氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用
?临床合理用药?氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用
胡仪吉
一、背景材料
我国有听力语言障碍的残疾人1770万,其中聋哑儿有600万,7岁以下的聋儿可达80万,由于药物、遗传、感染、疾病、环境噪声污染、意外事故等原因,每年约新生聋儿3万余名。
为有效开展聋儿康复和预防工作,1988年聋儿康复工作作为一项抢救性工程列入国家计划,开始系统实施。
1999年卫生部颁布了“常用耳毒性药物临床使用规范”,规定了30种耳毒性药物的使用标准,指导医生正确、规范地使用,减少和避免听力语言残疾的发生。
1999年2月29日,卫生部、教育部、民政部等十部门根据政协委员在政协第九届一次会议提出的“关于建议确立爱耳日宣传活动”的提案,认真进行调查论证,决定确立每年3月3日为全国爱耳日。
2000年3月3日第1次全国爱耳日的主题:“预防耳毒性药物致聋”。
二、总论
氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇的苷键相结合易溶于水的碱性抗生素。
按照其来源可分为两类:
1.由链霉素(S treptomyces)产生的抗生素(其药物名词结尾用mycin):(1)链霉素类:包括链霉素与双氢链霉素(后者已停用);(2)新霉素类:包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素(里比霉素);(3)卡那霉素类:包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素;以及半合品双去氧卡那霉素(地贝卡星)和丁胺卡那霉素(阿米卡星);(4)核糖霉素(即威他霉素)
2.由小单孢菌(Microm onosporae)产生的抗生素(其药物名词结尾用micin)包括:(1)庆大霉素;(2)西梭霉素(西索米星)以及半合成品奈替霉素(奈替米星、乙基西梭霉素);(3)小诺霉素(沙加霉素)等。
三、氨基糖苷类抗生素的共同特点
1.水溶性好,性质稳定。
2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。
3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。
4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。
5.血清蛋白结合率低,大多低于10%。
6.胃肠道吸收差,肌注后大部分经肾脏以原型排出。
7.具有不同程度肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力损害)并可有神经肌肉接头的阻滞作用。
四、氨基糖苷类作用机制
其抗菌作用是阻碍细菌蛋白质合成。
1.起始阶段,抑制70s始动复合物的形成。
2.选择性地与30s亚基上靶蛋白结合(如P10),使mRNA上的密码错译,导致异常的无功能的蛋白质合成。
3.阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70s核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。
4.通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。所以,氨基糖苷类又有杀菌药特点,但它对静止期细菌有较强作用,与β2内酰胺类区别。
五、常见氨基糖苷类的药代动力学
常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标见表1。
表1 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标[1]
抗生素IM.血药浓度
达峰时间(h)
t1/2(h)
正常无尿
24h尿
排出(%)
蛋白结合率
(%)
链霉素0.5～1.5 2.0～3.050～1108035庆大霉素0.75～1.0 1.7～2.348～7270～80<10妥布霉素0.33～0.75 2.0～2.856～6080～90<10卡那霉素0.75～1.0 2.1～2.460～9084～900丁胺卡那霉素0.75～2.0 2.2～2.556～15081～98 4.0西梭霉素0.75～1.0 2.0～2.335～3785～870奈替霉素0.5～1.0 2.233 80～90<10
注:6～22d的新生儿半衰期(t1/2)可长达6h,而在早产婴儿由于肾发育不完善,其半衰期可延长至18h。氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌和革兰阴性杆菌常有1～3h或更长的抗生素后效应(P ost2antibiotic effect)。
作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院
六、氨基糖苷类的耐药性
20世纪80年代以来,据报道肠杆菌科细菌对庆大的耐药性逐渐增加,达20%～40%,绿脓杆菌的耐药率达40%～50%,其他假单胞菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌属等均在50%以上,金葡菌耐药达60%以上,而且各类氨基糖苷类药物之间有很大程度的交叉耐药。
七、氨基糖苷类药物耐药机制
1.钝化酶的作用:如乙酰化酶(AAC)、磷酸化酶、腺苷化酶(AAD),能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化,将游离羟基磷酸化、核苷化,使药物不易进入细菌内,也不易与细菌内靶位(核糖体30s亚基)结合,从而失去抑制蛋白质合成的能力。目前已发现的氨基糖苷类抗生素钝化酶在20种以上。
2.核糖体结构改变:编码核糖体蛋白质的基因突变导致核糖体结构改变,从而阻止细菌与抗生素的结合。
3.膜渗透性的改变:基因突变导致膜的不可渗透性而影响能量转换,从而减少氨基糖苷类抗生素的吸收,导致大多数氨基糖苷类抗生素低浓度交叉耐药。
八、氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度
氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度见表2。
表2 氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度[2]
抗生素名称常用剂量治疗血
清水平
(mg/ml)
中毒时
血清水平
(mg/ml)
链霉素1g/d[20～30mg/(kg?d)]2550庆大霉素5mg/(kg?d)4 ～1012卡那霉素1g/d[20～30mg/(kg?d)]8 ～1635丁胺卡那霉素15mg/(kg?d)8 ～1635妥布霉素5mg/(kg?d)4 ～812奈替霉素3～6mg/(kg?d)0.5～1016
新霉素口服≯100mg/
(kg?d)(术前)5 ～1010
九、氨基糖苷类药物的临床应用及评价
氨基糖苷类最常用于需氧革兰阴性杆菌所致严重感染。国内最常用者为庆大霉素,其他为卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素;链霉素、奈替霉素、核糖霉素等均较少用。
