肠道菌群引起肥胖的科学证据

肠道菌群引起肥胖的科学证据

来源：上海交大赵立平教授的科学网博客

博主（赵立平教授）按：2004年以来，随着国际上一系列的研究论文发表，肠道菌群与肥胖的关系逐步浮出水面，日渐清晰。现有证据表明，肠道菌群可以控制动物的脂肪代谢、引发全身性的低度慢性炎症，从而导致肥胖症和胰岛素抵抗的发生，而且这种致病作用远远大于动物自身基因缺陷对发病的贡献。另外，最新研究表明，饮食结构是决定肠道菌群组成的最重要的因素。因此，通过改变饮食结构，可以让引起肥胖、糖尿病、冠心病的菌群结构恢复正常，从而为预防、缓解甚至逆转这些疾病带来新的希望。本人试图对最重要的几篇论文进行解读，以帮助大家了解这些最新进展，为调理自己的身体，改善健康状况提供理论指导。其实这个工作最重要的是用数据表明：动物不需要基因缺陷就可以罹患非常严重的肥胖和胰岛素抵抗，其严重程度可超过某些有先天代谢性缺陷的动物。

一、肠道菌群是如何调节脂肪存储的

美国华盛顿大学（圣路易斯）的杰夫戈登教授领导的实验室是研究肠道菌群诱发肥胖的领先实验室之一。他们一系列的工作表明，肠道菌群作为一种“内化了的环境因子”，可以直接调控动物的脂肪合成与存储相关基因的表达，从而扭曲动物的能量代谢，使其向过度合成和存储脂肪的方向发展，最终导致肥胖的形成。

2004年，该研究小组在美国科学院院刊上发表论文（PNAS，101：15718）指出肠道菌群可以直接调控动物的脂肪代谢基因的活动。

他们主要是用无菌小鼠与普通有菌的小鼠做对比，来研究这个问题的。通过无菌接生、无菌环境饲养、并给予添加了维生素K（需要肠道菌群合成的维生素）等特殊养分的无菌饲料，就可以培育出无菌的动物品系。用这样的动物可以比较方便地研究菌群与宿主的互作关系，例如，可以比较无菌动物与有菌动物的差别，也可以把不同种类的细菌甚至各种复杂的菌群回接到无菌动物中，观察回接前后动物生理、代谢的变化等等，这样的研究对于搞清楚肠道菌群到底如何影响动物的健康很有帮助。戈登教授是美国科学院院士，他的实验室在用无菌动物研究菌群的作用方面处于世界领先地位。

他们发现，有菌动物与同龄、同性别的无菌动物对照相比，体内总脂肪含量高出42%，但是，有菌动物的饲料消耗量其实比无菌动物要少29%。也就是说，同样的动物，体内有菌的话，比没有菌的会吃得少，但体内脂肪积累的多。

无菌动物养到成年后，如果重新给肠道里接入正常动物的菌群，其体内总脂肪含量会比无菌时增加57%，但饲料用量反而减少27%。这个结果是用B6自交系做的。当用NMRI自交系做同样试验时，结果更加惊人：“有菌化”以后的小鼠比无菌时的体内总脂肪量增加90%，进食量减少31%。这些结果提示我们，肠道菌群有促进动物增加体内脂肪总量的作用，而且是在减少热量摄入的条件下做到这一点的。换言之，肠道菌群可以帮助动物更加高效的利用饲料来合成、储存更多的脂肪。

由于这种由肠道菌群促进的体脂肪增加不是因为热量摄入增加造成的，他们接下来就测定了动物的代谢活动情况，看这种体脂肪增加是不是因为动物的能量消耗减少引起的。结果发现不是这么回事。因为，无菌动物的代谢率比同样的有菌动物要低27%。也就是说，有菌动物比无菌动物代谢消耗大、吃得少，但是体内脂肪存储的反而多很多。这显然不符合“多吃，少运动，多余的热量变成脂肪存起来”的规律。另外，随着体脂肪含量的增加，空腹血糖水平升高，胰岛素抵抗也出现了。

为什么会这样呢？

他们猜测肠道菌群可能会直接干扰动物脂肪合成、存储有关的基因的表达活性，于是，他们进一步分析了肝脏和肠道内的基因表达的变化。结果发现，肠道菌群进驻无菌鼠的肠道后，

肝脏中与甘油三酯从头合成有关的两个关键酶的基因表达活性明显升高，一个叫乙酰辅酶A 羧化酶(Acc1)，另一个叫脂肪酸合酶（Fas），因此，肠道菌群的定植显然刺激了动物肝脏中的脂肪合成。

他们还观察到，肠道菌群可以促进动物对单糖的吸收。无菌动物与正常动物相比，小肠绒毛下面的毛细血管的量只有后者的一半，也就是说，肠道菌群的存在促进了小肠毛细血管的形成，当然有利于对糖类的吸收。另外，已经知道肠道菌群可以把膳食纤维转变成单糖，并进一步发酵成短链脂肪酸，这些都可以作为营养被动物吸收。因此，肠道菌群在动物活动量增加、进食量减少的情况下，竟然还能让动物体内脂肪总量显著的增加，这与它们分解更多本来动物不能利用的养分、促进血管形成、促进吸收、促进肝脏脂肪合成都有密切关系。

仅仅是促进吸收和合成，还不能很好的解释这种现象。

LPL是一种脂肪酶，它的活性升高，可以促进脂肪的积累。在肠道里有一个基因叫fiaf基因，编码LPL的抑制因子。也就是说，如果fiaf基因表达的话，LPL的活性就会受到抑制，脂肪积累就会减少。在无菌动物体内，断奶前后，fiaf基因开始表达，LPL活性受到抑制，脂肪就不能很好的积累。这就是无菌动物体内脂肪少的重要原因。但在有菌动物体内，戈登小组发现肠道内的fiaf基因会受到菌群的抑制，不能表达。这样，LPL就可以一直表达，促进脂肪的积累。这就是为什么有菌动物会大量积累脂肪的原因。他们用fiaf基因被破坏的敲除鼠做试验，结果无菌的fiaf敲除鼠与有菌鼠一样也开始积累脂肪了，说明菌群关闭fiaf基因是体内过量积累脂肪的关键。

他们发现，无菌小鼠用高糖、高脂的西方膳食是喂不胖的，fiaf基因在这中间起了很关键的作用，因为，fiaf敲除鼠用西方饮食就可以喂胖了。

综上所述，戈登小组提供的大量分子证据表明，肠道菌群可以直接调控动物的基因的表达，它们可以增强肝脏合成脂肪的基因的活性，同时关闭肠道里抑制脂肪积累的基因，结果，在用植物性饲料饲喂下，尽管有菌动物的代谢率更高，饲料的消耗量少很多，但它们比无菌动物体内的脂肪积累却增加50%甚至更多。这个工作提示我们，在菌群的干扰下，动物体内的能量代谢并不符合一般人认为的“吃得多，运动少，多余热量变成脂肪存起来”的肥胖的原因的解释。

