要。
在本次的实习中，我们得到了生物工程系的李萍老师的悉心指导，让我了解了更多的东西，在设计中锻炼了自己，在此对老师表示最衷心的感谢！同时在设计过程中所用到的数据几乎都是来自于在内蒙联邦制药集团实习过程，在此我对内蒙联邦制药集团的工人师傅表示感谢，感谢他们在实习过程中对我们的帮助。
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D-对羟基苯甘氨酸的制备
D-对羟基苯甘氨酸的制备 制药081（10084349）刘朝阳 1前言 1.1目的 D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。 1.2产品介绍 D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。 【结构式】 D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α- 氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C 6H 4 NH 2 CH 2 COOH,分子量167.2。 【性状】 白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。 1.3研究意义 D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。
2合成方法综述 合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。 2.1D,L-HPG的合成 化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成 D-HPG逐渐成为研究的热点。 2.1.1生物催化合成法 与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-对羟基苯海因(D,L-HPH)为原料经酶催化合 成D-HPG上。 第一步使用D-海因酶作用在底物D,L-HPH上,使其进行不对称开环生成N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸,第二步再将N-氨基甲酰 -D -对羟基苯甘氨酸用化学方法水解脱去氨甲酰基得D-HPG。 该方法的优点在于D-海因酶能选择性水解D-HPH,而L-HPH在碱性条件下可以自发消旋为D,L-HPH,底物的利用率达到100%,但反应第二步采用化学方法水解,污染问题仍较为严重。 2.1.2化学合成法 化学合成因其具有生产工艺简单,易于操作等优点，目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的D,L-HPG，然后再进行拆分获得D-HPG的两步法。有些方法还包括将不需要的L-HPG进行消旋化。 D,L-HPG的化学合成方法主要有以下几种。 2.1.2.1对甲氧基苯甲醛法 该法是早期用于工业生产D,L-HPG的合成方法。对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或醇溶液中,经环合、加压碱水解和脱甲基,得到D,L-HPG。
制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性实施报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 1．总论 1.1概述 1.1.1 项目名称、主办单位及负责人 项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 主办单位：++++++制药厂 负责人：++++++ 可行性研究报告编制单位：安徽省++++++设计研究院 负责人：++++++ 1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义 ++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。 在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍， D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。 D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与
传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。 该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有： 1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题； 2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。 3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。 1.2编制依据和原则 1.2.1 编制依据 a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批 重点技术改造项目导向性计划的通知。 b.++++++制药厂提供的有关技术资料。 c. ++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同 书。 1.2.2 编制原则 a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则； b.工程方案先进可靠、经济合理；