由于庆大霉素在临床上疗效较好,且价格便宜,1980年被WHO推荐应用在ARI防治规划中,重症肺炎和极重症肺炎时作为和青霉素联合用药,在第三世界及社会经济不发达地区广泛应用(表3)。
但由于庆大霉素有广泛、价廉以及不需做皮试的特点,故在我国基层卫生机构被许多临床医生过多应用,不但造成许多肠杆菌科细菌及假单胞菌属、不动杆菌属等耐药菌珠日益增多,而且造成耳毒性后遗症也越来越多,但细菌对丁胺卡那霉素仍多数敏感。
十、氨基糖苷类的毒副作用
所有氨基糖苷类抗生素均能引起可逆或不可逆的前庭、耳蜗及肾脏的毒性损害,这些副作用对人的危害甚大,也限制了此类药物的临床应用(表3)。
1.耳毒性:使用任何一种氨基糖苷类抗生素均可导致前庭及听觉功能的损伤。血浆内的药物可弥散到内耳的内淋巴液及外淋巴液中,使前庭器内及耳蜗内感觉毛细胞发生退行性变性和永久性听力丧失。这类毒性作用是随药物剂量及用药时间而变化的,一旦进展到听力丧失即使停药也不能恢复。
表3 氨基糖苷类全身给药后毒性反应的相对频数[3]
抗生素耳蜗前庭器肾脏
链霉素++++++++
双氢链霉素++++++++
新霉素++++++++++
卡那霉素+++++++
庆大霉素++++++
妥布霉素+++
丁胺卡那霉素+++++++
奈替霉素3+++
紫罗霉素3++++++
3神经肌肉阻滞作用大于妥布霉素(动物实验)
耳蜗毒性的早期症状是高音调的耳鸣,甚至在停药后仍持续数日至两周,但这阶段的损害仍是可逆的。前庭毒性作用的临床症状是持续1～2d的头痛,继之以迷路功能损害,表现为恶心,呕吐及平衡功能失调,闭目时坐、立困难,眼聚焦及阅读发生障碍,直至共济失调。停药后这些症状可存在12～18个月后逐渐消失,但大部分患者有不同程度的后遗症。
致前庭功能失调:多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素
致耳蜗神经损害:多见于卡那霉素、丁胺卡那霉素
2.肾毒性:接受氨基糖苷类抗生素连续几天以上的人约8%～26%会发生不同程度的、可逆的肾脏损害。主要原因是药物在肾脏的蓄积以及对肾近曲小管细胞的亲合性。可出现蛋白尿、管型尿,继而出现红细胞、尿量减少或增多,进而发生肾功能减退、氮质血症等。肾毒性的大小次序为卡那霉素/西索霉素>庆大霉素/丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素。
虽然大量证据表明氨基糖苷类引起的肾功能减退一般为可逆的,但是由于引起肾脏的药物排除功能减弱而增强了耳毒性,这一点要引起足够的重视。
3.神经肌肉阻滞:本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和结合钙离子作用,能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。这类反应以链霉素和卡那霉素较多发生,其他品种也偶见。患者原有肌无力症或对接受过肌肉松弛药者更易发生。
4.其他:其他不良反应也有血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。
口服药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染等。
与所有抗菌药物一样,氨基糖苷类药物也可引起过敏反应,包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等,但比较少见。
十一、氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机制
1.选择性内耳毛细胞中毒学说:全身或局部用药,药物均可达内耳淋巴液,高浓度药物蓄积可使内耳感觉毛细胞中毒受损。而肾脏损害,则此类药物自内耳液排出更加缓慢而加重中毒。
2.单一通路屏障学说:血迷路屏障是保证内耳特殊功能所必需的重要系统,而高度的耳毒性药物蓄积于内耳淋巴液中,就损害此屏障,导致毛细胞损害。
3.抑制蛋白合成学说:耳毒性的生化机制是蛋白质合成障碍,毛细胞内出现错码的蛋白分子,因而使毛细胞发生损害,又称蛋白质错构学说。
4.变态反应学说:认为耳毒性的产生主要是机体敏感性和过敏反应所致,其次才是药物过量所致中毒反应。有人认为这种个体差异和易感性常表现有家族遗传性。有研究表明,这类患者及其母系亲属的线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)第1555碱基的腺嘌呤A被鸟嘌呤G所替代,即存在mtDNA A2 G等突变,因而这些患者即使用常规剂量或极小剂量的氨基糖苷类药物即可发生耳毒性反应。
5.干扰细胞代谢学说:耳毒性药物可作用于ATP酶系统,使之内耳淋巴液离子含量改变(钾离子减少、钠离子增多),因而损害内耳结构,造成功能障碍。
十二、药物相互作用对耳毒性的影响
1.与强利尿药(如呋喃苯胺酸、利尿酸等)联合应用可加强耳毒性。
2.与其他耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用可加强耳毒性。
3.与有肾毒性药物(如头孢菌素类)联合应用可加强耳毒性。
4.与肌松剂或有此种作用的药物(如安定等)合用,可使神经2肌肉阻滞作用加强。
5.本类药与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用,抗菌效能可能增强,但毒性也相应增强。
6.青霉素与氨基糖苷类药物联合应用可对耐药肺炎球菌、草绿色链球菌及部分肠球菌有效。
WH O推荐用于小儿ARI防治中重症肺炎。
十三、应用氨基糖苷类药物注意事项
1.氨基糖苷类药物是一类毒性较强的药物,不宜用作轻、中度感染和门诊一线用药。
2.本药可通过胎盘进入胎儿循环,从而引起先天性耳聋,孕妇应避免用药。
3.老年患者肾功能减退,应采取较小治疗量。
4.对新生儿和婴幼儿应慎用,因为药物在其内耳停留时间更长。
5.疗程不宜超过2周,应用时应监测听力、尿常规及肾功能、前庭功能,有条件的应监测血药浓度。
6.出现耳源性毒性反应,应立即停药,可应用血管扩张剂、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗。
十四、其他引起耳毒性的药物
1.抗生素类有大环内酯类(红霉素)、酰胺醇类(氯霉素)、四环素,其他:万古霉素、多粘菌素。
2.抗肿瘤药:有顺铂(顺氨铵铂)、卡波铂(卡铂碳铂)、环硫铂(环已二胺硫酸铂)、长春新碱、氮芥、博莱霉素、盐酸丙卡巴肼(甲基苄肼)。
3.袢利尿药:有利尿酸、呋喃苯胺酸、丁尿胺、苯比磺苯酸、氯唑噻磺胺、哌噻乙酸等。
4.抗疟药:有奎宁、磷酸氢喹、乙胺嘧啶。
5.水杨酸类药:有乙酰水杨酸、吲哚美辛(消炎痛)。
6.局部使用药物:溶酶中有丙二醇、乙醇、甲酚盐、洁尔灭、氯碘奎林、洗必泰等。还有灰黄霉素、聚烯吡酮碘、荆芥油,以及铅、汞、砷、铊、镉等重金属盐。
参考文献
1汪明性,主编.药理学.北京:人民卫生出版社,1998.294.
2张德昌,主编.医学药理学.北京:北京医科大学协和医科大学联合出版社,1998.669.
3Brown RD.听觉药理学.曾兆麟,主译.北京:人民卫生出版社, 1986.209.
(收稿日期:2000205231)
(本文编辑:江澜)