二、肠道菌群是如何引起慢性炎症的

很久以来，医学界就注意到，肥胖、糖尿病、冠心病等患者的身体里有着全身性的、低度的慢性炎症。重要特征是他们的血液中几种重要的炎性因子浓度比一般人高。这些炎性因子是人的免疫细胞产生，用于破坏受感染的人体细胞，从而牺牲局部，保护整体的。因此，一般情况下，这些炎性因子只在受感染的部位浓度升高。但是，肥胖患者身体里，这些能破坏人体细胞结构和功能的炎性因子弥散在全身的血液中，对全身很多细胞构成威胁。例如，有一种炎性因子叫肿瘤坏死因子a（TNFa）。它的浓度升高，可以改变细胞的胰岛素受体的结构，让受体不能再感知血液中胰岛素的浓度信号，结果，当血糖升高，胰岛素浓度升高以后，这些细胞也不会从血液里吸收糖分，降糖就变得十分困难。这就是糖尿病的早期症状，叫胰岛素抵抗。因此，糖尿病等代谢性疾病的发生、发展，与炎性因子对人体细胞的持续破坏是分不开的。

虽然医学界对慢性炎症会引起代谢性疾病已经形成一定的共识，但是，对于慢性炎症的诱因却有着各种不同的解释，尚无普遍接受的定论。

2007年，法国医科院Cani、Burcelin等人与英国等国科学家合作，连续发表2篇论文（Diabete, 56:1761; Diabetologia, 50:2374），对肥胖症患者体内的慢性炎症的起因做了深入研究，得出结论：肥胖者体内的慢性炎症是肠道菌群结构失调引起的。

他们用小鼠模型做的这项研究。首先，他们用高脂饲料喂小鼠，结果发现，肥胖以后的小鼠血液中的内毒素浓度比吃正常饲料的健康对照鼠要高。内毒素是革兰氏阴性的致病细菌细胞壁的成分，也叫脂多糖。这些成分如果进入血液会刺激白细胞分泌炎性因子。

然后，他们把提纯的内毒素注射到吃正常饲料，本来不会胖的小鼠体内，结果，这些小鼠尽管吃的是低热量的饲料，却明显发胖，而且出现胰岛素抵抗。当然，这些小鼠体内的慢性炎症也有了。这个结果也说明，饲料的热量不一定是引起肥胖的原因，有了慢性炎症的刺激，吃低热量的饲料也会肥胖。

为了进一步证明内毒素引起的慢性炎症是肥胖和胰岛素抵抗出现的必备条件，他们有用CD14敲除鼠重复了这个实验。内毒素要刺激白细胞产生炎性因子，首先要与这些细胞上的受体结合，其中一个关键受体就是CD14。如果把CD14破坏了，白细胞就成了“瞎子”，无法感知血液中的内毒素了。他们发现，把内毒素注射给CD14敲除鼠，这些小鼠不能产生炎性反应，也就不会肥胖，不会产生胰岛素抵抗。因此，肠道内病菌产生的抗原是引起慢性炎症，进而引起肥胖和胰岛素抵抗的主要因素。

为什么肠道内的抗原量会增加？它们又是如何进入血液的呢？

他们用一种叫荧光原位杂交（FISH）的技术，对这些实验小鼠肠道菌群的组成进行了分析，结果发现，高脂饲料饲喂以后，肥胖小鼠肠道菌群的结构发生变化，一方面，一些有益的细菌例如双歧杆菌数量明显下降，另一方面，一些革兰氏阴性的病菌的数量却明显上升。由于受所用技术的限制，他们没有鉴定出到底具体是什么种类的病菌增加了。但是，这些结果提示我们，高脂饲料可以增加肠道内的病菌的数量，结果，也就增加了肠道内的抗原的总量。双歧杆菌是很有名的益生菌，长期、大量的研究发现，这些菌主要生长在肠粘膜上，形成一层生物膜，是肠屏障的正常组成部分，可以对肠道有很好的保护作用。如果这些细菌数量减少了，肠壁就会受到损伤，通透性就增加，也就是老百姓说的“肠子漏了”。“肠子一漏，粪毒入血”，当然会引起慢性炎症，最终导致慢性病的发生。

为什么吃高脂饲料会造成病菌增加、有益菌减少呢？

病菌一般都可以分解利用动物的组织获得营养。所谓高脂饲料，就是添加了很多动物油脂的饲料。这些动物性的营养成分进入大肠，就会滋养很多病菌出来，因此，病菌增加，抗原增加，也就不奇怪了。友好的细菌例如双歧杆菌之所以对人安全，长在我们的肠壁上也不会破坏我们的组织，是因为它们不能利用动物性的营养来生长。它们最擅长利用的是食物中我们消化不了的叫做膳食纤维的成分。如果饲料中的动物性营养太多，植物性营养不足，膳食纤维太少的话，有益菌因为营养不够就会慢慢减少，甚至被排空。取而代之的，就是那些能分解动物组织生长的病菌，当然会不停的破坏肠壁，使肠子变漏了。尽管肠子没有彻底穿孔，病菌进不到血里，但是，病菌释放出来的抗原例如内毒素是可以进入血液的。白细胞在血液里检测到抗原，会以为是病菌进来了。这是非常危险的败血症的信号，于是，白细胞就紧急启动，分泌炎性因子去对付并不存在的感染。于是乎，高浓度的炎性因子最终破坏的是动物的健康细胞，时间一久，就会造成一些重要机能的严重破坏，形成各种慢性病。

如果这个观点是正确的，增加肠道内的双歧杆菌等有益菌就可以保护肠屏障，减少进入血液

的抗原，从而减少慢性炎症，控制肥胖、糖尿病等疾病。

于是，他们又做了一个动物实验。他们在高脂饲料中添加了足够量的双歧因子（寡糖）。这些成分动物不能吸收利用，病菌也不能利用，只有双歧杆菌等有益菌才能利用。添加这些营养成分，可以维持双歧杆菌的数量不下降。因此，肠屏障功能会受到保护，病菌产生的抗原就进不到血里。实验结果与他们的预期是一致的，在高脂饲料中添加了双歧因子以后，尽管肠道内的病菌数量增加了，但是，由于双歧杆菌等保护肠屏障的有益菌数量没有下降，抗原进不到血里，不能刺激免疫细胞产生炎性因子，也就不会让动物肥胖和胰岛素抵抗。

这又是一个强有力的证据，表明高热量的饲料也不一定能让动物肥胖。关键是要有慢性炎症，而慢性炎症则是不合理的饮食结构破坏了肠道菌群的结构引发的。

三、饮食是如何改变肠道菌群的

肥胖是困扰人类健康的日益严重的重大公共卫生问题。最近，肥胖成为重症甲流高危因素的事实也让人们对这个问题更为关切。近年来国际上对肥胖症的病因研究提出了新的观点，认为不合理的饮食破坏肠道菌群结构，引起全身性的、低度的慢性炎症是导致脂肪过度积累并造成糖尿病、冠心病等疾病的主要诱因，同时，也会使患者对其他各种疾病的易感性提高例如结肠癌和重症甲流。

