食管癌肿瘤标志物研究进展
?综述?
食管癌肿瘤标志物研究进展
张红蕾 高春芳 胡文华
(解放军第一五○中心医院全军肛肠外科研究中心实验室,河南洛阳 471031)
【关键词】 食管肿瘤; 肿瘤标志物
【Key words 】 Es ophageal neop las m s; Tu mor marker
【中图分类号】R735.1;R730.45 【文献标识码】A 【文章编号】100528664(2007)0420367203
收稿日期:2006204230
作者简介:张红蕾,女,硕士,住院医师,从事消化道肿瘤临床与基础研究。现北京466医院外科 100089
肿瘤标志物(tumor marker,T M )主要是指癌细胞分泌
或脱落到体液或组织中的物质,或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后,这类T M 称为“体液T M ”。随着分子生物学技术的发展,从分子水平发现,基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关,由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等,故把这类物质称为“细胞T M ”。由于肿瘤发生发展的原因至今不明,因此,T M 的定义还有待于进一步的完善。
一、食管癌相关肿瘤标志物
食管癌相关肿瘤标志物的分类见表1。
表1 食管癌相关肿瘤标志物的分类
体液
T M
胚胎性
抗原
相关酶类
激素类
糖蛋白类
抗原
蛋白质
抗原
CEA 、AFP M
MP 22MMP 29COX 22tel omerase cas pase 23i N OS
I L 22I L 28S 2MK
SCC CRP MUC 21MUC 22
CK18CK19CK20Cyfra2121
细胞
T M
增殖标志转移潜
在标志
癌基因抑癌基因
Ki67Survivin PCNA cyclinD1H I F 21
nm23/NDPK E 2Cadherin
p21c 2myc BAG 21
p53p16p27Rb2/p130
二、体液肿瘤标志物
1.胚胎类抗原:癌胚抗原(CE A )和甲胎蛋白(AFP )均为
胎儿时期的功能蛋白,在成年人血清中含量极低,两者分别
为结肠癌及肝癌的相对特异性标志物,临床应用已较为成熟。近年来研究表明,血清中CE A 或AFP 的显著升高对食管癌的早期诊断及预后也具一定意义,并可作为食管癌诊断的辅助指标应用于临床[1]。
2.相关酶类:(1)基质金属蛋白酶(matrix metall op r otein 2ase,MMPs ):MM Ps 是一类能降解所有细胞外基质成分的蛋白水解酶家族,它对恶性肿瘤侵袭和转移过程中所起的重要作用已被广泛接受,但其在食管癌发生中的作用还知之甚少。Sa mantaray 等[2]应用免疫组化技术对58例食管鳞状细胞癌患者的肿瘤组织及其相应的44例远侧正常组织进行分析,结果显示,食管鳞癌组织MMP 22、MMP 29的过度表达显著高于远侧正常组织,故认为MMP 22、MM P 29为食管鳞状细胞癌发生的早期事件。(2)环氧合酶22(cycl ooxygenase 22,Cox 22):Cox 22是花生四烯酸转化成前列腺素代谢中的重要限速酶,它可能通过促进肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡、参与氧化诱癌途径、影响细胞周期变化以及导致细胞增生信号传导异常等机制参与食管癌的发生。Yu 等[3]应用免疫组化、RT 2PCR 、W estern bl otting 等技术对47例正常及发育异常的鳞状上皮组织、86例鳞状细胞癌组织进行检测,结果提示,Cox 22伴随p53同时过度表达,可能与食管癌的早期发生有关。(3)端粒酶(tel omerase ):端粒酶是一种能够催化延长端粒末端的核糖核蛋白(RNP )。已知85%的人肿瘤组织中已发现了端粒酶活性的表达,而与肿瘤相邻的正常组织或良性病变仅为4%左右。除了端粒酶本身,有学者证实酶组分RNA (hu man Tel omere RNA,hT R )水平与肿瘤的发生有相关性,两者均被证实在食管癌诊断中颇具价值[4]。但必须指出,虽然端粒酶及其组分RNA 在肿瘤组织中检出率很高,但由于存在非特异性,要用于食管癌的临床诊断仍需从定性、定量方面进行广泛扎实的观测研究。(4)保守的非特异性半胱氨酸蛋白酶(cas pase ):cas pase 是哺乳动物细胞中程序性死亡(PCD )的介导者和执行者。cas pase 23是已知该家族成员中执行细胞凋亡的关键酶之一。H sia 等[5]应用免疫组化及W estern bl ot 等方法对40例食管鳞癌初次手术的组织样本中cas pase 23的表达进行临床及生物学多因素分析,结果提示肿瘤的分型、分期及cas pase 23的表达均可作为判断食管癌初次手术预后的独立性指标。(5)诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,i N OS ):一氧化氮(NO )作为一种信使可通过增加血管通透性,加速肿瘤组织营养供
应而促进肿瘤快速生长。NOS是NO合成的关键酶,根据其存在的部位及作用机制的差异,分为固有型(cNOS)和诱导型(i N OS)两类。勒玉兰等[6]应用免疫组化技术对374例食管癌活检组织中i N OS的表达进行检测,他们提出,i N OS及其基因可能是化生、不典型增生、食管癌变的高危标志物。
3.激素类:(1)白介素12(I L212)、白介素18(I L218):I L2 12和I L218均为近几年发现的白介素类细胞因子,已被证实与恶性肿瘤的发生密切相关。Tsuboi等[7]应用酶联免疫法对15例健康志愿者及70例食管癌患者(术前)进行检测发现,食管癌患者血清平均I L22、I L218含量显著升高(P<
0.05),且随着疾病不断恶化,二者水平也不断增高,故认为
I L212、I L218的水平与肿瘤侵袭程度直接相关,并可能是食管癌诊断颇具价值的标志物。(2)血清m idkine(S2MK):S2 MK是一种肝素黏合生长因子。Shi m ada等[8]应用酶联免疫技术对135例正常对照者、16例食管良性疾病患者、60例食管浅表鳞癌患者进行S2MK检测,同时检测的还有CE A、SCC2Ag、CYFRA2121。结果显示,食管鳞癌患者血清中S2M K 显著高于正常及良性疾病患者,而且S2MK在食管鳞癌检测中的阳性率也显著高于其他三种物质,故认为S2MK是食管癌诊断中极具价值的肿瘤标志物。