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【药理学总结】氨基糖苷类抗生素
【药理学总结】氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素 分类天然来源来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素，来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星。 半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B 抗菌谱对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感 抗生素后效应（PAE)细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应意义：氨基苷类对G-杆菌和G 球菌有明显的PAE，临床给药方案设计时应加以考虑 氨基糖苷类抗生素共性抗菌机制抑制细菌核糖体循环中的 多个环节，抑制蛋白质的合成，达到杀菌效果。通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡 作用机制抑制蛋白质合成环节： 耐药机制产生钝化酶（乙酰化酶，腺苷酰化酶，磷酸化酶）。主要机制细菌细胞壁通透性改变及胞内转运功能异常修饰抗生素靶位蛋白（肠球菌、结核杆菌）
临床应用敏感需氧G-杆菌所致的全身感染；严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类；联合应用 不良反应：1、耳毒性前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋。机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na -K -ATP酶功能障碍，毛细胞受损。耳毒性防治经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，进行听力监测“亚临床耳毒性” 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用，抗组胺药给药剂量，监测血药浓度，血药峰浓度不超过12 mg/L，谷浓度不高于2 mg/L 2、肾毒性药源性肾脏衰竭。表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退。 机制经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞。防治：避免合用增加肾毒性药物3、神经肌肉阻滞作用表现心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关。 机制阻滞Ca2 引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生 4、变态反应偶可见过敏性休克，尤其是链霉素。其他反应：周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害 1、链霉素（Streptomycin）抗菌谱广，对结核分支杆菌，多
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2015.11.5氨基糖苷类药物的适应症及注意事项
氨基糖苷类药物的适应症及注意事项临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A组溶血性链球菌的抗菌作用均差。本类药物为浓度依赖性杀菌剂。 【适应证】 1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类 或其他抗菌药物联合应用。 3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一（非首选）。 4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联 合应用。 5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。 6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。 【注意事项】 1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用 药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A 组溶血性 链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度 监测，调整给药方案，实现个体化给药。 5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果 调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。 6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。 7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射
论氨基糖苷类的药毒性
论氨基糖苷类的药毒性 据央视国际《每周质量报告》披露，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，在聋哑儿童的比例中达到百分之三四十。1990年我国有聋哑儿童就已达1 8万人,其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿超过 1 0 万人,每年还以2万～4万人的速度递增。能造成中毒性耳聋应用最广、最普遍的药物,莫过于氨基糖苷类药物，其中比较常见的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素等几个品种。 氨基糖苷类药物属古老抗生素之一，它具有广谱抗菌活性，却有严重的耳毒性。氨基糖苷类药物致耳聋的原因可分为先天性和后天性两种。先天性的包括：母亲在妊娠期接受氨基甙类抗生素的治疗，药物通过胎盘的血循环导致胎儿听神经中毒，从而影响听力。后天性的为服用氨基甙类抗生素中毒，氨基甙类抗生素除链霉素主要累及前庭部分外，其他的常累及耳蜗部分，同时这些药物损害人的第八对脑神经即听神经。中毒症状有眩晕、平失调、耳鸣、耳聋等。耳聋多在用药后1—2周出现并逐渐加重，早期对低频影响不大，晚期可出现全频听力丧失即全聋，。耳毒性药物中毒途径包括口服、肌肉注射、静脉注射、体腔或椎管注射、局部创面敷用、中耳滴药等。 而造成这么多受害儿童，社会很多方面都有责任。首先是认识不足，有些医务工作者,对这一问题引起的严重性认识不足。基层卫生所面向广大农村患者,缺医少药,医务人员专业素质较差,外出学习、培训、交流的机会较少,医药知识无法更新或提高,始终停留在某一有限水平,不了解此类药物有严重的耳毒性。其次是侥幸心理，个别医务工作者存有侥幸心理。认为氨基糖苷类药物的耳毒性只是极个别过敏体质者,对绝大多数没有损害或损害较小。