上海交通大学、中科院营养所和国家人类基因组南方中心的一项最新研究结果为这个新学说提供了新的有力的证据。他们把高密度脂蛋白基因被破坏、先天患有轻度糖尿病的小鼠与基因完好的对照小鼠，分别都饲喂植物性饲料和含有大量动物脂肪、模拟现代人的饮食结构的高脂饲料，一共有4组动物，分别是“好基因+好饲料；坏基因+好饲料；好基因+坏饲料；坏基因+坏饲料”，并用最新的高通量测序技术和模式识别方法分析了各组动物的肠道菌群结构变化。

结果发现，饮食是决定肠道菌群组成的主要因素。同样基因型的小鼠，植物饲料和高脂饲料喂养时，菌群结构相差约60%，饲养在植物饲料上的不同基因型的小鼠，菌群结构相差只有不到12%，饲养在高脂饲料上的两种小鼠的菌群结构差别则更小，几乎看不出来了。

该项目的主持人，上海交大赵立平教授指出，由于我们来不及消化和不能消化的食物最终会进入大肠，培养生活在那里的肠道菌群，因此，我们的饮食结构与肠道菌群组成关系就是最为密切的。通俗点说，吃什么饭，就养什么菌。

他们观察到，动物的肥胖、胰岛素抵抗等疾病症状的严重程度主要与高脂饲料的摄入量有关系。许多人可能会认为，在四组动物中，“坏基因+坏饲料”这个组合应该是病得最重的。但出乎意料的是，虽然最健康的是“好基因+好饲料”组合，但体重最高、胰岛素抵抗也最严重的组合是“好基因+坏饲料”。对比一下这些自由采食的动物的食物摄入总量，就会发现，“好基因+坏饲料”组合明显比“坏基因+坏饲料”组合摄入的高脂饲料多得多，换句话说，基因完好的动物“胃口很好”，吃的高脂饲料明显高于基因敲除鼠，这也就是“好基因”在“坏饲料”上病得更重的营养学原因。

为什么基因完好的动物在食用了大量的不健康的饲料后，会比基因有先天缺陷的动物病得还要重呢？

他们创新性地使用了一些多元统计方法，成功地鉴定出了可能与诱导动物肥胖关系最密切的细菌种类。

他们发现，长期食用大量高脂饲料，动物肠道中的有益菌，例如双歧杆菌数量会下降到检测

不出来的水平。已经有大量的报道指出，双歧杆菌等利用膳食纤维来生长的细菌可以保护动物的肠屏障功能，如果它们的数量下降，肠壁的通透性就会增加，也就是一般人说的“肠子就会漏了”。

长期食用大量高脂饲料引起的另一个变化是一些病菌的数量会增加。在本研究中，研究人员发现一种叫“硫酸盐还原菌”的病菌随着动物高脂饲料的摄入量的增加，其数量也增加很明显。例如，在“好基因+好饲料”组合中，这种细菌不到1%，而在病得最重的“好基因+坏饲料”组合中，这个病菌的数量也最高，达到约5%。硫酸盐还原菌本身是病菌，其细胞表面的一种大分子叫脂多糖，是一种“内毒素”，可以引起炎性反应。这种病菌还可以把硫酸盐还原成硫化氢。

赵立平教授指出，臭鸡蛋的臭气中的主要成份就是硫化氢，肥胖患者肠道排出的气体比较臭可能也与硫化氢多有关系。过量的硫化氢可以引起肠上皮细胞的基因突变，增加结肠癌的风险，也可以腐蚀肠壁，提高通透性，使更多的内毒素进入血液，引起慢性炎症。

这种慢性炎症只是病菌的抗原进入血液引起的，病菌其实并没有进去，但白细胞把血液中的抗原作为要发生败血症的信号，于是开始分泌对动物细胞有破坏作用的各种炎性因子。由于不存在局部的感染，这些炎性因子就会弥散在全身。这就意味着动物的免疫系统被扰乱，失去了目标，开始调转枪口攻击自身的细胞。在这种慢性炎症的长期打击下，最终会造成肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病。

虽然还有不少分子机理的细节需要进一步阐明，这项研究从微生物群落生态学的角度，进一步丰富和发展了肠道菌群引起代谢性疾病的新理论，而且找到了与肥胖发生关系密切的具体的细菌种类，这些细菌具有成为新的治疗靶点的潜力。

由于饮食是决定肠道菌群组成的最重要的因素，而非动物的自身的基因。这就为使用饮食重建合理的菌群结构来预防、缓解、甚至逆转代谢性疾病奠定了理论基础。赵立平教授身体力行地去实践这种理论，他用中国药食同源的食品和一些新资源食品调理自己的菌群，成功的把体重从90公斤减少到70公斤，高血压、脂肪肝和慢性疲劳症等亚健康状况也全部恢复。他们正在进行大规模的营养干预人群试验，希望进一步完善这些方法，让更多的人受益。这项营养改变菌群引起肥胖的研究结果由“中法肠道元基因组国际合作项目资助”，已经发表在ISME Journal的网络版上，这是国际微生物生态学会与自然出版集团联合出版的新刊物，刚刚获得影响因子=5.026，是微生物生态学领域最好的刊物，在126份生态学类期刊中排在第十位。