4.糖蛋白类抗原:(1)鳞状上皮癌相关抗原(squa mous cell carcinoma antigen,S CC):SCC是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。Shi m ada等[9]对食管鳞癌的研究表明,SCC在不同肿瘤大小、侵袭深度、淋巴结数量、远处转移的个体中,其血清浓度差异有显著性(P<0.01),是重要的预后指标。众多资料表明,SCC对食管鳞癌特异性最高,可作为食管鳞癌的第一标志物。(2)C反应蛋白(C2reactive p r otein,CRP): CRP是在一些病理性情况下出现于患者血清中的一种糖蛋白,特别是在伴有炎症和组织坏死疾病的急性期。CRP与肿瘤的关系近年来也得到广泛关注。Nozoe等[10]对37例未经放化疗的术前食管鳞癌患者进行了免疫组化研究,单变量分析显示,CRP表达阳性的患者较表达阴性患者预后明显偏差(P=0.017),而且多变量分析表明,CRP是食管鳞癌的独立预后指标(P=0.036)。
5.蛋白质抗原:(1)细胞角蛋白(cyt okerat on,CK):CK属于中微丝蛋白家族,是上皮细胞骨架的一部分。在细胞恶性转化时各类中微丝的形态相当保守,故依其特异性对肿瘤进行分类,对临床组织学诊断十分有价值。它是一个较为广谱的肿瘤标志物,并与肿瘤病程、进展密切相关,故对食管癌的诊断亦具一定的应用价值。目前以单克隆抗体组合配对代替了多克隆抗体,其对肿瘤特异性有所提高[11]。(2)细胞角蛋白19片段(cyt okerat on2192frag ment,CYRPF,2121):Cy2 fra2121为CK19片段。王涛等[12]应用E L I S A技术,检测了84例确诊为食管癌患者的术前及术后10d血清中Cyfra2121的水平,并对患者3年生存情况进行了随访。统计学分析结果提示:①在阈值定为3.3ng/m l时,食管癌阳性率为72. 6%(61/84)。②Ⅲ期或高分化食管癌患者血清Cyfra2121水平在手术前后差异有显著性(P<0.05)。③根治手术时,手术前后血清Cyfra2121水平差异有显著性。但在姑息手术时,Cyfra2121水平变化差异无显著性。④用Logistic程序分析影响患者3年生存情况的因素,除分期(P<0.05)、手术根治与否(P<0.05)外,手术前后Cyfra2121的血清水平变化幅度也与患者预后关系密切(P<0.05)。故认为Cyfra2121在食管癌的诊断、预后预测中具有应用价值。
三、细胞肿瘤标志物
1.增殖标志:(1)细胞周期相关抗原(Ki67):Ki67是在细胞G
1
中晚期、S期、M期、G
2
期出现的核抗原,其表达程度高低反映了细胞增生状态。研究表明,Ki67异常表达与食管癌癌变过程显著相关,Ki67表达改变的时相分布,有可能成为在食管癌癌前人群中确立高危个体和选择重点化学预防个体的分子生物学标志[13]。(2)细胞凋亡抑制因子即生存素(survivin):survivin基因是近年来分离的哺乳动物凋亡抑制蛋白,与其家族成员不同,survivin基因选择性在肿瘤组织中表达,在正常组织中不表达。研究发现,survivin基因在正常食管组织中不表达,90例食管鳞癌组织中,64例表达阳性,占71.1%。高分化组及低分化组二者比较,差异有显著性(P<0.05)。故survivin基因表达阳性率与食管鳞癌的病理分级和临床分期呈正相关,是一个极具潜在价值的肿瘤标志物。(3)增殖细胞核抗原(p r oliferating cell nuclear antigen, PCNA):PCNA是一种细胞增殖状态的理想标志物,其表达随着食管癌的分级增高而显著增高,外膜浸润显著高于肌层浸润,有淋巴结转移的肿瘤显著高于无转移者,死亡病例显著高于生存>5年的病例。因此,PC NA可作为反映肿瘤恶性程度、判断生物学行为和预测预后的重要指标[14]。
此外,细胞周期素D1(cyclin D1,C D1)和低氧诱导因子(hypoxia2inducible fact or21,H I F21)等均通过调控细胞的增殖状态参与肿瘤细胞的加速再增殖而被认为与食管癌的肿瘤分期、肿瘤侵袭深度、淋巴结转移、远处转移等密切相关[15]。
2.转移潜在标志:肿瘤转移抑制基因(non metastasis23, n m23):是一种转移抑制基因,它在肿瘤发生发展中的作用日益受到重视。王川等[16]较早应用免疫组化的方法对76例食管鳞状细胞癌组织标本进行研究,结果表明,n m/NDPK 表达上调参与食管鳞状细胞癌的浸润和淋巴结转移过程,是预后不良的指标。
3.癌基因及抑癌基因:癌基因(oncogene)一般可定义为某种基因,它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。抑癌基因或称抗癌基因(anti2oncogene)是指某种基因受阻抑、失活、丢失或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化;反之,在实验条件下,若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。(1)抑癌基因p53及其抗体:p53的异常表达与食管癌癌变过程显著相关,并且与食管上皮的早期癌变有关。靳玉兰等[13]的研究表明,p53在正常黏膜中的表达与其在不典型增生及原位癌组织中的表达差异均有显著性(P<0.001)。食管黏膜内p53的沉积不但是食管癌早期诊断的标志物之一,而且其可以诱发体内p53抗体的产生。血清中p53抗体可以通过放射免疫的方法检测到,可作为食管癌早期诊断的指标。(2)其他:癌基因p21、c2myc、BAG21的过表达均被认为在食管癌前病变及癌变组织恶性程度区分过程中扮演了重要的角色,提示了食管癌的不良预后[14,17]。抑癌基因p16、p27、Rb2/p130可部分抑制食管鳞癌的恶化,而其异常表达在食管癌发生和发展中则起重要作用[18220]。
四、结语
以上概述了部分食管癌的相关肿瘤标志物,有些应用已较为成熟,如CE A、SCC、Cyfra2121等,而有些标志物在食管癌诊断及预后中的意义尚有待进一步论证和补充。近10年