各种氨基酸的生产工艺
各种氨基酸的生产工艺 1、谷氨酸 (1)等电离交工艺方法——从发酵液中提取谷氨酸，即将谷氨酸发酵液降温并用硫酸调PH值至谷氨酸等电点(pH3.0- 3.2)，温度降到10 以下沉淀，离心分离谷氨酸，再将上清液用硫酸调pH至1.5上732强酸性阳离子交换树脂，用氨水调上清液pH10进行洗脱，洗脱下来的高流分再用硫酸调pH1.0返回等电车间加入发酵液进行等电提取，离交车间的上柱后的上清液及洗柱水送去环保车间进行废水处理。 该工艺方法的缺点是：废水量大，治理成本高，酸碱用量大。 (2)连续等电工艺——将谷氨酸发酵液适当浓缩后控制40℃左右，连续加入有晶种的等电罐中，同时加入硫酸，控制等电罐中PH值维持在3.2左右，温度40℃进行结晶。 该工艺方法废的优点是：水量相对较少；缺点是：氨酸提取率及产品质量较差。 (3)发酵法生产谷氨酸的谷氨酸提取工艺——谷氨酸发酵液经灭菌后进入超滤膜进行超滤，澄清的谷氨酸发酵液在第一调酸罐中被调整pH值为3.20～3.25，然后进入常温的等电点连续蒸发降温结晶装置进行结晶，分离、洗涤，得到谷氨酸晶体和母液，将一部分母液进入脱盐装置，脱盐后的谷氨酸母液一部分与超滤后澄清的谷氨酸发酵液合并；另一部分在第二调酸罐中被调整pH值至4.5～7，蒸发、浓缩、再在第三调酸罐中调pH值至3.20～3.25后，进入低温的等电点连续蒸发降温结晶装置，使母液中的谷氨酸充分结晶出来，低温的等电点连续蒸发降温结晶装置排出的晶浆被分离、洗涤，得到谷氨酸晶体和二次母液。(4)水解等电点法 发酵液-----浓缩（78.9kPa，0.15MPa蒸汽）----盐酸水解（130 ℃，4h ）----过滤-----滤液脱色-----浓缩-----中和，调pH至3.0-3.2（NaOH或发酵液） -----低温放置，析晶-------谷氨酸晶体 此工艺的优点：设备简单、废水量减少、生产成本低、酸碱用量省 (5)低温等电点法 发酵液-----边冷却边加硫酸调节pH4.0-4.5-----加晶种，育晶2h-----边冷却边加硫酸调至pH3.0-3.2------冷却降温------搅拌16h------4 ℃静置4h------离心分离 --------谷氨酸晶体 此工艺的优点：设备简单、废水量减少、生产成本低、酸碱用量省 (6)直接常温等电点法 发酵液-----加硫酸调节pH4.0-4.5-----育晶2-4h-----加硫酸调至pH3.5-3.8------育晶2h------加硫酸调至pH3.0-3.2------育晶2h------冷却降温------搅拌16-20h------沉淀2-4h-------谷氨酸晶体 此工艺的优点：设备简单、操作容易、生产周期短、酸碱用量省。 2、L-亮氨酸 （1）浓缩段 原料：蒸汽 将一次母液通入浓缩罐内，通入蒸汽，温度120度，气压-0.09Mpa，浓缩时间6h，结晶。终点产物：结晶液（去一次中和段） （2）一次中和段 辅料：硫酸，纯水 结晶液进入一次中和罐，通入硫酸，纯水，温度80，中和时间4h，过滤 终点产物：1，滤液（回收利用）2，滤渣（去氨解段）
间苯二胺产品指标及合成方法
间苯二胺产品指标及合成方法 间苯二胺是一种工业原料，其分子式为C6H8N2，CAS号是108-45-2。主要用作各类染料的中间体，如：红玉167#，酸性黑210#、蓝183#等，以及医药中间体和环氧树脂固化剂，是生产间位芳纶的主要原料。（注：以下产品指标摘自安诺化学，转载请标注） 产品指标: 纤维级间苯二胺 外观：白色粒状或熔铸体； 纯度：99.9%（最小值） 水分：0.1%（最大值） 结晶点：62.5℃（最小值） 高沸物：200mg/kg（最大值） 低沸物：100mg/kg（最大值） 一级品间苯二胺 外观：灰白至灰褐色粒状，储存时允许颜色变深； 纯度：99.8%（最小值）； 水分：0.1%（最大值）； 结晶点：62.5℃（最小值）； 高沸物：1000mg/kg（最大值）； 低沸物：200mg/kg（最大值） 工业级间苯二胺 外观：灰白至灰褐色粒状或熔铸体，存储时允许颜色变深； 纯度：99.5%（最小值）； 水分：0.1%（最大值）； 结晶点：62.0℃（最小值）； 高沸物：1000mg/kg（最大值）； 低沸物：500mg/kg（最大值） 另外，间苯二胺合成工艺的不同，也会影响产量、纯度等指标。常见的合成方法有，铁粉还原法、加氢还原法、混二胺生产法。 比如铁粉还原法，首先向还原釜中加入一定量的上一批的洗浓液，开动搅拌器，加入铁粉和盐酸，升温活化；滴加间二硝基苯进行还原反应，温度控制在98-102℃；经保温合格后加纯碱中和至PH值为9，过滤是在翻斗过滤机中真空抽滤，滤液抽出后，需用热水洗涤6遍，前茅遍并入还原液贮槽，后3遍洗液供还原之用。然后将还原液经高位槽加入蒸发器，在真空度0.03MPa和65℃条件下进行蒸发。芤液经蒸馏釜先驱水后蒸料，蒸馏时真空度为0.09-0.05MPa原，温度170-180℃。真空蒸发和蒸馏驱水产生的废水，经冷却塔降温供水喷射系统
对苯二胺(MSDS)