如果发现,立即停药或改用其他药物就行了。三是医生麻痹大意，个别医务工作者麻痹大意,没有认真询问过敏史或追问家族史就冒然用药。四是患者经济状况，农村患者经济状况多数不宽裕,象庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星这些价廉的抗菌药物,颇受欢迎,个别基层医务工作者用药把关不严,迎合患者求便宜心理。 举例说，某患儿因呕吐到医院就诊，诊断为胃炎。医生开处方为：口服庆大霉素注射液，每次4万u，每日次，连用3天。用药后出现步态不稳、烦躁不安、不会发音等症状，听力检查结果为双耳中度听力异常，后经检查诊断为感音神经性耳聋(重度，双侧)。庆大霉素属氨基糖苷类抗生素，可以引起严重、不可逆的耳毒性，庆大霉素中毒途径很多，其中口服是中毒的一个途径，中毒的程度与患者家族史、用药史、过敏史、年龄等相关，6岁以下儿童、孕妇和6岁以上老人为易感人群。患儿口服庆大霉素后即有步态不稳、对声源反应迟钝，表明可能出现前庭受损，其脑干听觉诱发电位检查结果为重度感音神经性双侧耳聋，此表现符合耳聋性抗生索中毒的特征。这是使用氨基糖苷类造成严重性耳聋的具体事例，也是一个深刻教训，本来可以避免，却因为医生、家长、社会各方面的的不重视酿成悲剧。 为避免同类事件的再次发生，社会各个方面都得做出努力。1999年5月卫生部医政司专门颁布了《常用毒性药物临床使用规范》，规定了30种耳毒性药物的使用标准，以指导临床医师正确、规范地使用耳毒性药物，尽量地减少、避免听力语言残疾的发生。《常用耳毒性药物临床使用规范》要求，氨基糖苷类抗生素使用前应询问家族史、用药史、过敏史，要避免高日剂量和高总量，连续用药不要超过2周。用药过程中务必要监测患者用药后的听力、前庭功能、早期反应，出现耳肾毒性的迹象立即停药。患者为婴幼儿时，
氨基糖苷类抗生素不良反应与防治对策
内容摘要： 随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。一些专家提出抗生素循环（轮换）用药策略和策略性换药。使得氨基糖苷类抗生素对很多耐药菌株敏感［1］。然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。为合理的使用该药物，本文重点介绍以下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治对策。 随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。一些专家提出抗生素循环（轮换）用药策略和策略性换药。使得氨基糖苷类抗生素对很多耐药菌株敏感［1］。然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。为合理的使用该药物，本文重点介绍以下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治对策。 按药物来源分类可分为：（1）链霉菌属的培养滤液中提取者：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。（2）小单孢菌属的培养滤液中提取者：如庆大霉素、西索米星等。（3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂，其治疗剂量和毒性剂量较接近，此类药物呈碱性，溶于水，胃肠道不吸收，肌肉注射吸收迅速且完全，30～90min达峰浓度。静脉给药其浓度高低随治疗剂量而不同，一般静滴20～30min血浆浓度与肌肉注射所达的浓度相同。氨基糖苷类与血浆蛋白结合率很低，主要分布在细胞外液，极性强，不易透过生物膜，在人体组织的细胞内含量极低。但肾皮质部近端肾小管由于特殊的转运机制氨基糖苷类药物浓度远远超过血浆过血浆或组织间液的水平。氨基糖苷类可进入内耳淋巴液，浓度高低与剂量成正比，半衰期10～12h内耳淋巴液药物的高浓度与蓄积性是引起耳毒性的主要原因［2］。 2 氨基糖苷类药物的不良反应与临床症状 2 1 神经肌肉阻滞氨基糖苷类药物产生神经肌肉阻滞的机制是由于药物抑制突触前的乙酰胆碱（ach）释放与阻断突触后的ach受体所致。这一现象虽然少见，但危险性较大。临床表现为手足麻木，舌颤，甚至全身抽搐，有时很难与脑膜炎惊厥相区别。氨基糖苷类与肌肉松弛药安定等合用可加重反应，此类药物不宜静脉推注。 2 2 肾毒性氨基糖苷类抗生素对肾的毒性主要损害近曲肾小管上皮细胞，一般不影响肾小球。中等剂量使近曲肾小管上皮细胞肿胀，大剂量时产生急性坏死，引起间质性肾炎。临床上主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等，严重者致氮质血症，尿量减少，肾功能减退。药物肾小管的损害程度与剂量大小、疗效长短呈正比，尿液变化一般在用药后3～6天发生，大多数为可逆性，停药后可逐渐恢复，应注意及时停药。 2 3 耳毒性该药物对第ⅷ对脑神经选择性损害部位不同，临床表现也不同。可分为：(1)耳蜗神经损害,出现耳胀满感、头晕、耳鸣、听力下降，甚至耳聋。（2）前庭功能失调，可出现平衡失调、眩晕、恶心、呕吐、眼球阵颤。但这两类症状并非绝对，有可能两者兼有。
氨基糖苷类抗生素
第四十一章氨基糖苷类抗生素 A型题 1、氨基糖苷类药物主要分布于： A.血浆 B.细胞内液 C.细胞外液 D.脑脊液 E.浆膜腔 2、对前庭功能损害作用发生率最低的氨基糖苷类药物是： A.奈替米星 B.新霉素 C.庆大霉素 D.卡那霉素 E.链霉素 3、肾脏毒性最低的氨基糖苷类药物是： A.庆大霉素 B.奈替米星 C.链霉素 D.卡那霉素 E.新霉素 4、耳、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是： A.卡那霉素 B.庆大霉素 C.西索米星 D.奈替米星 E.新霉素 5、氨基糖苷类药物存留半衰期较长的部位是： A.细胞外液 B.血液 C.脑脊液 D.内耳外淋巴液 E.结核病灶空洞中 6、鼠疫和兔热病的首选药是： A.链霉素 B.四环素 C.红霉素 D.庆大霉素 E.氯霉素 7、过敏性休克发生率仅次于青霉素的抗生素是： A.庆大霉素 B.卡那霉素 C.链霉素 D.妥布霉素 E.四环素 8、呋塞米可增加下列哪种药物的耳毒性？ A.四环素 B.青霉素 C.磺胺嘧啶 D.链霉素 E.红霉素
9、多粘菌素的适应症是： A.G+菌感染 B.G-菌感染 C.绿脓杆菌感染 D.混合感染 E.耐药金葡萄菌感染 10、庆大霉素与羧苄青霉素混合静脉滴注可： A.增强庆大霉素抗绿脓杆菌活性 B.降低庆大霉素抗绿脓杆菌活性 C.用于耐药金葡菌感染 D.用于肺炎球菌败血症 E.以上都不是 11、与琥珀胆碱合用易致呼吸麻痹的药物是： A.氨苄西林 B.米诺环素 C.链霉素 D.四环素 E.依诺沙星 12、氨基糖苷类药物分布浓度较高的部位是： A.血液 B.浆膜腔 C.脑脊液 D.肾脏皮质 E.肾脏髓质 13、下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应？ A.变态反应 B.神经肌肉阻断作用 C.骨髓抑制 D.肾毒性 E.耳毒性 14、不适当的联合用药是： A.链霉素+异烟肼治疗肺结核 B.庆大霉素+羧苄青霉素治疗绿脓杆菌感染 C.庆大霉素+链霉素治疗G-菌感染 D.SMZ+TMP治疗呼吸道感染 E.青霉素+白喉抗毒素治疗白喉 15、庆大霉素对下列何种感染无效？ A.大肠杆菌致尿路感染 B.肠球菌心内膜炎 C.G-菌感染的败血症