来,广泛提倡肿瘤标志物联合应用来提高检测的敏感性和特异性,基本原则是选用不同性质、互补、相对敏感的3～4个标志组成标志群。由于蛋白质组学实验技术和计算机生物信息处理技术的迅速发展,食管癌的蛋白组学相关研究进入崭新阶段。Zhou等[21]报道,用蛋白双向差异凝胶电泳技术对食管癌组织和正常食管黏膜上皮组织差异表达蛋白进行研究,在癌组织中发现58个表达上调于正常3倍的蛋白,同时也发现有107个表达下调于正常3倍的蛋白。夏书华等[22]用同样的方法实验发现11个蛋白在食管癌中表达明显异常,并提出HSP27和annexin21的表达失调是食管癌发生过程中的频发事件。由此可见,通过对食管癌组织和食管癌患者的血清中蛋白改变的研究,可能会找到与食管癌相关的特异血清蛋白标志物,为提高食管癌早期诊断率以及在食管癌高发地区进行大规模人群普查提供一个简便、快速、痛苦少的筛查方法。
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乙肝病毒血清标志物的临床意义
乙肝病毒血清标志物的临床意义（即常说的乙肝五项或称两对半） 序号HBsA g 表 面抗 原 抗 -HBs HBsA b 表 面抗 体 HBeA g E 抗原 抗 -HB e HBe Ab E 抗 体 抗 -HBc HBcA g 核 心抗 体 临床意义出现率 9种常见模式 1 - - - - - 过去和现在未感染过HBV。1-30% 2 - - - - + (1)既往感染未能测出抗-HBs；(2)恢复期HBsAg已 消，抗-HBs尚未出现；(3)无症状HBsAg携带着。 5-10% 3 - - - + + (1)既往感染过HBV；(2)急性HBV感染恢复期； (3) 少数标本仍有传染性。①HBV感染已过；②抗HBs 出现前的窗口期 2-10% 4 - + - - - (1)注射过乙肝苗有免疫；(2)既往感染；③假阳性1-6% 5 - + - + + 急性HBV感后康复。0.5-5% 6 + - - - + (1)急性HBV感染；(2)慢性HBsAg携带者；(3)传染 性弱。 10-15% 7 - + - - + 既往感染，仍有免疫力。HBV感染，恢复期。5-15% 8 + - - + + (1)急性HBV感染趋向恢复；(2)慢性HBsAg携带者； (3)传染性弱。即俗称的“小三阳”。 5-10% 9 + - + - + 急性或慢性乙型肝炎感染。提示HBV复制，传染强。 即俗称的“大三阳”。 30-40% 16种少见模式 1+ - - - - (1)急性HBV感染早期,急性HBV感染潜伏期； (2)
0 慢性HBV携带者，传染性弱。1 1 + - - + - (1)慢性HBsAg携带者易转阴；(2)急性HBV感染趋向 恢复。 1 2 + - + - - 急性HBV感染早期或慢性携带者，传染性强。1 3 + - + + + (1)急性HBV感染趋向恢复；(2)慢性携带者。1 4 + + - - - (1)亚临床型HBV感染早期；(2)不同亚型HBV二次感 染。 1 5 + + - - + (1)亚临床型HBV感染早期；(2)不同亚型HBV二次感 染。 1 6 + + - + - 亚临床型或非典型性感染。1 7 + + - + + 亚临床型或非典型性感染。1 8 + + + - + 亚临床型或非典型性感染早期。 HBsAg免疫复合物， 新的不同亚型感染。 1 9 - - + - - (1)非典型性急性感染；(2)见于抗-HBc出现之前的 感染早期，HBsAg滴度低而呈阴性，或呈假阳性。 2 - - + - + 非典型性急性感染。 2 1 - - + + + 急性HBV感染中期。 2 2 - + - + - HBV感染后已恢复。 2 3 - + + - - 非典型性或亚临床型HBV感染。2 4 - + + - + 非典型性或亚临床型HBV感染。
肿瘤标志物的联合检测及意义
肿瘤标志物的联合检测及意义 核心提示:1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20g/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400g/L持续4周，或200～400g/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA 水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移
2018年重庆第一次感染性疾病血清学标志物系列B室间质评活动小结
2018年重庆市第一次感染性疾病血清学标志物 系列B室间质评活动小结 2018年重庆市第一次感染性疾病血清学标志物系列B室间质评活动共有219家实验室参加，本次有216家参评实验室按时回报了结果。请各实验室注意回报时间，不要迟报和漏报。 表1. 样本的预期结果 项目编号201811 201812 201813 201814 201815 抗HCV R(约2 NCU/ml) R (1 NCU/ml) N N R (约1 NCU/ml) 抗HIV R (约>4 NCU/ml) N R (约>4 NCU/ml) N R (约2 NCU/ml) 梅毒（非特异）N R(1:1/1:2/1:4) N N N 梅毒（特异）N R (约>24 mIU/ml) R (4 mIU/ml) R (12 mIU/ml) N 表2. 各项目的检测情况 项目样本编号总实验室数正确实验室数错误实验室数正确率% 错误率% 抗HCV 201811 213 212 1 99.5 0.5 201812 213 210 3 98.6 1.4 201813 213 211 2 99.1 0.9 201814 213 213 0 100 0 201815 212 207 5 97.6 2.4 抗HIV 201811 209 208 1 99.5 0.5 201812 209207 2 99 1 201813 209206 3 98.6 1.4 201814 209208 1 99.5 0.5 201815 209202 7 96.7 3.3 梅毒（非特异）201811 169 169 0 100 0 201812 173 170 3 98.3 1.7 201813 173171 2 98.8 1.2 201814 173 167 6 96.5 3.5 201815 169 169 0 100 0 梅毒 （非特异凝 集效价） 201812 162 151 11 93.2 6.8 梅毒（特异）201811 208 208 0 100 0 201812 208 208 0 100 0 201813 208 200 8 96.2 3.8
肿瘤标志物