危险化学品安全技术说明书 对苯二胺 一化学品及企业标识 MSDS中文名称：1，4-苯二胺 化学品英文名称：P-Phenylenediamine；1,4-diaminobenzene 别名：对苯二胺；1，4-二氨基苯；乌尔丝D 简称：PPDA 使用单位：池州方达科技有限公司 电话：0566--8167618 传真：0566--8167619 二成份/组成信息 纯度：99.9% 化学品名称：对苯二胺 分子式：C6H8N2；NH2C6H4NH2 相对分子量：108.14 国标编号：61789 CAS编号：106-50-3 危险度：C 风险程度：34 三危险性概述 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。 健康危害：不易因吸入而中毒。如经口进入，则毒作用与苯胺同。 危险性概述：对苯二胺有很强烈的致敏作用。引起接触性皮炎、湿疹、支气管哮喘。 危险特性：遇明火、高热可燃。与强氧化剂可发生反应。受热分解放出有毒的氧化氮烟气。 燃烧(分解)产物：一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。
四急救措施 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用肥皂水及清水彻底冲洗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水冲洗。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。必要时进行人工呼吸。就医。 食入：误服者给漱口，饮水，洗胃后口服活性炭，再给以导泻。就医。 五消防措施 灭火方法：雾状水、二氧化碳、砂土、干粉、泡沫。 六个人防护措施 呼吸系统防护：空气中浓度较高时，佩带防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，应该佩戴自给式呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 防护服：穿紧袖工作服，长统胶鞋。 手防护：戴橡皮手套。 其它：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。及时换洗工作服。工作前后不饮酒，用温水洗澡。 进行就业前和定期的体检。 七泄漏应急处理 隔离泄漏污染区，周围设警告标志，建议应急处理人员戴好防毒面具，穿化学防护服。不要直接接触泄漏物，用清洁的铲子收集于干燥净洁有盖的容器中，运至废物处理场所或用沙土混合，逐渐倒入稀盐酸中(1体积浓盐酸加2体积水稀释)，放臵24小时，然后废弃。如大量泄漏，收集回收或无害处理后废弃。 废弃物处臵方法：用控制焚烧法，焚烧炉排气中的氮氧化物通过洗涤器或高温装臵除去。
1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究
16 1-α-羟基苯乙酸也就是扁桃酸，通常情况下被称之为苦杏仁酸，在其分子结构中由于存在一个手性碳又被称之为手性分子。在制药过程中，1-α-羟基苯乙酸有着加强的使用范围，在治疗血管堵塞疾病中通常对其合成的药物进行临床运用，同时在减肥药物以及抗肿瘤药物中也有着相应的运用。另一方面，1-α-羟基苯乙酸具有较强的分解性能，是当前较为常见的有机酸种类拆分剂，致使其拥有较为良好的发展前景。文章主要对一种完善的化学法进行使用对1-α-羟基苯乙酸进行拆分，也就是将使用钙离子沉淀剂转变为使用镁离子、钙离子沉淀剂，科学有效的对非对应异构体盐进行分解。 1?实验仪器与方法1.1?实验仪器 该实验主要使用型号为WZZ-1的自动指示旋光仪、型号为AB104的电子分析天平、熔点仪、恒温水浴锅等仪器；使用的相关试剂为含量≥95%的1-α-羟基苯乙酸，含量≥95%的盐酸伪麻黄碱、无水乙醇、C 4H 10O、 C 6H 6等。 1.2?试验方法 首先，实验拆分原理。该实验的拆分原理主要是依据?p o Ca d d Ca d d ..2?? 这一化学反应式进行的。其次，拆分工艺流程。研究人员在实际研究实验过程中利用相关设备称取3.8g 1-α-羟基苯乙酸，在将其溶解在20mL的无水乙醇中进行搅拌处理，使两者之间充分的进行融合，称取3.4g的盐酸伪麻黄碱将其与20mL的无水乙醇进行充分融合，通过对其进行搅拌处理提高两者之间的融合度，之后在将两种溶解进行融合并放置在温度为40℃的水溶液 中保温1h左右，对乙醇进行回收，获得相应的胶状物质， 再添加相应的沉淀剂，如含有?? 2Ca n n ?与???Э? 2Mg ??比例为2∶1的 50mLNaClO 3溶液中，使其静止4h，进一步获得颜色为灰白色的固体物质，也就是伪麻黄碱1-α-羟基苯乙酸钙盐的沉淀物质，通过过滤以及抽滤等方法对伪麻黄碱1-α-羟基苯乙酸钙盐进行获取。再次，1-α-羟基苯乙酸钙盐水解。研究人员利用相关设备将钙盐放置在100mL的烧瓶中，添加10mL的蒸馏水，对其进行充分的搅拌，同时结合实际情况添加高东渡氯化氢，对其pH值进行调整使其为1，对其仍进行充分搅拌直至成为固体物质，将其安放在温室中放置10min左右，进行3次乙醚萃取，融合成乙醚液，无水硫化钠干燥，对乙醚进行回收，获得白色的固 体物质1-α-羟基苯乙酸1.7g左右，mp值为119℃指120℃（文献值通常为119℃），光学纯度为99.2%。最后，1-α-羟基苯乙酸纯化处理。