肠道菌群与肥胖症的关系研究进展

基金项目：国家自然科学基金（３０７３０００５） 通信作者：赵立平 Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．ＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，Ｅ‐ｍａｉｌ：ｌｐｚｈａｏ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ?特约专稿? 肠道菌群与肥胖症的关系研究进展 赵立平，费娜 上海交通大学生命科学技术学院，上海２００２４０ 摘　要：越来越多的证据表明肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生密切相关，具体分子机制也正被逐步揭示出来。肠道菌群不仅可调节能量代谢，促进脂肪过度积累，还是宿主全身性低度慢性炎症和胰岛素抵抗等代谢紊乱的诱发因素之一。肠道菌群有可能成为预防和治疗肥胖症的新靶点。 关键词：肠道菌群；肥胖；代谢性疾病；慢性炎症；内毒素产生菌 Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ ＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，ＦＥＩＮａ ＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｓｃｌｏｓｅｌｙｌｉｎｋｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｔａｉｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｉｎｇｅｌｕｃｉ‐ｄａｔｅｄ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｅｘｃｅｓｓｉｖｅｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，ｂｕｔａｌｓｏａｃｔａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｒｉｖｉｎｇｔｈｅｈｏｓｔｓｙｓｔｅｍｉｃ，ｌｏｗ‐ｇｒａｄｅｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｔａｒ‐ｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；Ｏｂｅｓｉｔｙ；Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ‐ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂａｃｔｅ‐ｒｉｕｍ １８７６年前后，德国细菌学家罗伯特?科赫提出了特定的细菌会引起特定的疾病的观点，制定了研究确认传染病致病因素的科赫法则，在微生物与人类疾病之间建立了联系［１］。而大量新的研究表明，肠道共生微生物可能在非传染性疾病如肥胖症的发生、发展中也具有十分重要的作用［２］。 １　肠道菌群结构与功能 肠道菌群结构非常复杂，功能也十分多样化。随着近年来各种分子技术在肠道微生物群落研究中的广泛应用，人和动物肠道中定植的微生物群落的结构与功能正逐步得到揭示。人肠道内定植着复杂的微生物群落，超过１０００种细菌，其总重量大约１．５ｋｇ，细胞总数达１０１３～１０１４，细胞总量几乎是人体自身细胞的１０倍，编码的基因数量至少是人体自身基因的１００倍［３，４］。 肠道微生物种类繁多，其中８０％～９０％由厚壁菌门（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）〔如梭菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、肠球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、乳杆菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、瘤胃球菌属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）〕和拟杆菌门（Ｂａｃｔｅ‐ｒｏｉｄｅｔｅｓ）〔如拟杆菌属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）和普氏菌属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）〕两个门组成，其次为放线菌门（Ａｃｔｉ‐ ? ７６ ? 微生物与感染　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｉｃｒｏｂｅｓａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｊｕｎｅ２５，２０１３，８（２）：６７‐７１　ｈｔｔｐ：∥ｊｍｉ．ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ万方数据

肠道菌群引起肥胖的科学证据

肠道菌群引起肥胖的科学证据 来源：上海交大赵立平教授的科学网博客 博主（赵立平教授）按：2004年以来，随着国际上一系列的研究论文发表，肠道菌群与肥胖的关系逐步浮出水面，日渐清晰。现有证据表明，肠道菌群可以控制动物的脂肪代谢、引发全身性的低度慢性炎症，从而导致肥胖症和胰岛素抵抗的发生，而且这种致病作用远远大于动物自身基因缺陷对发病的贡献。另外，最新研究表明，饮食结构是决定肠道菌群组成的最重要的因素。因此，通过改变饮食结构，可以让引起肥胖、糖尿病、冠心病的菌群结构恢复正常，从而为预防、缓解甚至逆转这些疾病带来新的希望。本人试图对最重要的几篇论文进行解读，以帮助大家了解这些最新进展，为调理自己的身体，改善健康状况提供理论指导。其实这个工作最重要的是用数据表明：动物不需要基因缺陷就可以罹患非常严重的肥胖和胰岛素抵抗，其严重程度可超过某些有先天代谢性缺陷的动物。 一、肠道菌群是如何调节脂肪存储的 美国华盛顿大学（圣路易斯）的杰夫戈登教授领导的实验室是研究肠道菌群诱发肥胖的领先实验室之一。他们一系列的工作表明，肠道菌群作为一种“内化了的环境因子”，可以直接调控动物的脂肪合成与存储相关基因的表达，从而扭曲动物的能量代谢，使其向过度合成和存储脂肪的方向发展，最终导致肥胖的形成。 2004年，该研究小组在美国科学院院刊上发表论文（PNAS，101：15718）指出肠道菌群可以直接调控动物的脂肪代谢基因的活动。 他们主要是用无菌小鼠与普通有菌的小鼠做对比，来研究这个问题的。通过无菌接生、无菌环境饲养、并给予添加了维生素K（需要肠道菌群合成的维生素）等特殊养分的无菌饲料，就可以培育出无菌的动物品系。用这样的动物可以比较方便地研究菌群与宿主的互作关系，例如，可以比较无菌动物与有菌动物的差别，也可以把不同种类的细菌甚至各种复杂的菌群回接到无菌动物中，观察回接前后动物生理、代谢的变化等等，这样的研究对于搞清楚肠道菌群到底如何影响动物的健康很有帮助。戈登教授是美国科学院院士，他的实验室在用无菌动物研究菌群的作用方面处于世界领先地位。 他们发现，有菌动物与同龄、同性别的无菌动物对照相比，体内总脂肪含量高出42%，但是，有菌动物的饲料消耗量其实比无菌动物要少29%。也就是说，同样的动物，体内有菌的话，比没有菌的会吃得少，但体内脂肪积累的多。 无菌动物养到成年后，如果重新给肠道里接入正常动物的菌群，其体内总脂肪含量会比无菌时增加57%，但饲料用量反而减少27%。这个结果是用B6自交系做的。当用NMRI自交系做同样试验时，结果更加惊人：“有菌化”以后的小鼠比无菌时的体内总脂肪量增加90%，进食量减少31%。这些结果提示我们，肠道菌群有促进动物增加体内脂肪总量的作用，而且是在减少热量摄入的条件下做到这一点的。换言之，肠道菌群可以帮助动物更加高效的利用饲料来合成、储存更多的脂肪。 由于这种由肠道菌群促进的体脂肪增加不是因为热量摄入增加造成的，他们接下来就测定了动物的代谢活动情况，看这种体脂肪增加是不是因为动物的能量消耗减少引起的。结果发现不是这么回事。因为，无菌动物的代谢率比同样的有菌动物要低27%。也就是说，有菌动物比无菌动物代谢消耗大、吃得少，但是体内脂肪存储的反而多很多。这显然不符合“多吃，少运动，多余的热量变成脂肪存起来”的规律。另外，随着体脂肪含量的增加，空腹血糖水平升高，胰岛素抵抗也出现了。 为什么会这样呢？ 他们猜测肠道菌群可能会直接干扰动物脂肪合成、存储有关的基因的表达活性，于是，他们进一步分析了肝脏和肠道内的基因表达的变化。结果发现，肠道菌群进驻无菌鼠的肠道后，