肿瘤标志物的临床解析 全网发布：2011-06-23 21:59 发表者：曹水江(访问人次：4326) 肿瘤标志物（tumor marker)定义 1978年NCI提出 1979年确认并开始使用 由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身，或分泌至血液或其他体液，或因肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质。 应当具备：特异性强；敏感性好 肿瘤标志物常用检测技术 免疫学检测技术 酶免疫测定技术, 荧光免疫测定技术, 放射免疫测定技术（RIA), 免疫组织化学技术 分子生物学检测技术 DNA提取技术, DNA杂交技术, 限制性内切酶片段长度多态分析（RFLP）,PCR技术 肿瘤标志物分类 蛋白质类肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1，组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA） 糖类肿瘤标志物 CA19-9 CA50 CA242 CA72-4 CA125 CA15-3(CA-27-29) 酶类肿瘤标记物 α-L-岩藻糖苷酶碱性磷酸酶酸性磷酸酶乳酸脱氢酶神经元特异性烯醇化酶 激素类肿瘤标志物 促肾上腺皮质激素降钙素儿茶酚胺类人绒毛膜促性腺激素 多胺类肿瘤标志物 5-羟色胺 蛋白质类肿瘤标志物(9) 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1 甲胎蛋白（AFP） 1956年在人胎儿血清中发现,单链糖蛋白590aa, MW70000, 胎儿6周开始合成，12-15周高峰，出生后1-2年降至成人水平, 正常妊娠中期达90-500ng/ml, 正常参考值：＜10ug/L AFP临床意义 （1）原发肝癌 80% AFP>400ng/ml, 原发肝癌近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml (3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常
常用肿瘤标志物
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
乙肝病毒血清标志物实验室检测的临床意义
乙肝病毒血清标志物实验室检测的临床意义 乙肝病毒（以下简称HBV）血清标志物实验室检测（即乙肝两对半检测）的临床意义对临床医生和被检对象至关重要。为了解HBV血清标志物的意义更好的为服务对象提供更高质量的解释和服务工作，现就HBV五项血清标志物常见模式的临床意义和少见模式（HBsAg、抗-HBs、HBeAg /抗-HBe同时阳性）的临床意义进行解释。 一HBV五项血清标志物常见模式的临床意义 现在国内大多数的医疗机构对HBV的检测通常采用五项血清学标志物联检，并且已经习惯了把五项结果作为一种模式全面分析了解HBV感染后的免疫状态，并以此作为诊断和疗效观察的依据。现就HBV常见的十种模式及其相应的临床意义总结见表1（摘自文献1）。 表1 HBV五项血清标志物常见模式及临床意义 模式HBsAg 抗-HB s HBeA g 抗-HBe 抗-HBc 临床意义 1 - - - - - ①过去和现在未感染过HBV；②窗 口期 2 - - - - + ①既往感染未能测出抗-HBs；②恢复期HBsAg已消失，抗-HBs尚未出现；③隐匿性HBV感染 3 - - - + + ①既往感染过HBV；②急性HBV感染恢复期；③抗-HBs出现前的窗 口期 4 - + - - - ①注射过乙肝疫苗，有免疫力 5 - + - + + ①急性HBV感染后康复；②既往感 染有免疫力 6 + - - - + ①急性HBV感染；②慢性HBsAg携 带者；③传染性弱 7 - + - - + ①既往感染，有免疫力；②急性H BV感染，恢复期 8 + - - + + ①急性HBV感染趋向恢复；②慢性 HBsAg携带者 9 + - + - + ①急性或慢性乙型肝炎感染，提示 HBV复制，传染性强。 1 0 + - - - - ①急性HBV感染早期或潜伏期；② 慢性HBV携带者，传染性弱。
病毒性肝炎血清标志物检查(一)
病毒性肝炎血清标志物检查(一) 【摘要】病毒性肝炎的病原体为肝炎病毒，目前已明确的肝炎病毒有，5种，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)。除HBV为双链DNA病毒外，其余均为单链RNA病毒。我国是病毒性肝炎的高发区，尤以HAV、HBV、HCV的感染更为突出。因此，准确、快速地检测肝炎病毒的标志物，对于病毒性肝炎的防治具有重要的意义。临床上根据各种肝炎病毒有特异性的血清标志物，能准确地进行病毒性肝炎的分型。 【关键词】病毒性肝炎血清标志物 (一)甲型肝炎病毒IgM、IgG抗体(抗-HAVIgM、抗-HAIgG) 目前主要通过ELISA检测抗-HAVIgM和抗-HAVIgG两种血清标志物对甲型肝炎进行病原学的检测。 在甲型肝炎感染的早期(发病后几天)血清中即可出现抗-HAVIgM，滴度很快升至峰值并持续2～4周，发病后1～2个月滴度和阳性率下降，于3～6个月消失。因此，抗-HAVIgM阳性，尤其是滴度较高时(>103)，常表明急性HAV感染或复发。抗-HAVIgG出现较抗-HAVIgM稍晚，几乎可终身存在，抗-HAVIgG抗体阳性，则表示过去曾受过HAV感染，但体内已无HAV，是一种保护性抗体，可用于甲型肝炎(简称甲肝)的流行病学调查。 (二)甲型肝炎抗原(HAV-Ag) 在粪便或肝组织中检测到HAV-Ag可作为急性甲肝的证据，但检测不到HAV-Ag也不能排除感染甲肝的可能性，因为HAV-Ag的排出期很短，而且通常只在潜伏晚期。 发病前1～2周内，感染者可通过常规粪便检测HAV-Ag而被发现。此时尚未出现ALT／AST 升高，也未出现抗甲肝抗体。早期发现对于预防治疗很重要(在接触者中给予免疫球蛋白预防)。 粪便中HAV-Ag排泄的持续时间与传染持续时间之间的相关性很好。如果粪便HAV-Ag阴性，那么特殊的卫生措施，例如粪便消毒或隔离患者，就势在必行。 (三)乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 1．HBsAg是检测HBV感染的主要标志，主要在感染HBV后1～2个月在血清中出现，可以维持数周、数月、数年，也可能长期存在。 2．