研究人员利用设备将1-α-羟基苯乙酸放置在100mL的圆底烧瓶内，再添加15mL的苯，对其进行回流加热至沸腾状态，当固体全部融化溶液成为透明时停止加热，将其安置在温室环境等待结晶现象的发生。在发生结晶现象以及冷却后进行抽滤处理，再使用相应数量的石油醚对结晶体进行洗涤，提高其干燥速度。最终获得白色、重量为1.5g的结晶体，对其旋光度以及熔点等进行检测。 2?实验结论 该实验项目主要是将盐酸伪麻黄碱与1-α-羟基苯乙酸融合形成盐，再通过使用钙离子与镁离子沉淀剂形成d.d-Ca盐沉淀物质，其中DL-盐酸肉碱主要存在于水中，致使1-α-羟基苯乙酸与d-α-羟基苯乙酸进行充分分离。通常升恒的d.d-Ca盐主要为拆分技术中的重要工作项目对拆分效率有着较为直接的影响，因此在实际拆分期间研究人员应对d.d-Ca盐与d.d-Mg盐进行充分的检测。 在对相关图谱进行分析过程中得知，1-α-羟基苯乙酸碳酸根的吸收峰值在达到1617cm -1时，成盐开始消失，进一步导致d.d-Ca盐羧酸根负离子峰值到1647cm -1，盐酸伪麻黄碱—NHR峰值快速消失。另一方面在d.d-Ca盐中铵盐吸收峰值达到2478cm -1时，可证明1-α-羟基苯乙酸碳与盐酸伪麻黄碱形成盐，其中核磁共振图像也可对其进行证明，其中钙离子对已有结构的影响则不能进行相应的显示，致使出现沉淀现象的主要原因还缺乏相应的明了性，需科研人员对其进行深入分析。对镁离子进行添加是1-α-羟基苯乙酸拆分工艺优化的重点，同时在钙离子与镁离子摩尔比达到2∶1时，其拆分效果最为明显。 3?结束语? 综上所述，在对1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究过程中，科研人员通过相应的原理对其进行分析与研究，通过镁离子与钙离子的同时使用进一步对1-α-羟基苯乙酸拆分工艺进行完善。 参考文献? [1]熊正龙，吴桂荣.1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究[J].新疆医科大学学报，2012（1）. [2]吴桂荣，杨晓芝.一种由钙离子参与的光学拆分[J].大学化学，2016（5）. 1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究 安雪飞 国药集团威奇达药业有限公司 山西 大同 037300 摘要：主要对1-α-羟基苯乙酸拆分工艺进行分析，结合当下1-α-羟基苯乙酸拆分工艺的发展现状，从实验仪器与试剂、实验结果与解析、实验结论等方面进行深入研究与探索，主要目的在于更好地推动1-α-羟基苯乙酸拆分工艺研究的发展与进步。 关键词：1-α-羟基苯乙酸?拆分工艺 沉淀剂 Resolution?process?of?1-α-hydroxy?benzene?acetic?acid? An?Xuefei Sinopharm Weiqida Pharmaceutical Co.，Ltd.，Datong 037300，China Abstract：This?article?describes?the?resolution?processes?of?1-α-hydroxy?benzene?acetic?acid，covering?the?experimental?instruments?and?reagents，experimental?results?and?analysis?as?well?as?experimental?conclusions?on?the?basis?of?the?current?development?status?of?the?processes?to?promote?the?development?of?the?processes. Keywords：1-α-hydroxy?benzene?acetic?acid；resolution?process；precipitation?agent
苯二胺产品现状与未来分析
苯二胺产品现状与未来分析 苯二胺包括三种同分异构体，即邻苯二胺，间苯二胺和对苯二胺，均为用途广泛的有机化工中间体，值得注意的是三种异构体近年来下游用途不断被拓展与开发，新的产业化技术取得突破，生产成本不断降低、过程趋于清洁化，未来市场需求增长强劲，发展前景非常广阔。 目前国内由于很多氯碱厂纷纷选择上苯胺、环己胺项目，以利用氢气资源，导致该装臵数量太多，产能也大小不一，直接结果就是苯胺、环己胺产品趋于供大于求。现在苯胺、环己胺的市场售价有逐渐向下的趋势。可是由于现阶段国内苯二胺装臵相对来说还不多，市场容量大，且以苯二胺为原料的下游产品市场持续看好，这直接导致了苯二胺产品的市场走俏。甚至于2009年以来一段时间内邻苯二胺出现了脱销的现象。目前以硝酸和苯发生硝化反应，生成混二硝基苯，再由混二硝基苯催化加氢还原为混合苯二胺粗品，经对混合苯二胺粗品精馏可以得到邻苯二胺，间苯二胺和对苯二胺三种产品的工艺路线已经成熟，非常适合氯碱企业发展加氢产品。例如安徽的大型企业安徽八一化工厂以其6万吨/年离子膜烧碱装臵为依托，建设了0.65万吨/年的邻苯二胺装臵，取得了较好的经济效益，估计现在该装臵已经扩产到万吨规模以上了。该工艺路线先进，三废排放较少，也适宜建设万吨级以上的大装臵。而且就目前来说，全国采用混二硝基苯催化加氢还原生产苯二胺的装臵数量还不多，估计全国不会超过五家，而且这些生产厂家主要集中在东部沿海地区，其他多为采用污染严重