氨基糖苷类新给药方案的探讨
氨基糖苷类新给药方案的探讨 关键词：氨基糖苷类/新给药方案；高浓度效应；首次接触效应；耳毒性；肾毒性；耐药性摘要目的：探讨氨基糖苷类新的给药方案。方法：通过每天一次给予全日药量，产生较高的血药浓度峰值，产生强大的杀菌作用和保持较长的抗菌后效应；结果：减少细菌暴露于药物的时间，降低血药浓度谷值，从而降低了耳、肾毒性，延缓了耐药性的出现。结论：新的给药方案与传统给药方案相比，具有疗效更佳、不良反应小、使用方便和经济的特点。本文拟对氨基糖苷类抗生素新给药方案的理论根据和临床现实意义作一概述。 1 每日给药一次的理论根据 1.1 氨基糖苷类抗生素的抗生素后效应抗生素后效应(post-antibiotic effect)是指抗生素的有效浓度使细菌受到抑制，而在抗生素的血药浓度降至有效浓度以下后的一段相当长的时间内，细菌仍处于被抑制状态的作用［2］。氨基糖苷类有1～3小时或更长时间的PAE存在，动物实验资料发现，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎球菌的PAE 可达5～8小时，对大肠杆菌为2～3小时。正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。同时PAE还能与机体免疫系统产生协同杀菌作用。国外学者在体外研究证实，处于PAE下的细菌更易受到人体白细胞的吞噬，有学者将这种现象描述为“抗生素后效促白细胞作用”(postantibiotic leukocyte enhancement)。显然这种药物与机体的协同作用对抗感染治疗极为有利。因此对于免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在最低抑菌(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)之上，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定［3］。临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。 1.2 氨基糖苷类的高浓度效应国外研究证实，氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。研究还表明，氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。奈替米星的浓度分别为0.5，1.0， 2.0，4.0，8.0μg/ml，对大肠杆菌的PAE分别为1.0，2.4， 3.9，6.1和7小时［4］。同时这种高浓度所产生的PAE使细菌的生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞吞噬。 1.3 氨基糖苷类的首次接触效应首次接触效应(firstexpose effect)是指氨基糖苷类在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用［5］。这是由于氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。 2 每日给药一次的临床现实意义 2.1 降低了肾毒性药物在肾的积蓄是产生肾毒性的原因，现已知其蓄积部位在于肾近端曲小管上皮细胞质的溶媒体内，动物实验证明本类药物血药浓度的升高与肾近端曲小管腔内药物吸收没有线性关系［6］。由于治疗持续时间短，所以氨基糖苷类短时间较高的血药浓度的肾毒性比长时间较低血药浓度的肾毒性要低。国外学者对应用庆大霉素连续治疗的123例严重感染患者进行了一项随机试验：庆大霉素4mg/kg，1日1次用药组(OD)组和1.33mg/kg，1日3次用药组(MD组)均采用静脉滴注给药方法，试验中发现OD组和MD组获得满意疗效率分别为91%和78%；OD组及MD组中分别有5%和24.8%患者出现肾中毒现象。
氨基糖苷类药物的不良反应及合理用药
氨基糖苷类药物的不良反应及合理用药 发表时间：2017-10-25T15:54:00.617Z 来源：《心理医生》2017年25期作者：董宗福 [导读] 避免滥用，使用过程中要对患者进行严密观察，尽量减少或避免不良反应的发生，以保证用药的安全性。 （宁夏银川市自治区人民医院西夏分院药剂科宁夏银川 750000） 【摘要】目的：探讨氨基糖苷类药物的不良反应及合理用药方法。方法：抽取2013年1月至2016年1月间在我院住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者62例，对其临床资料进行回顾性分析。结果：不良反应的发生与年龄无关，出现不良反应频次最多的是庆大霉素、链霉素、依替米星，主要临床表现有头晕、头痛、恶心、呕吐、发热及皮疹等。结论：临床使用氨基糖苷类药物时要严格掌握适应症，避免滥用，使用过程中要对患者进行严密观察，尽量减少或避免不良反应的发生，保证用药的安全性。 【关键词】氨基糖苷类药物；不良反应；合理用药 【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）25-0102-02 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，能够抑制蛋白质合成，破坏细菌细胞膜的完整性。由于氨基糖苷类抗生素杀灭静止期细菌的能力较强，主要作用于需氧革兰阴性杆菌属、假单胞菌属、结核菌属和葡萄菌素等，所以氨基糖苷类抗生素的临床应用较为广泛，然而经临床药理研究显示该类药物具有耐药性，随着使用剂量的不断增大，其不良反应的发生率也会随之升高[1]。为保证用药的安全性，现将我院收治的62例住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者资料报告如下。 1.一般资料 抽取的62例住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者中，男性患者39例，女性患者23例；年龄13～76岁，平均年龄42岁；单一用药者25例，合并一种抗菌药为主者19例，合并两种抗菌药者18例。 2.方法 采用国家卫生部ADRs监测中心的药物不良反应（ADR）因果关系判断标准，对患者的年龄、引发ADR的药品种类、ADR涉及的器官/系统损害、主要临床表现等方面进行统计分析。 3.结果 不良反应的发生与年龄无关（见表1），出现不良反应频次最多的是庆大霉素、链霉素、依替米星（见表2），主要临床表现有头晕、头痛、恶心、呕吐、发热及皮疹等（见表3）。 表1 发生不良反应患者的年龄分布 4.讨论 在药理学中，药物不良反应（ADR）是指某种药物导致的躯体及心理副反应、毒性反应、变态反应等非治疗所需的反应，可以是预期的毒副反应，也可以是无法预期的过敏性或特异性反应。按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的、有害的和与用药目的无关的反应[2]。氨基糖苷类药物具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广等特点，临床中主要用于治疗需氧革兰阴性杆菌以及葡萄球菌感染的患者，虽然能够取得较好的治疗效果，但是经临床实践表明，其不良反应发生率较高[3]，主要表现为耳鸣、耳聋，听力阻碍，耳胀满感等耳毒性症状及恶心、呕吐等消化道症状。 近年来，随着人们对氨基糖苷类药物认识的不断提高和药理学及药物动力学研究的不断发展，临床上对氨基糖苷类药物不良反应的综合防治及合理用药制定了一系列对策，主要有： （1）严格掌握氨基糖苷类药物的使用适应证，严格避免滥用及误用，必要时需对患者做血药浓度测定，实施个体化给药方式，尽量避免局部给药。对于过敏体质者及有过敏史者，应根据药敏试验选择适当的抗生素； （2）选择适当的给药途径、给药方案，药物的剂量、使用疗程等要合理确定。经临床研究显示，氨基糖苷类药物一天1次给药，疗效