血清HBsAg阳性提示HBV感染，可见以下几种情况：乙型肝炎潜伏期和急性期；②慢性迁延性肝炎、慢性活动肝炎、肝硬化、肝癌；③慢性HBsAg携带者。 3．HBsAg也可从许多患者的体液和分泌物中测出，如唾液、乳汁、精液、阴道分泌物等。4．HBsAg阴性的HBV感染也有报道，可能与S基因变异使其抗原性和免疫原性改变所致。HBsAg阴性、HBV-DNA阳性的患者中发现其124位的半胱氨基缺失，结果导致HBsAg的分泌障碍。目前，临床检测发现HBsAg和抗-HBs同时阳性的检出率有增高趋势，提示有免疫复合物的形成、HBV多种亚型的交叉感染，以及机体免疫功能紊乱等多种可能。 (四)乙型肝炎病毒表面抗体(抗-HBs) 1．抗-HBs是机体针对HBsAg产生的中和抗体，它是一种保护性抗体，能够清除病毒，防止HBV感染，在急性乙肝中出现最晚，表示机体开始恢复，其抗体可持续多年，滴度与特异性保护作用相平行。 2．抗-HBs阳性意义：既往曾经感染过HBV，但现已恢复，且对HBV有一定的免疫力；②乙肝疫苗接种后已产生抗体。 3．抗-HBs如果以与HBsAg形成免疫复合物的形式出现，提示可能与肝细胞的免疫病理损伤有关。 (五)乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg) 1．HBeAg位于Dane颗粒的核心部分，是一种可溶性抗原，其合成受HBV遗传基因调控，
血清肿瘤标志物
血清肿瘤标志物 肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。 一、血清肿瘤标志物的特征 1、只存在于肿瘤细胞，而在正常组织或非肿瘤组织中则不存在； 2、肿瘤细胞大量分泌进入血液，可以采用灵敏度较高的方法定量或定性检测。 3、该种物质的含量与肿瘤细胞负荷或肿瘤组织的大小呈平行关系，并能通过定性或定量检测应用于临床，以反映癌症患者的病期早晚和治疗预后。 二、血清肿瘤标志物根据其化学性质可以分为以下几种 1、蛋白质类肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（Cy21-1）、鳞癌相关抗原（SCC）、等； 2、糖类肿瘤标志物，如CA-125、CA19-9、CA15- 3、CA50、CA242等； 3、酶类肿瘤标志物，如酸性磷酸酶（ACP）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等； 4、激素类肿瘤标志物，如绒毛膜促性腺激素（HCG）等。 三、体检时的血清肿瘤标志物，是不是能够对癌症早期发现呢？ 近年全国死亡病因统计显示，恶性肿瘤居首位。因此，如何早期发现癌症以降低病死率成了癌症防治的重心。除临床征象及影像学手段之外，由检测肿瘤标志物早期查出癌症，愈来愈被人们重视。 但到目前为止，绝大多数肿瘤标志物还不能达到这种目的。 这是因为许多肿瘤早期血清肿瘤标志物并不升高，而等到血清中检测到肿瘤标志物时已经处于中晚期。
四、血清肿瘤标志物在临床应用中有什么价值呢？ 目前临床应用的血清肿瘤标志物在判断与肿瘤的相关性方面还存在一定的局限性，因此如何判断这些标志物的价值就显得非常重要。 实际上，医学界对于实验室检测项目的价值评价是有具体的标准的，一是灵敏度，一是特异性。 所谓的灵敏度也就是真阳性率或阳性率，其计算方式是所有参加测定的人数中超过正常参考值的人数与已经确定患某种肿瘤并参加该肿瘤标志物测定的总人数的比值（百分比）。 假如1000名前列腺癌患者测定血清前列腺特异抗原（PSA），超过正常参考值者为730名，则真阳性率为73%。 所谓的特异性也就是真阴性率，其计算方式是所有参加测定的人数中检查结果在正常参考值范围以内的人数与肯定不患某种肿瘤并参加该肿瘤标志物测定的总人数的比值（百分比）。 例如测定1000名肯定不是肝癌者的血清AFP，在正常参考范围内者为960名，则真阴性率为96%。 ACTL技术：以携带肿瘤相关抗原基因的重组腺相关病毒转染树突状细胞为基础的靶向性抗肿瘤细胞免疫治疗技术。 我们要求肿瘤标志物的测定具有较高的灵敏度和特异性，但任何一种肿瘤标志物都不可能达到100%的灵敏度和100%的特异度，因此选择应用于临床的肿瘤标志物的标准应该是真阳性率和真阴性率越高越好，而假阳性率和假阴性率越低越好。
肿瘤标志物
肿瘤标志物tumor marker 肿瘤标志物tumor marker是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括特异性标志物和广谱性标志物。能用化学、免疫和分子生物学方法进行定量地检测。包括蛋白质、激素、酶和多胺以及癌基因产物等。 肿瘤标志物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性。在正常组织或良性疾病中不产生或产生极微。因此，通常通过肿瘤标志物的血清水平测定，可以获得有关恶性肿瘤的辅助诊断、疗效观察、评判预后以及预报复发等方面的信息。 肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。能刺激人体产生抗体的异常物质就叫抗原，简单地说，抗原都是些不好的物质，它进入人体后能刺激人体产生相应的抗体，抗原和抗体结合能发生相应的免疫反应。外来抗原进入人体后，人体立刻会产生相应抗体，并与这些抗原斗争，抗体与抗原的斗争就是人体自我保护的一种免疫反应。 理想中的肿瘤标志物有哪些特征 ①灵敏度高,能早期发现和早期诊断肿瘤; ②特异性好,仅肿瘤患者阳性,能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断; ③能对肿瘤进行定位,具有器官特异性; ④与病情严重程度?肿瘤大小或分期有关; ⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发; ⑥能预测肿瘤的预后。 但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求 需要强调的一点是：我们并不是只在肺癌患者中检测到这些肿瘤标志物，也就是说不能根据这些标志物的变化来确诊是肺癌或者某一种癌症甚至都不能确定是癌症，确诊还需要我们的细胞学诊断依据。 肺癌肿瘤标志物 癌胚抗原（CEA）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化
肿瘤标志物十二项