的原始工艺生产苯二胺产品。据初步了解，在整个西南地区，目前还没有苯二胺产品的生产厂家，如果能够抓住这个巨大的市场，必将为三阳公司迎来新的发展机遇。 目前苯二胺产品正处于上升阶段，苯二胺的市场已经培育起来，可是苯二胺产品的供应还远远跟不上市场需求，正是大力发展这一产品的好时机。 1.产业概况 目前国内苯二胺行业总体上看呈现以下三大特点：一是现有装臵布点比较分散、规模较小、品种单一、上下游脱节，特别是多数生产装臵合成技术落后、环境污染严重，竞争力薄弱面临淘汰；目前国内采用二硝基苯催化加氢生产苯二胺先进工艺的厂家不多；二是邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺下游新的市场开始启动，主要有：间苯二酚、间位和对位芳纶、苯并三氮唑类材料助剂等，这些产品属于新材料及其助剂领域，具有良好的发展前景，对苯二胺需求潜力巨大；三是新型清洁低成本的合成工艺从实验室逐步走向工业化大生产，国内已有少数企业采用新型工艺生产，即采用二硝基苯催化加氢生产苯二胺的新型工艺，获得较好的经济效益。 国内现有生产能力和产业水平无法满足未来市场对苯二胺产品数量和质量的需求，同时新型产业化工艺路线成熟应用，为苯二胺产业加快发展提供了技术的支撑和保障。因此苯二胺产品成为目前国内极具投资价值和发展潜力的有机中间体品种之一。 2.合成技术路线比较
对苯二胺市场调查剖析
对苯二胺生产与市场报告 一、产品介绍 对苯二胺是一种用途广泛的中间体，可用于生产染料、颜料、染发剂、橡胶防老剂、PPTA纤维。也可作为毛皮黑D、毛皮兰黑DB、毛皮棕N2，以及橡胶防老剂DNP、DOP、MB的生产。还用作化妆品染发剂乌尔丝D系列、汽油阻聚剂及显影剂的原料，在国际上还用于飞机涂料，防弹衣裤内膜，墙壁涂料等。目前，国外在尖端技术上应用十分广泛。 二、生产工艺 对苯二胺合成原料路线比较多，目前国内主要采用对硝基氯苯氨解还原路线生产，其中还原工艺有三种：催化加氢法、硫化碱还原法、铁粉还原法。目前国内多数企业采用环境污染严重的硫化碱还原法，亟需进行催化加氢工艺的改造，否则将面临着被淘汰的命运。 1、对硝基苯胺的还原 用对硝基苯胺还原制备对苯二胺是最常见的合成对苯二胺的方法, 反应如下:
铁粉是还原对硝基苯胺的最常用的还原剂, 在75～80℃的范围用铁粉还原对硝基苯胺, 然后在70～75℃下过滤, 滤液冷却结晶, 产品在25～30℃的范围内干燥。其工艺比较成熟, 这是生产对苯二胺的经典方法，也是工业上普遍使用的方法。目前我国仍有许多厂家用该法生产对苯二胺, 但该工艺路线长、成本高、污染严重。 2、用涤纶废料生成对苯二胺 以对苯二甲酸二甲酯或涤纶废丝为原料氨解得对苯二甲酰胺，而后加入次氯酸钠水溶液进行霍夫曼重排得到对苯二胺，反应式如下： 三、生产厂家 截止2010年底国内苯二胺生产能力达到13万吨/年左右，2010年的实际产量约为10万吨左右，有20余家生产企业，其中主要企业为浙江龙盛集团股份有限公司和安徽蚌埠八一化工有限公司两家，两家企业产能之和约占全国总产能的35%左右，
抗氧剂的生产工艺
抗氧剂的生产工艺
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Ｙiｂin Ｕnivｅｒsｉty 《精细化工》 题目抗氧剂的生产工艺 专业应用化学 学生姓名XXXＸＸX 学号 XXＸXXXＸXX 年级 2014级 化学与化工学院
抗氧剂的生产工艺 摘要:抗氧剂是聚合物稳定化助剂的重要组成部分，也是聚合物加工应用技术诞生以来开发与研究最为活跃的助剂领域之一。本文归纳了一部分抗氧剂的国内外生产现状及一些抗氧剂的生产工艺，并大致介绍了一部分抗氧剂的有缺点和其中一部分操作流程。 关键词:抗氧剂;生产工艺；胺类抗氧剂；酚类抗氧剂 1引言 塑料、橡胶以及其他高分子材料在贮存、加工、使用过程中由于受到外界种种因素的综合影响而在结构上发生了化学变化,逐渐地失去其使用价值，这种现象称之为高分子材料的老化。老化过程是一种不可逆过程,在日常生活中常可见到,例如橡胶制品逐渐失去弹性,塑料薄膜发脆破裂，燃料油粘度增加等。 发生老化的原因很多，外界的作用和内在的原因都有。地球上一切生物的生命活动都依靠氧气来维持，氧化反应也是生命活动和能量的来源。然而也就是氧,能使高分子聚合物的分子链发生氧化降解，缩短了材料的使用寿命。这就使人们想到采用有效的方法来阻止或延缓材料的氧化（或称老化）。最常用的办法是采用抗氧剂,这是一些很容易与氧作用的物质，把它们放在被保护的物质中,使它们先与氧作用来保护物质免受或延迟氧化。在橡胶工业中,抗氧剂又被称为防老剂。２国内外发展现状 2.1国外发展现状 随着世界范围内合成材料，尤其是通用型塑料的产量快速增加,促进和刺激了全球抗氧化剂产能的迅速增长,塑料抗氧剂的生产能力由19９5年的13万吨上升到2003年的２4万吨以上，年均增长率保持在8%左右，高于某些传统塑料助剂品种增长率。 全球主要抗氧剂的生产公司有：汽巴精化公司。该公司是世界上受阻酚抗氧剂研制开发最早的公司之一,也是目前世界上最大的抗氧化剂生产商,在世界各大洲均建有独资或合资的抗氧剂生产厂,各类抗氧剂生产能力约9万吨/年，２002年产量约为8万吨,占全球抗氧剂市场的50%左右。美国大湖公司。美国大湖