氨基苷类抗生素的主要不良反应
氨基苷类抗生素的主要不良反应
氨基苷类抗生素的主要不良反应 氨基苷类抗生素是杀菌药，可能很多人都不会接触到氨基苷类抗生素，那么是什么呢?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 耳毒性 包括前庭功能障碍和听神经损伤。其中，前庭功能损害表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。对听神经损伤表现为听力减退或耳聋，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。需注意只能经仪器监测显示的“亚临床耳毒性”反应。耳毒性发生机制与高浓度的药物阻碍了内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，使毛细胞受损有关。 为防止和减少耳毒性的发生，应用本类抗生素时应经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，并进行听力监测。应避免同时使用有耳毒性的药物呋塞米、依他尼酸、红霉素、甘露醇、镇吐药、顺铂等，也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等抗组胺药合用，并注
意给药剂量，最好监测治疗剂量的血药浓度，使血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L。 肾毒性 肾毒性的发生是由于本类药物主要经肾排泄和在肾皮质内蓄积的关系，主要损害近曲小管上皮细胞，中毒初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等，其发生率依次为新霉素>妥布霉素>庆大霉素、奈替米星、阿米卡星>链霉素肾毒性很低。 应避免同时应用能增加肾毒性的药物头孢菌素类、右旋糖酐、环丝氨酸、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、两性霉素B等，并注意给药剂量，监测血药浓度。 神经肌肉阻滞作用 可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关，常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，偶见于肌内或静脉注射后。其发生率依次为妥布霉素>庆大霉素>阿米卡星、卡那霉素>链霉素>新霉素>奈替米星。原因可能是药物与钙离子络合，或与钙离子竞争，抑制神经末梢释放乙酰胆碱并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，使神经肌肉接头处传递阻断。肾功能减退、血钙过低、同时使用肌松剂、全身麻醉药时易发生，重症肌无力患者尤易发生。
氨基糖苷类药物儿童尽量别用
氨基糖苷类药物儿童尽量别用 氨基苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。而如今很多患病的儿童会使用到这类的药物，但大家应注意，此类抗生素药物对于儿童来说毒副作用比较大。 氨基糖苷类药物儿童尽量别用 年龄稍大的儿童患病时应慎重使用氨基糖甙类药物，尽可能选用其他类抗生素代替氨基糖甙类药物。必须使用时，一定要使用正确的剂量和疗程。用药期间孩子若出现高音调耳鸣、耳胀、眩晕及步态不稳等症状，应立即停药。对此，药店药师也应该熟知，这样才能在遇到患儿家长前来咨询或购药时为其做好用药指导。 近年来的调查表明，我国每年有三万儿童因不恰当使用耳毒性药物(95%这些孩子致聋的年龄分布为：0~6个月占22.5%，6个月~1
岁占24.3%，1~2岁占26.5%，2~4岁占19%。由此可见，氨基糖甙类药物的耳毒性副作用有多么严重，这应引起人们的高度重视。 临床上，氨基糖甙类药物属于抗菌药，用于治疗某些细菌(主要作用于革兰氏阴性杆菌和结核杆菌)感染，这类药物现在在儿科还较为常用。研究表明，该类药物耳毒性副作用的发生机理是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器，最终导致具有听力作用的毛细胞功能受损。 耳毒性副作用可分为两类：一类是前庭功能受损，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍；另一类为耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退，严重者可致耳聋。而耳聋常发生在耳鸣之后，可在用药期间出现，也可在用药后数月乃至半年后才出现。若发生在婴幼儿时期，对于孩子今后的发育、语言和学习技能的发展可能产生重大影响，甚至会成为终身聋哑。 所以说家长尽量不要给孩子使用氨基糖苷类药物，避免发生耳聋等不良反应。假如你想了解更多儿童误服药物后怎么办的知识，本网站还有很多相关的知识供您查找，希望可以帮助到你哦！
氨基糖苷类的适应证和注意事项
氨基糖苷类的适应证和注意事项 临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌的抗菌作用均差。本类药物为浓度依赖性杀菌剂。 【适应证】 1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类或其他抗菌药物联合应用。 3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合 用药之一（非首选）。 4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联合应用。 5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。 6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。 【注意事项】 1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能
浅谈氨基糖苷类抗生素的适应症与注意事项