AFP：甲胎蛋白： 甲胎蛋白是一种糖蛋白，英文缩写AFP。正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。 检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克／升、且持续４周者，或甲胎蛋白在200～500微克／升、持续８周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25～200微克／升之间，一般在２个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在500 微克／升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。 甲胎蛋白在肝癌出现症状之前的8个月就已经升高，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。 CEA：癌胚抗原 CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病，15％～53％的病人血清CEA也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。此外，血清CEA水平与大肠癌的分期有明确关系，越晚期的病变，CEA浓度越高。 97％的健康成人血清CEA浓度在2．5ng／mI以下。 原发性结肠癌患者CEA增高占45－80%。除原发性结肠癌以外，腺胰癌、胆管癌、胃癌。食道癌、腺癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统的肿瘤阳性率也很高，一般在50－70%。
2020版《原发性肝癌诊疗指南》血清学标志物应用解读
2020版《原发性肝癌诊疗指南》血清学标志物应用解读 全球范围内，肝癌的新发病例在所有癌症中居于第6位，死亡病例位居第4位，已成为全球重大公共卫生问题。据2015年中国肿瘤年报数据统计，中国每年有约37万例新发肝癌患者，32.6万例患者因此失去生命，肝癌的防治刻不容缓。 为了进一步提高肝癌规范化诊疗水平，改善中国肝癌患者的生存质量，2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》(以下简称《指南》)正式发布。这是继2018年发布上版指南后，CSCO发布的最新版指南。 在新版《指南》中，早期肝细胞肝癌的筛查，晚期肝细胞肝癌的一线治疗格局发生较大改变，靶向疗法、免疫疗法以及联合疗法成为主旋律。 早期诊疗是公认的肝癌救命“良方”。关于肝癌血清标志物，大家最先想到的便是甲胎蛋白（AFP），随着筛查检测技术的发展，甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）和异常凝血酶原（DCP/PIVKA-II）等指标出现，在肝癌筛查中也发挥着重要作用。 本文将针对2020版《指南》中血清学标志物AFP、AFP-L3%、DCP或PIVKA-II 在肝癌筛查、诊断及治疗中的作用进行解读。
肝癌的筛查 在我国，肝细胞肝癌的高危人群主要有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒（酒精性肝病）、非酒精性脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。同时，年龄40岁以上的男性风险较大。 近年的研究提示糖尿病、肥胖、吸烟和药物性肝损等也是肝细胞肝癌的危险因素，值得关注。因此，对于男性35岁以上、女性45岁以上的肝癌高危人群，应定期进行筛查。应用最为广泛的实验室指标便是血清AFP。 AFP阳性是指AFP≥400ng/ml，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，高度怀疑肝癌。 对于AFP水平低度升高者，也应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。约30%的肝癌患者AFP水平正常，应检测甲胎蛋白异质体，还可联合α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原和微小核糖核酸等。 解读一
(完整word版)乙肝血清标志物检测的临床意义
乙型肝炎病毒血清五项标志物（“两对半”）的 临床意义 1. 乙型肝炎表面抗原(HBsAg) HBsAg是机体感染HBV的标志，也是在机体血清中首先出现的病毒标志物。HBsAg出现的时间，与机体感染HBV的途径和感染的剂量有关。如果系输用HBsAg 阳性血，2周后即可检测到HBsAg，如用RIA法检测，于接种后6天，血清中即可出现HBsAg阳性；如感染剂量少，HBsAg出现阳性的时间可达3～4个月，甚至6个月；一般在感染HBV后4～6周可出现HBsAg阳性。HBsAg出现阳性后1～7周(平均约4周)才出现肝炎症状和肝功能异常。经血感染者，其潜伏期约为2个月；经口感染者，其潜伏期大约为3个月。 急性乙肝病程一般持续１－３个月，80%～90%的患者可以临床治愈［1］。H BsAg阳性在血中一般持续１－６周，长者可达２０周（14－148天）；在肝炎症状出现后1～4周或血清转氨酶达高峰后1～12周消失，如果HBsAg阳性持续超过6个月仍不转阴则称为持续阳性或慢性携带状态; 如系急性乙肝，HBsAg 持续阳性超过6个月则提示慢性化。我国HBV感染(急性和慢性)的人群中每年大约有4%～10%的HBsAg阳性者转阴，同时每年又有约4%～10%的人群由易感人群成为受感染者，因而，人群HBV感染状态在不断变化［2］。HBsAg阳性持续的时间和急性乙肝慢性化的比例与感染者的年龄有关，年龄愈小，形成持续感染或病情慢性化的概率愈大；围产期感染的婴儿80%将成为HBsAg的携带者；幼儿期感染者约30%将成为持续HBsAg携带者，正常成年人感染HBV后形成持续性感染的比例可能在5%以下；社会普通人群中约35%～50%的HBsAg阳性 携带者是在母婴围产期感染的［3］。 临床上，HBsAg阳性可见于急性乙肝患者的潜伏期、急性期；慢性乙肝，无症状携带者；部分肝硬化和肝癌患者的血清中和受HBV感染的肝细胞浆中。 HBsAg阳性一般来说表明机体内存在HBV感染，但阴性也不能完全排除H BV感染。原因是：①可能由于HBV和HBsAg含量极少，检测方法不够灵敏而漏检，或因试剂质量和操作问题而出现假阴性；②S基因变异引起HBsAg的表达和分泌发生障碍，体内虽存在HBV，但血清中测不到HBsAg或很少[5,6]；③S
肿瘤标志物的组合及意义(很全很靠谱!)