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺 摘要 药品是与人民生活息息相关，保证人民生命健康的特殊商品。医药行业是关系民生的重要行业。发展自己的民族制药业。我所在的顶岗实习单位是联邦制药（内蒙古）有限公司。主要生产阿莫西林等药物，阿莫西林的作用机理是通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。我国阿莫西林类药物都将保持一个较快的速长态势。而发酵生产水平的高低取决于生产生产菌种，发酵工艺和后提炼工艺三个因素。我所在的车间的D酸车间，我们车间负责生产联邦的又一新产品—阿莫西林的中间体D—对羟基苯甘氨酸。车间利用微生物发酵的方法来生产D—对羟基苯甘氨酸，采用了比较先进的生产工艺，我就对它做简单的介绍。 关键词：菌种，发酵工艺，后提炼，微生物发酵 目录 第一章：微生物发酵概述 1.1：发酵培养基 1.2：灭菌 1.3：种子扩大培养 1.4微生物的生长 1.5 ：:微生物的营养需求 1.6：微生物发酵控制 第二章；发酵产物的提取 2.1：转化 2.2：过滤
2.2.1：膜过滤 2.2.2：活性炭过滤 2.3：结晶 2.4：离心 2.5干燥 第一章微生物发酵概述 D-对羟基苯甘氨酸酸的发酵是典型的代谢控制发酵，也是好气性纯种发酵，在培养基配制及灭菌，种子扩大培养，空气除菌，发酵过程的检测及控制等环节十分关键， D—对羟基苯甘氨酸外观为白色结晶粉末，是合成半合成青霉素和头孢 菌素的中间体，用于制造羟氨苄青霉素（阿莫西林amoxicillin）和头孢羟 氨苄。我所在的车间采用微生物发酵来生产D—对羟基苯甘氨酸，为比较先 进的生产工艺，产品是否合格与每个工段及环节有着至关重要的联系。在管 理上采用新老思想的结合，对车间的发展起到关键性的因素。 1、发酵培养基 在发酵工程中，拥有良好生产菌种是前提。在正常生理条件下，微生物依靠 自身代谢调节系统，趋向于快速生长和繁殖，而发酵则需要微生物积累大量的代 谢产物。微生物生长所需要的营养物质应该包括所有组成细胞的各种化学元素， 这些营养物质可分为水，碳源，氮源，无机盐，生长因子等五大类。 选取培养基的原则是：能满足生产菌生长，代谢的需要。目的代谢产物要高。 产物的率最高。产生菌生长及代谢迅速。减少代谢副产物的生成。价廉并且具有 稳定的质量。来源广泛且供应充足。有利于发酵过程的溶氧与搅拌。有利于产物 的提取和纯化。废物的综合利用性强且处理容易。 发酵培养基的配制原则：1.根据生产菌株的营养特性配制培养基。2.营养成 分的配比恰当。3.渗透压。4.PH。还有注意各营养成分的加入次序以及操作步骤 尤其是一些微量营养物质，如生物素，维生素等，更要注意避免沉淀生成或破坏 而造成损失。
甘氨酸的生产现状及发展趋势
甘氨酸的生产现状及发展趋势 徐泽辉刁春霞黄亚茹常慧 （中国石化上海石油化工股份有限公司，200540） 摘要：我国是世界上甘氨酸生产国之一，目前中国甘氨酸的生产技术基本都采用已经被国外淘汰的氯乙酸氨解法工艺，虽然经过持续的改进，提高了反应的收率和产品的质量，但与国外技术相比较，仍有生产成本高，产品质量差的劣势，且只能生产工业级甘氨酸。文章分析了国内外甘氨酸的生产现状及市场情况，对制约我国甘氨酸发展的重要因素进行了讨论，建议重点发展以羟基乙腈为原料的直接Hydantion工艺，生产纯度在99.5%以上的甘氨酸产品，进一步拓展其在食品加工业中的应用。 关键词：甘氨酸生产市场 甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，人体非必需的一种氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，在水溶液中为强电解质，在强极性溶剂中溶解度较大，基本不溶于非极性溶剂，而且具有较高的沸点和熔点，通过水溶液酸碱性的调节可以使甘氨酸呈现不同的分子形态[1]。根据甘氨酸的制备工艺和产品的纯度可分为食品级、医药级、饲料级和工业级四种规格产品。在食品加工中甘氨酸可用作食品的防腐剂，延长其保质期；在含酒精饮料和动植物食品的加工中，则作为调味剂、甜味剂、增香剂、营养增补剂，此外，在甜酱、酱油、醋、果汁中添加甘氨酸，达到改善食品的风味和增加食品营养的目的。在医药方面，甘氨酸可以合成多种药物，如治疗高血压药物盐酸地拉普利、抑制胃溃疡用碳酸钙制剂、扑热息通甘氨酸盐、单甘氨酸乙酰水杨酸钙、利血胺注射液、抗巴帕金森氏病药物L-多巴、甲砜霉素等[2]。工业级甘氨酸则主要用于大规模生产除草活性最强的除草剂草甘膦[3]。 甘氨酸化学合成工艺主要有氯乙酸氨解法、施特雷克法(Strecker)和海因法(Hydantion)三种。目前国内仍采用在国外已被淘汰的氯乙酸氨解法技术，而国外则采用改进的施特雷克法和海因法技术路线。由于原料和工艺的不同，氯乙酸氨解法具有生产成本高，产品质量差的特点，所生产的甘氨酸大多为工业级，纯度一般在95％左右，严重制约了其下游的应用，而国外厂商大多利用丙烯腈副产氢氰酸和羟基乙腈生产甘氨酸，该法生产成本低，产品质量好，一般纯度可以达到99％以上。 1 生产技术 1.1 氯乙酸氨解工艺[4~7] 该工艺以氯乙酸与氨水为原料，在乌洛托品催化剂作用下制得。先将催化剂溶解在氨水中，在良好搅拌下滴加氯乙酸，投料结束后，升高温度，保温一段时间，再降温至一定温度时，用乙醇或甲醇重结晶两次，就可以得到纯度为95%左右的甘氨酸。 该工艺虽然简单且对设备要求不高，但由于产生大量的无机盐，使得产品的提纯非常困难，只能生产工业级甘氨酸。并产生大量富含氯化铵和甲醛的废水，所要求的环保处理费用较高。而且作为催化剂的乌洛托品难以循环使用，使生产成本增加。 1.2 Strecker工艺[7] 将甲醛水溶液、氰化钠和氯化铵混合后在低温下进行反应，反应结束后加入醋酸使亚氨基乙腈析出，然后溶解在乙醇内，加入硫酸后转化为氨基乙腈硫酸盐，最后加入化学计量的氢氧化钡生成硫酸钡