浅谈氨基糖苷类抗生素的适应症与注意事项 【关键词】抗生素适应症注意事项氨基糖苷类 临床常用的氨基糖苷类抗生素主要包括：①对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。②对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。③抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者，如新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。 (一)适应证 1．中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2．中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的B内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3．严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。 4．链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。 5．链霉素可用于结核病联合疗法。 6．新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药。7．巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。8．大观霉素仅适用于单纯性淋病。 (二)注意事项 1．对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2．任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿素氮、血肌酐)，严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3．氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌如肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门、急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4．肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测调整给药方案，实现个体化给药。 5．新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测．根据监测结果调整给药方案。 6．妊娠期患者应避免使用：哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。 7．本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。 8．本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。
药学知识：慎用耳毒性药物
药学知识：慎用耳毒性药物 耳毒性药物是指毒副作用损害人的第八对脑神经（位听神经），造成人眩晕、耳鸣、耳聋等的药物，主要包括抗生素、抗肿瘤药、解热镇痛抗炎药、利尿药等药物。抗生素1氨基糖苷类抗生素常见的耳毒性氨基糖苷类抗生素有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、小诺霉素、妥布霉素等。所有的氨基糖苷类抗生素都具有损害内耳的副作用。用药注意： 1、不要同时或先后在局部或全身应用两种或更多种氨基糖 苷类抗生素，因这样可增加耳毒性。 2、不要将该类药物与其他耳毒性药物（乳糖酸红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、 去甲万古霉素等联合使用，因这样耳中毒的可能性增加。 3、该类药物与碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但耳毒性也增强，必须慎重。 4、除链霉素之外，所有的氨基糖苷类抗生素都禁用于6岁 以内儿童、孕妇及65岁以上老人。链霉素禁用于新生儿和 早产儿。2大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素包括红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，多数口服，其耳毒性副作用少见，在大环内酯类中只见于乳糖酸红霉素具有耳毒性。
用药注意： 1、肝肾功能不全、50岁以上的患者、孕妇及正在哺乳的妇女慎用。在这些情况下，乳糖酸红霉素可减量使用，用量以患者具体情况而定，一般应小于2.0g/d。 2、乳糖酸红霉素每日量> 4g，肝肾衰竭患者每日用量> 2g,，疗程> 10~14时，易发生耳中毒。 3、应尽量避免与氨基糖苷类抗生素合用。解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药又称非甾体类抗炎镇痛药，是一类具有解热、镇痛而且大多数还有较强的抗炎和抗风湿作用的药物，可分为解热镇痛和消炎镇痛药两大类。前者包括解热作用较强的水杨酸类、对乙酰氨基酚、安乃近等，后者包括消炎作用较强，对炎症性疼痛较为有效的吲哚美辛（消炎痛）、苄达明（炎痛静）、吡罗昔康（炎痛喜康）、布洛芬等。1乙酰水杨酸水杨酸类药物引起耳毒性作用的原因是由于内耳外淋巴 中起血管舒张作用的前列腺素水平的降低，起血管收缩作用的白三烯水平的提高，以及耳蜗血流减少所致。 用药注意： 1、有过敏史者禁用；哮喘患者慎用。 2、本品易于通过胎盘，可在乳汁中排泄，孕、产妇应慎用。 3、小儿、老年患者服用易出现毒性反应，尤其是脱水患者 应减量服用。 4、每日用量超过2.7g或血药浓度超过200vg/ml可导致水
氨基糖苷类抗生素不良反应
氨基糖苷类抗生素不良反应 1.耳毒性 氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一，因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害。钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色，因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞。急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡，其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后，其内部的细胞色素C被释放到细胞质中，因而刺激了Caspase－9并激发其下游的Caspase－3，从而导致毛细胞的程序化死亡。与此不同的是，慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死。在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中，溶酶体的超载破裂最终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征。氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用，但是在耳蜗毛细胞被破坏之后，螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡。 