肿瘤标志物的组合及意义（很全很靠谱！） 2015-04-08 肿瘤标志物（Tumor markers，TM）是恶性肿瘤发生和增殖过程中，肿瘤细胞基因表达而合成分泌的，或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学，免疫学及分子生物学等方法测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发和预后评价具有临床价值。 肿瘤标志物（Tumor markers，TM）是恶性肿瘤发生和增殖过程中，肿瘤细胞基因表达而合成分泌的，或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学，免疫学及分子生物学等方法测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发和预后评价具有临床价值。 但是，现用的肿瘤标志物敏感性和特异性均有限，对肿瘤早期阶段（Ⅰ，Ⅱ期）的阳性率低，至今尚未发现“金标准”的肿瘤标志物。并且，有些肿瘤细胞可产生多种标志物，单一的肿瘤标志物难以准确反映肿瘤的复杂性。因此，采用联合检测将是提高肿瘤标志物诊断价值的有效方法。首先，我们简单的介绍一下我们目前临床上常用的肿瘤标志物及其反映的肿瘤情况： 1甲胎蛋白（AFP） AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20 μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400 μg/L持续4周，或200～400 μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300 ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5 μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3癌抗原125（CA125） CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、
IPF急性加重的病因及血清标志物
IPF急性加重的病因及血清标志物中国医科大学呼吸疾病研究所康健特发性肺纤维化(IPF)急性加重最先在日本得到重视,目前在欧美和亚洲其他国家和地区也受到高度关注。本届亚太呼吸年会邀请了日本和美国学者,对IPF急性加重进行了专题报告。 IPF急性加重的病因和机制 来自美国密歇安大学的特夫斯(Toews)教授作了题为“IPF急性加重概述”的专题报告。他指出,某些IPF 患者在病情相对稳定期间,如发生呼吸状态的急性恶化,被称为IPF急性加重。 IPF急性加重的病因还不清楚,其可能的病因和机制包括:(1)可能是原发疾病过程中一个不同的病理生理学表现;(2)可能是未确诊的一种疾病过程的临床表现,例如病毒感染,特别是疱疹病毒感染,可引起急性恶化;(3)可能是肺部急性应激的后果,并进一步导致IPF内在的异常纤维增殖过程的加速。 目前人们对IPF急性加重的病理生物学认识所知甚少。将来可能会在以下几个生物学机制研究方面取得成果:上皮细胞的完整性、纤维细胞功能、间质金属蛋白酶(MMP)-9、转化生长因子(TGF)-β、异常的凝血和纤溶、遗传易感性等。 由于IPF急性加重的病例数较少,需要进行多中心的全国性或国际性病例登记,前瞻性地收集患者的临床数据和生物学样本,以便拥有足够的样本量和研究资料,这样才有可能取得重要研究进展。 IPF急性加重的血清标志物 来自日本广岛大学的服部(Hattori)做了题为“IPF急性加重的血清标志物”的专题报告。他说日本的一些研究发现,血清KL-6(Ⅱ型肺泡上皮细胞膜上的一种糖蛋白,可脱落入血)、表面活性蛋白(SP)-A和SP-D水平升高,与间质性肺病存在密切关联。KL-6是一种复杂的唾液酸多糖,存在于糖蛋白中。SP-A和SP-D是亲水的表面蛋白,属于C-型凝集素(lectin)超家族中的胶原凝集素(collectin)亚族。有研究发现上述蛋白在循环中的水平能够区分间质性肺病与其他肺部疾病,并与肺间质病患者的疾病活动相关,而且对肺间质病的预后有预测价值。 在日本,上述蛋白的循环水平已被用作间质性肺病的标志物。因为这些蛋白的主要来源是肺泡Ⅱ型细胞,在循环中检测到这些蛋白,可能是由于创伤导致的肺泡上皮完整性丧失和(或)肺泡Ⅱ型细胞群数增加。 IPF患者循环KL-6、SP-A和SP-D水平升高,但因病人的临床特征不同,这3种蛋白升高的方式也有所不同。例如,SP-A和SP-D的血清水平与高分辨(HR)CT上磨玻璃影的程度相关;而血清KL-6的水平不但反映磨玻璃影的程度,而且也反映蜂窝肺的程度。在IPF患者确诊时或第一次就诊时,KL-6和SP-D高水平提示预后差,而SP-A高水平并不提示预后差。 快速进展的IPF病人,KL-6、SP-A和SP-D的循环水平显著升高。这些蛋白水平的突然升高,在IPF急
检测肿瘤标志物在胃癌诊治中的研究进展
检测肿瘤标志物在胃癌诊治中的研究进 展 （作者：__________ 单位： ___________ 邮编： ___________ ） 【关键词】肿瘤标志物胃癌研究进展 胃癌是对人类构成严重威胁的疾病之一，其死亡率居世界癌症死亡率的第2位。对胃癌实施科学有效的发病学预防，实施胃癌筛查、早期诊断及早期治疗是降低胃癌发病率及死亡率最有效的策略。目前胃癌确诊主要依靠胃镜、病理、X线等技术，这三种检查手段都具有侵入性，给患者身心带来一定的损伤。为寻找简便、快捷、无损伤、无痛苦的检查方法，近年来，通过检测血清或其他体液中的肿瘤标志物，根据其质或量的变化，可辅助胃癌诊治。 1肿瘤标志物的概述 肿瘤标志物（Tumor markers，TM）是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的化学物质。早在1846年，Be nee Jon es首先从尿中发现并检测多发性骨髓瘤的特异性蛋白（一种免疫球蛋白的轻链）。到二十世纪初，学者们又先后提出了与肿瘤有关的异位激素促肾上腺皮质激