人体正常菌群的分布

人体正常菌群的分布 皮肤上的细菌往往与个人卫生及环境情况而有所差异。最常见的是革兰氏阳性球病，其中以表皮葡萄球菌为多见，有时亦有金黄色葡萄球菌。当皮肤受损伤时，可引起化脓性感染，如疖、痛。在外阴部与肛门部位，可找到非致病性抗酸性耻垢杆菌。 口腔中的细菌，口腔温度适宜，含有食物残渣，是微生物生长的良好条件。口腔中的微生物有各种球菌、乳酸杆菌、梭形菌、螺旋体和真菌等。 胃肠道的细菌，因部位而不同，胃酸的杀菌作用，健康人的空肠常无菌。若胃功能障碍，如胃酸分泌降低，尤其是胃癌时，往往出现八叠球菌、乳酸杆菌、芽胞杆菌等。成年人的空肠和回肠上部的细菌很少，甚至无菌，肠道下段细菌逐渐增多。大肠积存有食物残渣，又有合适酸硷度，适于细菌繁殖，菌量占粪便的1/3。大肠中微生物的种类繁多，主要有大肠杆菌、脆弱类杆菌、双歧杆菌、厌氧性球菌等，其他还有乳酸杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、真菌等。 呼吸道的细菌，鼻腔和咽部经常存在葡萄球菌、类白喉杆菌等。在咽喉及扁桃体粘膜上，主要是甲型链球菌和卡他球菌占优势，此外还经常存在着潜在致病性微生物如肺炎球菌、流感杆菌、乙型链球菌等。正常人支气管和肺泡是无菌的。 泌尿道的细菌，正常情况下，仅在泌尿道外部有细菌存在，如男性生殖器有耻垢杆菌，尿道口有葡萄球菌和革兰氏阴性球菌及杆菌；女性尿道外部与外阴部菌群相仿，除耻垢杆菌外，还有葡萄球菌、类白喉杆菌和大肠杆菌等。 生殖道细菌，阴道内的细菌随着内分泌的变化而异。从月经初潮至绝经前一般多见的为阴道杆菌（乳酸杆菌类）；而月经初潮前女孩及绝经期后妇女，阴道内主要细菌有葡萄球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等。 机体的多数组织器官是无菌的，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起传染。因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。

肠道菌群与肥胖关系的研究进展_黄晓飞

肠道菌群与肥胖关系的研究进展 黄晓飞1△（综述），陆颖理2※（审校） （1．上海交通大学医学院，上海200025；2．上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科，上海200011）中图分类号：Ｒ589文献标识码：A文章编号：1006-2084（2014）01-0082-03 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2014．01．029 摘要：肥胖现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一，其发生、发展是遗传背景和环境因素综合作用的结果。近来越来越多的证据表明，作为人体肠道生态系统的重要组成部分，肠道菌群与肥胖的发生、发展有着密切关系。肠道菌群改变能量摄取、引发慢性系统炎症、影响肠道激素分泌、激活内源性大麻素系统等作用的发现，为肥胖的治疗提供了新的线索。 关键词：肠道菌群；肥胖；能量平衡；慢性系统炎症 Ｒesearch Progress of theＲelationship between Gut Microbiota and Obesity HUANG Xiao-fei1，LU Ying-li2．（1．Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200025，China；2．Department of Endocrinology，the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200011，China） Abstract：Obesity has become a worldwide public health problem．Its occurrence and development are generally considered as a combined effect of genetic background and environmental factors．Ｒecently，more and more evidence shows that as an important component of human intestinal ecological system，the gut microbiota is closely related to the occurrence and development of obesity．Proposed mechanisms for the role of gut microbiota include the increase of energy harvest from the diet，causing chronic system inflammation，effects on gut-hormone production，and activation of the endocannabinoid system．These discoveries can pro-vide new clues for the treatment of obesity． Key words：Gut microbiota；Obesity；Energy homeostasis；Chronic systemic inflammation 随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率日益 增加，现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一。 肥胖对健康有多种负面影响，肥胖与2型糖尿病、心 血管系统疾病、骨关节疾病等的发病有密切关系，严 重影响人们生活水平。肥胖的病因至今尚未完全明 确，一般认为肥胖是在遗传因素与环境因素两方面 共同介导下产生。近来越来越多的研究表明，人体 肠道菌群在肥胖的发病过程中也起到重要的作用。 本文就肠道菌群与肥胖关系的研究进展综述如下。 1人体肠道菌群概述 正常人体的胃肠道内寄居着数量繁多的微生 物，构成了一个巨大而复杂的生态系统。据估计，人 体肠道中约含有1013 1014个微生物，这些微生物所 编码的基因总数约是人体基因总数的100倍［1］。由 于培养条件的限制，使用传统的细菌培养技术只能 分离得到大约30%的肠道微生物，这也限制了研究 者对肠道菌群的深入了解。近年来，根据细菌16S rＲNA基因序列分析，发现肠道菌群的种类超过1000 种，绝大部分为厌氧菌［2］。现已鉴定出肠道菌群主 要分布在以下9个门中：厚壁菌门、拟杆菌门、变形 菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺 旋体门以及黏胶球形菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌 门占绝对优势［3］。肠道菌群在胃肠道中的分布并不 均衡，从胃内的集落形成单位＜103mL到结肠的1012mL逐渐增多［4］。 肠道菌群与人体的互利共生关系对人体健康有着十分重要的作用，肠道菌群与宿主代谢、营养、免疫等方面有着密切的关系。肠道菌群具有多种代谢酶类，可以将不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白质等酵解成短链脂肪酸，为宿主提供能量以及肠道菌群生长繁殖所需的营养物质［5］。除此之外，肠 道菌群能合成多种维生素，尤是B族维生素及维生素K，并参与钙、镁、铁等矿物质的吸收［6］。肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸为肠道上皮细胞提供营养，刺激其分化、增殖［7］。与此同时，肠道菌群与小肠潘氏细胞以及肠黏膜淋巴细胞的相互作用对于肠道先天性免疫与获得性免疫系统的建立与发育有着重要作用［8］。屏障保护作用是肠道菌群的另一大重要作用，通过对营养的竞争以及对肠道微环境的影响，正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。 2肠道菌群与肥胖发生的机制 2．1肠道菌群与能量代谢平衡肠道菌群可以从能量进出两方面影响机体能量平衡，一方面影响机体从食物中的能量摄取，另一方面影响调控能量贮存的基因的表达。Backhed等［9］的研究发现，与普通小鼠相比，无菌小鼠尽管摄入食物较多，却含有更少的体内脂肪；再将普通小鼠的肠道菌群接种到无菌小鼠中，在摄食未增加的情况下，导致了无菌小鼠体内脂肪含量迅速增长。研究者认为，产生这一结果有两方面原因：一方面，肠道细菌将食物中不易消化的糖酵解成单糖及短链脂肪酸，增加了能量的摄入；另一方面，肠道菌群能抑制肠道表达禁食诱导因子，而禁食诱导因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性，因此禁食诱导因子的减少使脂蛋白酯酶的活性增加，促使三酰甘油在脂肪组织中的积聚。