2.肾毒性 氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂、减少能量产生；与钙离子络合，干扰了钙调节转动过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。肾功能减退又使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损伤。服用氨基糖苷类抗生素的5%--15%患者几天内出现肾功能失调，但及早停药可以恢复。临床可见蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。多数肾功能损害是可逆的，但此损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性。 3.过敏反应 过敏反应:即通常所谓变态反应，是各类药物都会出现的不良反应。 氨基糖苷类抗生素过敏反应主要于给药方式，合理用药和药物过敏史有密切关系。主要表现为皮疹，发热，血管神经性水肿，口周发麻剥脱性皮炎等症状，个别严重者会引起过敏性休克。氨基糖苷类用药过程至用药完成20分钟内属于出现过敏反应的高危时段。 代表药物：庆大霉素、卡那霉素、链霉素等 4.神经肌肉阻滞 氨基糖苷类药物会与突触前膜表面的钙离子结合部位结合，阻止乙酰胆碱的释放。乙酰胆碱是在突触间传导神经冲动的递质，抑制这种物质的释放会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导。此类不良反应严重者会产生肌肉麻痹甚至呼吸暂停。 开放分类： 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应神经肌肉阻滞过敏反应肾毒性耳毒性
药理学 第7版 氨基糖苷类抗生素
第四十一章氨基糖苷类抗生素 基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。 1.2 了解氨基苷类的发展概况。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。 2.2 难点 常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP] 4.1 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。 本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。 4.1.1 抗菌作用机制 氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。 氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。 氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是：①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；②仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；④具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷
类时，能被迅速杀死；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。 4.1.2 耐药机制 细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有： 1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。 2．膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。 3．靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。 4.1.3 药代动力学 1．吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 2．分布氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 3．代谢与排泄氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。 4.1.4 临床应用 氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。 4.1.5 不良反应 氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量和疗程有关。 1．耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。该毒性还能影响子宫内胎儿。 为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些
氨基糖苷类抗生素的适应证和注意事项
氨基糖苷类抗生素的适应证和注意事项 临床常用的氨基糖苷类抗生素主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗 菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。 一、适应证 中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。1. 2. 中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3. 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。 4. 链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。 5. 链霉素可用于结核病联合疗法。
6. 新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7. 巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8. 大观霉素仅适用于单纯性淋病。 二、注意事项 1. 对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2. 任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不 良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3. 氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4. 肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测调整给药方案，实现个体化给药。 5. 新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。