素（ACTH）、绒毛膜促性腺激素（HCG）等，随后，在1933年和 1959年陆续发现了与前列腺肿瘤有关的前列腺酸性磷酸酶(PAP)及组织分化同功酶等。以上这些成果可视为TM研究的第一阶段。1963 年苏联学者Abelev发现了原发性肝癌的标志性甲胎蛋白(AFP)，1965 年加拿大学者Gold和Freedman又发现了另一个重要的直肠癌标志物癌胚抗原(CEA)，AFP和CEA的发现是TM研究的第二阶段［1］。此后，TM的概念才与肿瘤细胞的分泌产物联系在一起，1975年Kobler与Milstein首次制备成功单克隆抗体(McAb)，开辟了TM研究第三阶段的起点。CA19-9是由Koprowski等在1979年发现的，糖链抗原72-4(CA72-4)属粘蛋白类癌胚胎抗原，是1981年Colcher 等［2］用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成分免疫小鼠，所得单抗B72.3所识别的肿瘤糖蛋白抗原，将其命名为CA72-4。肿瘤标志物是1979 年在英国正式命名使用，并确定它的概念。继之，糖类肿瘤抗原的研究突飞猛进地发展了起来。 2肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物(TM)是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，而在正常组织或良性疾病时有一定程度表达或产量甚微，它反映了癌的发生和发展过程及肿瘤相关基因的激活或失活程度，可在肿瘤患者组织体液和排泄物中检出。此外，在患者机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物
肿瘤标志物12项及临床意义
(1) AFP：甲胎蛋白： (2)CEA：癌胚抗原 (3)CA199：糖类抗原199 (4)CA125：癌抗原125 (5)CA153：肿瘤抗原153 (6)CA50：癌抗原50 (7)CA242：糖类抗原242 (8)β2—MG：β2—微球蛋白 (9)Fe Pro：血清铁蛋白： (10)NSE：神经元特异性烯醇化酶 (11)HCG：人绒毛膜促性腺激素 (12)TNF：肿瘤坏死因子 AFP：甲胎蛋白： 甲胎蛋白是一种糖蛋白，英文缩写AFP。正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。 检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克／升、且持续４周者，或甲胎蛋白在200～500微克／升、持续８周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25～200微克／升之间，一般在２个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在500 微克／升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。甲胎蛋白在肝癌出现症状之前的8个月就已经升高，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。 CEA：癌胚抗原 CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病，15％～53％的病人血清CEA也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。此外，血清CEA水平与大肠癌的分期有明确关系，越晚期的病变，CEA浓度越高。 97％的健康成人血清CEA浓度在2．5ng／mI以下。
血清标志物发现研究的一般流程
HuProt?人类全蛋白质组芯片用于全局性的 血清自身抗体标志物的发现研究 技术背景： 血清标志物的发现对于早期、及时、准确的疾病诊断至关重要。利用蛋白质组芯片进行全局性、系统性地筛查对于特定疾病的生物标志物是一项有着巨大价值的研究工作。HuProt TM人类蛋白质组芯片包含~20,000个人源重组蛋白质，是目前世界上通量最高的蛋白质芯片。该芯片适用于全局性地进行蛋白-蛋白互作、蛋白-核酸互作、蛋白-小分子互作以及翻译后修饰研究，同时适用于系统性地发现肿瘤相关抗原的研究，以发现可用于诊断或其它表征的标志物。 实验原理： 在血清标志物研究中，样本包括实验组和对照组，分别独立地与芯片反应，以检测实验组中针对某一种或几种抗原蛋白，具有普遍性的特异性的抗体（IgG或IgM），这些抗原蛋白可以作为诊断标志物来表征疾病状态。特异性的抗体（包括IgG、IgM或其它类型抗体）与固定于芯片上的蛋白进行结合，清洗去除未结合的抗体和其它蛋白质，再用抗人IgM荧光标记二抗（cy5标记，呈现红色）和抗人IgG荧光二抗（cy3标记，呈现绿色）检测，通过荧光扫描仪读取信号，信号的强弱与抗体的亲和力和数量呈正相关。
实施方案举例： 第一步，初筛：低成本探索性实验 ——初步结果可以用来申请课题； 使用涵盖~20,000个人类重组蛋白的HuProt TM Proteome Microarray（组芯片）进行初步筛选，以发现具有一定差异的潜在的自身抗原。具体方案： 疾病组：10－30例；要求：典型的病例样本；明确的临床诊断结论；样本保存完好（－80度保存）；完善度临床信息（如用药或治疗情况等）； 健康对照组：各10-30例；要求：整体的性别、年龄同疾病组相当；样本保存完好。 数据分析： 因样本量较少，因此以较低的标准对潜在标志物进行选择：P值<0.05; 或阳性率在疾病组一致性或显著高于健康对照组。潜在标志物个数控制在200个蛋白以内。 第二步，验证：高效率，大样本，低单价验证 ——基本数据可以很快发篇文章，申请若干专利； 基于第一部分的数据，依照潜在标志物列表，定制芯片（focused Array）。然后用更大规模的样本进行统计学验证。具体： 疾病组：>100例； 健康组：>100 例； 疾病对照组：>100例； 以上各组整体的性别、年龄同疾病组相当；样本保存完好。