全球三地对苯二胺标准不一 我国大陆标准最低
全球三地对苯二胺标准不一我国大陆 标准最低 目前，世界各国对染发剂的生产、检验及审批都有严格、明确的规定。在美国，染发剂属于化妆品，不属于OTC(非处方药)；在日本，染发剂属于医药部外品。在我国，染发剂属于特殊用途化妆品，上市前须报卫生部进行检验及审批，批准后方能上市销售。 中国大陆：对苯二胺限量标准为6% 我国《化妆品卫生规范》（2007年版）要求，邻苯二胺不得检出、对苯二 胺≤6.0%、对氨基苯酚≤1.0%、对苯二酚(氢醌) ≤0.3%、间苯二胺不得检出、间苯二酚≤5.0%、甲苯2，5-二胺≤10.0%。 另外，我国2005年8月11日发布关于《染发剂原料名单(试行)》的通知，并于2006年1月1日起实施。卫生部组织专家在整理我国已批准染发产品中所用染发剂和借鉴国外染发剂安全性评价结论的基础上拟订了《允许使用染发剂名单》（试行），名单规定了目前可用于化妆品生产的染发剂及其使用限制要求和必须标识的警示用语。 名单中对原料的限制要求的制定依据首先是我国《化妆品卫生规范（2002）》，其次是欧盟化妆品规程（2002年4月发布）暂时允许用染料名单中的限量，第 三是美国《2001化妆品成分评审概要》（2001 CIR (Cosmetic Ingredients Review) Compendium）的建议用量，第四个是日本规定的使用量，最后是企业提供的有关资料。 欧盟：对苯二胺限量标准为2% 为减低染发剂对消费者造成皮肤敏感的风险，欧盟在2009年10月12日发布指令（2009/130/EC），对染发剂内对苯二胺(PPD)及甲苯-2，5-二胺(PTD)的浓度进行了修订，降低了最高批准浓度，这项指令是根据消费者安全科学委员会（SCCS）提出的新建议而制订的。
公司5000吨年左旋苯甘氨酸工程环境影响报告书(厂址选择及项目建设的可行性分析)
厂址选择可行性分析 厂址的选择十分重要，是一个复杂的综合课题，涉及到当地总体规划、供热规划、供热范围、用地、主导风向、水源地保护、地质构造、交通运输、通讯、电力、给排水、工程排污性质及经济性要求等内容。由于该项目无备选厂址，本章节将从以下几个方面进行综合论证，来分析厂址选择的合理性。 17.1产业政策及相关规划的符合性 17.1.1 产业政策符合性 根据国家发展和改革委员会《产业结构调整指导目录》（2005年本）第一类十一条第七款“关键医药中间体开发与生产”之规定，拟建项目属于鼓励类项目，项目生产过程未使用淘汰类工艺及设备，符合国家的产业政策。 根据《省人民政府印发关于促进新材料、新医药、新信息3个新兴产业加快发展的若干政策的通知》（鲁政发〔2010〕29号）——关于促进新医药产业加快发展的若干政策，省将大力支持改进生产工艺，提高技术装备水平，向环境友好型、资源节约型发展。积极推进产品系列化，大力发展配套的中间体生产，延伸产品产业链。重点发展产品主要有头孢系列药品、阿莫西林等药品，左旋苯甘氨酸是生产头孢系列药品、阿莫西林的医药中间体。项目建设符合省发展政策。 17.1.2与省局131号文的符合性 通过第2章对《关于进一步落实好环评和“三同时”制度的意见》(鲁环发[2007]131号文)的符合性分析，本项目满足建设项目审批的原则，项目的建设不属于企业限批，不属于局部禁批或限批，亦不属于区域限批。 17.1.3 与省政府鲁政办发[2008]68号文的符合性 加强危险化学品安全生产管理，进一步落实政府安全生产监管和企业安全生产主体责任，有效遏制重特大事故，根据《国务院安委会办公室关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见》(安委办[2008]26号)、《中共省委省人民政府关于进一步加强安全生产工作的意见》(鲁发[2008]17号)精神，经省政府同意，省人民政府 1
对羟基苯乙酮的合成_张雯斐
科研探索 知识创新 与。对羟基苯乙酮在医药、农药、 染料、液晶材料等领域具有重要的应用价值 。 不同生产方法的主要区别在第二步。 方法1：苯酚和乙酐加氯化锌在一定温度下反应，经柱层析可得到对位异构体40％，邻位异构体38％；此方法得率较高， 但反应时间较长，且生成的邻位取代物较多。 方法2：采用三氯化铝——氯化钠复盐作催化剂 合成了对羟 基苯乙酮,收率58.5%纯度98.68%。 综上，我们采用方法3，即以苯酚和乙酐为原料，先进行酯化反应，再通过三氯化铝催化Fries 重排得到产物对羟基苯乙酮，并对酯化反应是否添加催化剂与第二步重排的最佳反应条件进行探究。此方法催化剂易得，产率较高，纯度经精制后很高，是可行的合成方法。3实验 3.1乙酸苯酯的合成 将一定比例的苯酚和已酐混合后加入到50mL 圆底烧瓶中，加入3滴浓硫酸，加热回流一定时间，反应结束后，将反应液冷却至室温，用蒸馏水洗涤至PH 值为6~7，分去水层，保留有机层，用无水硫酸镁干燥后，常压蒸馏，收集190~194℃的馏分，测折光率分析产品。3.2对羟基苯乙酮的合成 在烘干的装有电动搅拌器、温度计、和上部带有干燥管的冷凝管的三口烧瓶中加入一定量的乙酸苯酯和溶剂A ，在剧烈 搅拌下分三次加入一定量的无水三氯化铝，加完后开始加热使反应温度保持在t ℃左右反应一定时间，停止加热。