人体内的肠道正常菌群与人体间以互生为主

微生物第八章作业 亮闪闪： 1、人体内的肠道正常菌群与人体间以互生为主，有时转化为寄生（病态）；在肠道正常菌 群间则存在着共生、互生、寄生与拮抗等复杂菌相动态平衡。肥胖与肠道细菌分布有关，肠内厚壁菌门多于拟杆菌门导致更有效吸收食物中的热量从而导致肥胖。 2、微生态制剂是依据微生态学理论制成的含有益菌的活菌制剂，能维持宿主的微生态平衡、 调整宿主的微生态失调、兼有若干其他保健功能。 3、微生物与生物环境间关系有五种：共生、寄生、互生、拮抗、捕食。共生：两种生物共 居一起分工协作、相依为命、难分难解与合二为一的依存关系。寄生：常指小型生物生活在另一种较大型生物的体内或表面吸取营养生长而使后者蒙难。互生：两种独生的生物生活在一起时各自代谢活动有利于对方，即可分可合，合比分好。拮抗：系指共居在一起的生物由于它种生物分泌拮抗物而受抑或被杀。捕食:生物间捕食主要为原生动物吞食细菌和藻类现象。 4、碳素循环的快与慢：“快”循环：十年或更短，储藏者:大气, 海洋表面, 生物, 土壤， 生物过程占优势。“慢”循环：千年，储藏者: 深海, 沉积, 矿物燃料，地质过程占优势。 5、极端环境下的微生物有嗜热微生物、嗜冷微生物、嗜酸微生物、嗜碱微生物、嗜盐微生 物、嗜压微生物六种。 考考你： 1、微生物在自然界的分布区域分为哪两类？哪一类被称为“天然培养基”？另一类可否再 进行详细划分？ （提示：微生物在自然界的分布区域分为土壤和地层、水体中两类。土壤是微生物的“天然培养基”，水体可分为许多类型，各种水体又有其相应的微生物区系。如可分为淡水型和海水型，淡水型又可分为浅水区、深水区和湖底区，海洋型可分为透光区、无光区、深海区和超渊深海区。） 2、空气中的微生物以什么形式存在？什么是生物气溶胶？ （提示：空气中的微生物以气溶胶形式存在，是动植物病害传播的根源。生物气溶胶指含有微生物细胞、孢子或病毒粒的气溶胶。） 3、什么是真菌毒素？是否致癌？ （提示：真菌毒素是一类由真菌产生的、对人或动物致病的毒素，一般存在于食物和饵料中。共有100多种真菌毒素，其中14种能致癌，如黄曲霉毒素。） 4、什么是人体的正常菌群？试用自己的话阐述人体“微生态关系”的含义。 （提示：人体正常菌群是生活在健康人体内各部位、数量大、种类较稳定、发挥有益作用的微生物种群。微生态关系：正常菌群间，正常菌群与宿主之间，正常菌群与周围其他因子之间存在的密切关系。） 5、植物内生菌是什么？主要成员除了细菌还有别的吗？ [提示：植物内生菌是生活在植物体内，但不参与形成植物结构的一类微生物。可以是组成型（永久）或诱导型（非永久）的关系。主要成员除了细菌还有真菌。] 帮帮我： 1、既然动物与植物体内都存在微生物，在草食动物摄取植物的过程中，微生物是否会做出 贡献？ （我的思考：由于植物和动物体内的微生物种类不同，且不同种动物与摄取的同种植物

肠道菌群与肥胖发生的研究进展

肠道菌群与肥胖发生的研究进展 作者：益生菌专家 摘要目前，肥胖对人类健康的影响越来越显著，因此研究肥胖的发生机理和治疗策略十 分必要。这篇文章总结了肠道菌群与肥胖发生的研究进展。研究表明，肠道菌群能够帮助宿主从饮食中的多糖成分中获得更多的卡路里，并储藏在脂肪细胞中备用。肠道菌群还可以通过关闭Fiaf基因和增加ChREBP/ SREBP、Acc1和Fas的表达来增加脂肪在脂肪 组织和肝脏中的储存。并且，肠道中革兰氏阴性菌产生的脂多糖LPS，引发了全身慢性 低水平炎症反应，然后导致肥胖。因此，通过益生菌、益生元或抗生素修饰肠道菌群可能成为未来治疗肥胖的有效方法。 关键词肠道菌群，肥胖，能量吸收，脂肪代谢，慢性低水平炎症反应肥胖是一种慢性代谢疾病，是导致高血压、糖尿病、心脑血管疾病及非酒精性脂肪肝等疾病的重要因素。近年来，随着社会经济水平的不断提高和人们生活方式的改变，肥 胖率呈上升趋势。在美国将近1／3的成人超重或者肥胖，而全世界超重或肥胖人群已超过5亿，肥胖已成为日益严峻的全球性公共卫生问题。目前，关于肥胖的病因研究进展迅速。多数学者认为，肥胖是多因素互相作用的结果[1]，基因、环境、营养等是研究的重点。而最新研究表明，肠道菌群与肥胖的形成有一定关系，可能发挥着重要的作用。本文就此作简要综述。以期能为解释肥胖成因，预防和治疗肥胖提供依据。 1肠道菌群概述 人的肠道是一个复杂、活跃、同时维持着相对平衡的系统。其中定植着数目庞大、结构复杂的微生物群落，因此，人被称为“超级生物体”。这个生态系统拥有1014个细胞，是人体细胞总数的10倍；大约500-1000种细菌，包含100多万个基因，数目是人类基因组的100倍。[2]其中的30-40 种优势细菌构成了人体肠道细菌总量的99％。肠道菌群和宿主之前存在着密不可分的互利共生关系，在宿主的消化吸收、免疫反应、代谢活性方面都发挥着重要的作用。其中，在门水平上，厚壁菌门和拟杆菌门为两个优势菌门，大多数粪便细菌都是一些不可培养的类型，且不同个体之间粪便样品中的细菌组成也有显著差异；在属水平上，拟杆菌，柔嫩梭菌，乳酸菌，双歧杆菌是四类与人类健康密切相关的优势菌，也是现阶段人们对肠道微生物研究的重点。[3] 2肠道菌群的研究方法 在分子水平上研究肠道微生物生态，除了以往经常用到的分子指纹图谱（ARDRA、 ERIC-PCR、DGGE/TGGE、T-RFLP）和克隆文库的技术，元基因组学和代谢组学目前 逐渐成为主要的研究方法[4]。元基因组学是指人体及其体内所有微生物的基因信息的集合，测序速度大大提高对元基因组的发展发挥了重要的作用。代谢组学是关于定量描述生

肠道菌群引起人体肥胖的机制

肠道菌群引起人体肥胖的机制： （一）、增加能量的获取 1、肠道菌群可以通过帮助消化利用宿主自己不能利用的营养物质， 使宿主获得更多能量。 2、肠道菌群可以直接刺激人体的脂肪存储组织的基因，使人体增 加脂肪的积累。 A、肠道菌群增加了人肠道内葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖 和胰岛素含量，从而诱导了肝脏的脂肪合成，使脂肪细胞显著 的过度肥大。 B、微生物发酵的产物可以刺激肝脏中脂肪代谢相关的酶，例如 脂蛋白脂肪酶(LPL)。甘油三酯通过 LPL的中介作用，从肝脏 进入循环系统，进而被脂肪细胞吸收。而且，肠上皮细胞可以 产生一种LPL的抑制因子——禁食诱导脂肪细胞因子(Fiaf)， 而肠道菌群能够调控Fiaf 的表达。 （二）、肠道菌群在饮食诱导的肥胖和糖尿病发生发展中的作用 涉及复杂的分子机理，主要涉及两个独立的调控脂肪酸代谢的 途径：肠道菌群一方面使得Fiaf的水平降低，诱导了过氧化物 酶体增殖物激活受体辅助激活因子Pgc-1a与棕色脂肪细胞的 分化及其生理功能关系密切的辅助转录激活因子；另一方面降 低了A M P 活化蛋白激酶(AMPK)这一控制细胞能量代谢的关键 酶的活性。