搅拌下加入一定量的水分解多余的无水三氯化铝。将反应液进行水蒸气蒸馏至澄清，将其转移到敞开容器中，冷却至室温后加入 一定量的一定浓度的稀盐酸，至PH 值为1~2。冰盐浴冷却到-2℃析出白色晶体，过滤得对羟基苯乙酮粗品，干燥称重。将粗品转移至小烧杯中加入一定量的水，水浴加热，分去油层后冰盐浴冷却，过滤得白色针状晶体，再次称重，测熔点和红外。 3.3实验结果与讨论 3.3.1反应时间对乙酸苯酯收率的影响 采用酐醇摩尔比1.2，改变反应时间，当回流时间为2h 时， 产率为46.04%，2.5h 时，产率为60.95%，3h 时，产率为67.7%。可见，随着反应时间相对减少，收率逐渐降低。其原因可能是反应时间过短，反应不完全，反应时间过长，逆反应进行程度较大。 3.3.2反应温度对对羟基苯乙酮收率的影响 采用乙酸苯酯、氯苯、催化剂无水三氯化铝摩尔比1：1.2：1.1，改变反应温度，结果表示，随温度升高，对羟基苯乙酮的收率先增加后减少，在70℃时收率最高，大致成抛物线型变化。在相对较低的温度下， 随着温度的升高，单位体积内反应物的活化分子数增多，从而增加了单位时间内单位体积内反应物 分子的有效碰撞的频率，导致反应速率增大
氨基酸类饲料添加剂-甘氨酸
氨基酸类饲料添加剂-甘氨酸 一 26一中国饲料添加剂2010年第9期(总第99期) 全国饲料添加剂信息站 氨基酸类饲料添加剂一甘氨酸 【别名】甘氨酸;氨基乙酸;氨基醋酸 【化学名】氨基乙酸;氨基醋酸 【英文名】Glycine 【分子式】C2HNO: 【分子量】75.O7 【结构式】H:N—CH2一COOH 【CAS号】56—40—6 【性状】本品为白色单斜晶系或六方晶系 晶体或白色结晶粉末,无臭,有特殊甜味.溶于 水,不溶于乙醇和乙醚.熔点232～236~C(分 解).相对密度1.1607,能与盐酸作用而成盐酸 盐. 【制法】 化学合成甘氨酸的方法主要有氯乙酸氨解 法,施特雷克法(Strecker)和海因法(Hydantion) 三种.目前国内仍采用在国外已被淘汰的氯乙 酸氨解法技术,而国外则采用改进的施特雷克法 和海因法技术路线.由于原料和工艺的不同,氯 乙酸氨解法具有生产成本高,产品质量差的特 点,所生产的甘氨酸大多为工业级,纯度一般在 95%左右,严重制约了其下游的应用,而国外厂 商大多利用丙烯腈副产氢氰酸和羟基乙腈生产
甘氨酸,该法生产成本低,产品质量好,一般纯度可以达到99%以上. 1.氯乙酸氨解法 该法是以氯乙酸为原料,在催化剂乌洛托品 的存在下与氨水反应而得.反应温度5O～ 60~C,常压,反应后物料在乙醇溶液中进行醇析分离,反应时间14～l5小时.是传统的甘氨酸 的合成工艺,工艺简单,对设备要求不高,环境污染压力不大.但是也存在很多不足,一是氯化铵等副产品难以分离,导致产品质量差,不能满足医药和食品工业的需要,若精制则生产成本较高;二是作为催化剂的乌洛托品无法回收,造成很大的资源浪费;三是反应时间长,不易连续操作.目前该法是我国主要的工业化方法,为了克服缺点,提高甘氨酸的质量和收率,国内外化学工作者对此法合成技术进行了深入研究,研究的热点集中在新型催化剂的选择与使用上,另外在强化工艺过程控制,优化反应条件等方面也做了大量的工作. C1CH2COOH+2NH3—_H2NCH2COOH+ NH4C1 2.Strecke法 传统的Strecke法是以甲醛,氰化钠,氯化铵 一 起反应,再加入乙酸,析出得到亚甲基氨基乙腈,将亚甲基氨基乙腈在硫酸存在下加入乙醇分解,得到氨基乙腈硫酸盐,将此硫酸盐用氢氧化钡分解,得到甘氨酸钡盐,然后加入硫酸使钡沉淀,过滤,滤液浓缩,冷却得到甘氨酸结晶.该法
对苯二胺市场调查
对苯二胺市场调查
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对苯二胺生产与市场报告 一、产品介绍 对苯二胺是一种用途广泛的中间体,可用于生产染料、颜料、染发剂、橡胶防老剂、PＰTA纤维。也可作为毛皮黑D、毛皮兰黑ＤB、毛皮棕N2，以及橡胶防老剂ＤＮP、DOＰ、MB的生产。还用作化妆品染发剂乌尔丝D系列、汽油阻聚剂及显影剂的原料,在国际上还用于飞机涂料，防弹衣裤内膜，墙壁涂料等。目前，国外在尖端技术上应用十分广泛。 二、生产工艺 对苯二胺合成原料路线比较多,目前国内主要采用对硝基氯苯氨解还原路线生产，其中还原工艺有三种:催化加氢法、硫化碱还原法、铁粉还原法。目前国内多数企业采用环境污染严重的硫化碱还原法，亟需进行催化加氢工艺的改造,否则将面临着被淘汰的命运。 1、对硝基苯胺的还原 用对硝基苯胺还原制备对苯二胺是最常见的合成对苯二胺的方法,反应如下:
铁粉是还原对硝基苯胺的最常用的还原剂, 在7５～８0℃的范围用铁粉还原对硝基苯胺,然后在7０～75℃下过滤, 滤液冷却结晶, 产品在25~ 30℃的范围内干燥。其工艺比较成熟,这是生产对苯二胺的经典方法，也是工业上普遍使用的方法。目前我国仍有许多厂家用该法生产对苯二胺, 但该工艺路线长、成本高、污染严重。 ２、用涤纶废料生成对苯二胺 以对苯二甲酸二甲酯或涤纶废丝为原料氨解得对苯二甲酰胺，而后加入次氯酸钠水溶液进行霍夫曼重排得到对苯二胺,反应式如下: 三、生产厂家 截止20１０年底国内苯二胺生产能力达到13万吨／年左右,2010年的实际产量约为10万吨左右,有20余家生产企业，其中主要企业为浙江龙盛集团股份有限公司和安徽蚌埠八一化工有限公司两家,两家企业产能之和约占全国总产能的3５%左右,