（三）、，肠道菌群相关的代谢性内毒素在遗传型肥胖动物的代谢失调中也发生着关键作用 （四）、不当的饮食诱导肠道菌群改变，增加了病菌的数量，减少了保护肠屏障细菌的数量，影响肠上皮细胞基因表达，导致肠道通透性增加，使得进入血液的内毒素增加，引发慢性炎症反应，进而产生肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调。 肥胖对宿主肠道微生态影响很大 1、一方面，肥胖个体的肠内细菌过度生长可能性较高，主要 可能与肥胖改变了肠的运动性有关； 2、另一方面，肥胖会改变肠道菌群结构和组成，拟杆菌门微 生物/厚壁菌门微生物的改变可明显影响人肥胖与否。

肠道菌群失调与肥胖

·专家笔谈· 肠道菌群失调、肠上皮功能障碍 与肥胖症的研究 凌贤龙 陈代兴 肠上皮组织是机体与外界环境之间的屏障，其主要功能除吸收营养物质、离子盐、水之外，还保护机体免遭肠道内的有害毒素、刺激物、细菌以及其他病原的潜在威胁。机体健康取决于对食物中所需营养物质的有效消化和吸收，这需要肠内分泌细胞对食物成分的感应，以激活神经和体液通路来调节肠道的蠕动、分泌、吸收功能以及调节食物摄入量和血糖水平。研究表明，肠上皮屏障功能和炎症性改变相关；肠上皮屏障改变可能导致对体重和血糖水平调节变化。本文阐述肠道菌群失调、肠上皮屏障改变对调节机体食物摄入和体重的体液和神经通路的影响。 一、肠道菌群与肥胖 1. 肥胖会导致肠道菌群构成发生变化：文献报道，肥胖的啮齿类动物肠道菌群的构成发生改变。Ley等[1]将瘦素基因缺陷（ob/ob）小鼠与同窝出生的纯合子（＋/＋）和杂合子（＋/－）的非肥胖型小鼠对比，分析来自于盲肠菌群的16S rRNA基因序列。结果表明，遗传性肥胖小鼠（ob/ob）盲肠的拟杆菌属数量减少，而厚壁菌属数量显著增加。对患有肥胖症的人群的研究也获得同样的结果[2]。Turnbaugh等[3]用高脂饲料长期喂养小鼠，当小鼠患有肥胖症之后检测肠道菌群，发现肠道菌群数量总体降低，而厚壁菌相对拟杆菌的数量所占比例增加。用肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的肠道菌群分别定植于两组无菌小鼠肠道内，发现用高脂饮食让无菌小鼠患肥胖症非常困难[4]。以上研究提示肠道菌群与肥胖症之间存在联系。Backhed等[5]的研究提示肠道菌群的改变可能是通过增加营养物质的摄入和脂肪沉积来调节体重的变化，可能还有其他的机制参与调节。 2. 肠道菌群代谢物与肥胖之间的联系：Cani等[6]在饲喂高脂饮食的小鼠模型上进行的系列研究发现，小鼠肠道菌群构成发生改变，并出现体重增加、肥胖以及其他代谢性疾病，同时小鼠的血液中脂多糖（LPS）水平升高。作者将此种现象称之为“代谢性内毒素血 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.16.010 作者单位：400037 重庆，第三军医大学新桥医院消化科 通讯作者：凌贤龙，Email: lingxianlong@https://www.wendangku.net/doc/2d16279432.html, 症”。长期低剂量LPS尾静脉注射4周后，小鼠会出现糖耐量增加和代谢异常，同时体重增加进而发展为肥胖症。在高脂饮食饲养或低剂量注射LPS的CD14基因沉默小鼠中发现没有影响到任何生理指标。这表明TLR-4（Toll-like receptor4）参与代谢性内毒素血症、体重、糖耐量的调节。CD14作为TLR-4的衔接蛋白，而TLR-4是LPS的识别受体。Davis等[7]的研究发现，TLR-4-/-小鼠表现出耐高脂饮食诱导肥胖症的特性，进一步支持肠道菌群代谢物在调节体重中起关键作用。Hotamisligil等[8]的研究发现，在患肥胖症的小鼠的脂肪组织、肝、肌肉以及血清中炎症因子和其他介质水平显著升高，有力地支持肥胖症即是“炎症性疾病”的学说。但有关肠道炎症导致体重增加和肥胖症的机制尚需进一步研究。 二、肠上皮屏障与肥胖症 1. 高脂饮食导致肠道炎症的发生：Li等[9]对高脂饮食喂养诱导的小鼠结肠炎模型的研究发现，肠系膜脂肪组织和肝组织的TNF-α表达增加，而近端结肠IL-1β表达增加。这证实了在高脂饮食诱导肥胖和遗传性肥胖小鼠模型中肠道炎症的存在。 Ding等[10]的研究证实高脂饮食可能导致肠道炎症的发生。该研究发现，高脂饮食饲养的正常小鼠出现体重增加、肥胖症、回肠组织的TNF-α mRNA水平增加，而无菌小鼠没有出现类似改变。在高脂饮食饲养2～4周后，体重增加之前，回肠组织的TNF-α水平就已经升高，同时发现肠上皮细胞、免疫细胞和内皮细胞的NF-κB被激活。因此，肠道炎症是高脂饮食的早期结果，并可能通过提高血清内毒素水平和其他可能的机制诱导肥胖症发生。 2. 肠道炎症和肠上皮屏障功能改变促进肥胖的发生：de La Serre等[11]研究发现，高脂饮食饲养与肠道菌群改变相关，但肠道炎症仅出现在肥胖大鼠中，进一步表明肠道炎症在促进肥胖中的驱动作用。文献报道，回肠肠上皮细胞间的紧密连接改变和肌球蛋白轻链磷酸化增加，两者都与肠上皮功能受损相关。Suzuki 和Hara 等[12]在大鼠肥胖症模型的研究中发现，编码CCK1R（cholecystokinin type 1 receptor）的基因自发

人体正常菌群的分布

人体正常菌群的分布 Document serial number【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】

人体正常菌群的分布皮肤上的细菌往往与个人卫生及环境情况而有所差异。最常见的是革兰氏阳性球病，其中以表皮葡萄球菌为多见，有时亦有金黄色葡萄球菌。当皮肤受损伤时，可引起化脓性感染，如疖、痛。在外阴部与肛门部位，可找到非致病性抗酸性耻垢杆菌。 口腔中的细菌，口腔温度适宜，含有食物残渣，是微生物生长的良好条件。口腔中的微生物有各种球菌、乳酸杆菌、梭形菌、螺旋体和真菌等。 胃肠道的细菌，因部位而不同，胃酸的杀菌作用，健康人的空肠常无菌。若胃功能障碍，如胃酸分泌降低，尤其是胃癌时，往往出现八叠球菌、乳酸杆菌、芽胞杆菌等。成年人的空肠和回肠上部的细菌很少，甚至无菌，肠道下段细菌逐渐增多。大肠积存有食物残渣，又有合适酸硷度，适于细菌繁殖，菌量占粪便的1/3。大肠中微生物的种类繁多，主要有大肠杆菌、脆弱类杆菌、双歧杆菌、厌氧性球菌等，其他还有乳酸杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、真菌等。 呼吸道的细菌，鼻腔和咽部经常存在葡萄球菌、类白喉杆菌等。在咽喉及扁桃体粘膜上，主要是甲型链球菌和卡他球菌占优势，此外还经常存在着潜在致病性微生物如肺炎球菌、流感杆菌、乙型链球菌等。正常人支气管和肺泡是无菌的。 泌尿道的细菌，正常情况下，仅在泌尿道外部有细菌存在，如男性生殖器有耻垢杆菌，尿道口有葡萄球菌和革兰氏阴性球菌及杆菌；女性尿道外部与外阴部菌群相仿，除耻垢杆菌外，还有葡萄球菌、类白喉杆菌和大肠杆菌等。

生殖道细菌，阴道内的细菌随着内分泌的变化而异。从月经初潮至绝经前一般多见的为阴道杆菌（乳酸杆菌类）；而月经初潮前女孩及绝经期后妇女，阴道内主要细菌有葡萄球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等。 机体的多数组织器官是无菌的，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起传染。因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。 细菌在人体地分布 （一）正常菌群地含义 （二）人自出生后，外界地微生物就逐渐进入人体。在正常人体皮肤、粘膜及外界相通地各种腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位，存在着对人体无害地微生物群，包含细菌、真菌、螺旋体、支原体等。它们在与宿主地长期进化进程中，微生物群地内部及其与宿主之间互相依存、互相制约，形成一个能进行物质、能量及基因交流地动态平衡地生态系统习惯称之为正常菌群（Normal flora）。正常菌群大部分是长期居留于人体地又称为常居菌，也有少数微生物是暂时寄居地，称为过路菌。 （三）（二）人体正常菌群地分布 （四）皮肤上地细菌常常与个人卫生及环境状况而有所差异。最常见地是革兰氏阳性球病，其中以表皮葡萄球菌为多见，有时亦有金黄色葡萄球菌。当皮肤受损伤时，可惹起化脓性病菌病菌感染，如疖、痛。在外阴部与肛门部位，可找到非致病性抗酸性耻垢杆菌。

肠道菌群小知识

1代谢作用 ? 提供热量 ? 生产短链脂肪酸 ? 合成维生素K 和叶酸 ? 胆汁酸的分泌 ? 参与药物代谢 2. 免疫效果：正常菌群能刺激宿主产生免疫及清除功能 ? 刺激免疫球蛋白A （IgA ）的生产 ? 促进抗炎细胞因子的分泌和下调促炎细胞 因子 ? 诱导调节性T 细胞 3. 预防病原体入侵：正常菌群在人体某一特定位粘附，定植和繁殖，形成一层菌膜屏障。通过菌群间存在的生物拮抗作用，抑制并排斥病原体的入侵和群集，调整人体与微生物之间的平衡状态 人类肠道菌群 什么是肠道菌群？ 人的肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各种菌间互相制约，互相依存，它们与宿主存在着共生关系，共同维护着宿主的生理平衡。 肠道菌群并非是生来就有的，当胎儿还在母体子宫内时，胎儿所处的环境几乎是无菌的，因此胎儿肠道内是无菌的，婴儿出生时迅速暴露在母体阴道或皮肤的微生物下，随着从婴儿到老年的发展变化，我们的肠道菌群在出生后几个月迅速增多，多样性增加，到成年后达到稳定状态，之后老年时期多样性渐渐减少[1]。这些微 小的生物群体就这样不知不觉伴随着我们的一生。 肠道菌群的数量和分类 据推测，正常健康成人肠道菌群总数高达1×1014，种类超过1000种，而一个成年人自身的细胞数量约为 1×1013个，也就是说居住在我们肠道内的菌群数量是人体细胞总和的10倍。在胃和小肠中，细菌的种类相对较少。结肠中，每克肠道内容物存在1012个细菌细胞，细菌种类达300-1000种，而其中99%的细菌来自于其中30-40种[2]。 正常人肠道中包括四种主要的细菌门类：厚壁菌门Firmicutes （约50-75%，包括梭菌属），拟杆菌门Bacteroidetes （约10-50%，包括拟杆菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属），放线菌门Fusobacteria （约1-10%，包括双歧杆菌），变形菌门Proteobacteria （常常约少于1%，包括大肠杆菌），其中厚壁菌门和拟杆菌门是人类肠道菌群的主要组成部分。大多数细菌属于拟杆菌属、梭菌属、真杆菌属、瘤胃球菌属、消化球菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属。其他属，如埃希氏菌属和乳杆菌属较少。拟杆菌属约占肠道中所有细菌的30%[2][3]。 我国科学家在健康年轻人体内观察到的9个属的细菌广泛存在，分别为厚壁菌门的考拉杆菌属、罗氏菌属、Blautia 、Faecalibacterium 、梭菌属、Subdoligranulum 、瘤胃球菌属和粪球菌属以及来自拟杆菌门的拟杆菌属。这9个属的细菌均具有在人体肠道内发酵产生短链脂肪酸的能力，而短链脂肪酸具有维持人体健康的多重作用，例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分，保护肠道黏膜屏障，降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等[4]。 Phylum Proportion （%） [3] 厚壁菌门Firmicutes 50-75% 拟杆菌门Bacteroidetes 10-50% 放线菌门Fusobacteria 1-10% 变形菌门Proteobacteria 少于1% 肠道菌群的作用 正常肠道菌群具有重要的自我平衡功能[5]。 肠型 未来某一天，当你走进医院的时候，医生可能不仅会询问你的过敏史、血型，还会问到你的肠型。 来自德国海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL ）的科学家们提出了这个概念——肠型，他们通过全球性实验国际人体肠道元基因组研究计划，发现以肠道内的细菌种类和数量划分，人类拥有三种肠型，研究人员把这3种肠型命名为拟杆菌型（Bacteroides ）（肠型Ⅰ）、普雷沃氏菌型（Prevotella ）（肠型Ⅱ）和瘤胃球菌型（Ruminococcus ）（肠型Ⅲ），以反映各生态系统中的优势菌。拟杆菌型系统中的细菌，主要从碳水化合物和蛋