2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展（全文）

【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。

【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗

乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。

01化疗

化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。

卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接

受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。

艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

GeparOcto的Ⅲ期临床研究入组TNBC或HER2阳性或高危的激素受体（hormone receptor，HR）阳性、HER2阴性的患者，分别接受剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺（iddEPC）方案或周疗紫杉醇联合多柔比星脂质体（PM）方案[TNBC需再联合卡铂（Cb）]新辅助治疗，2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议公布了该研究47个月的随访结果，新辅助化疗iddEPC组和PM（Cb）组不论在整体队列还是在HER2阳性和TNBC亚组中的无浸润性疾病生存（invasive disease free survival，IDFS）和OS均无显著差异，但HR阳性、HER2阴性的患者应用iddEPC方案有更好的IDFS和OS获益[6]，这一结果也支持Luminal型中HER2阴性乳腺癌可以从新辅助化疗中获益。

优替德隆（utidelone，UTD1）是一种基因工程埃博霉素类似物，也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估优替德隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨对于蒽环类/紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7]，在意向性治疗（intention to treatment，ITT）人群中，优替德隆+卡培他滨组患者中位无进展生存（progression free survival，PFS）时间（8.4个月∶4.1个月）、中位OS时间（19.8个月∶16.0个月）和客观缓解率（objective response rate，ORR）（45.6%∶23.7%）均优于卡培他滨组，为晚期乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。

02靶向治疗

随着对乳腺癌发病机制研究的不断深入和精准医学的不断发展，乳腺癌分子靶向治疗不断取得新的进展。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞，且不良反应比化疗更低。

2.1 HER2阳性乳腺癌靶向治疗

2.1.1 新辅助治疗对于早期乳腺癌，如何在争取治愈的前提下采用低毒的治疗方案提高生活质量是一个值得探索的方向。BCIRG-006研究结果证实，辅助治疗多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案和多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS 相似，但是在新辅助治疗阶段，哪种方案可使患者获得更大的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率尚无定论[8]。2020年ASCO 会议公布的NeoCARH研究首次对比了新辅助化疗TCH方案与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（EC-TH）方案，研究结果显示TCH 组患者的pCR率显著高于EC-TH组（56.1%∶38.5%），在安全性方面，二者不良反应发生率相似，说明TCH方案可能更适用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗[9]。

TRAIN-2研究是第一项评估无蒽环类药物化疗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。既往研究结果提示，双靶治疗是否联合蒽环类药物对患者pCR率并无影响，2020年ASCO会议更新了其3年的随访数据，结果显示在双靶基础上联合蒽环类药物并未使患者受益，无论是早期研究终点pCR，还是长期研究终点无事件生存期和OS，无蒽环类药物的方案均显示出良好的疗效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首个评价在HR阳性、HER2阳性早期

乳腺癌患者中进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合新辅助化疗对比联合内分泌治疗的前瞻性研究，结果显示联合化疗组患者的pCR率明显提高（56.8%∶23.9%），反映了双靶联合化疗的优势[11]。

2.1.2 术后辅助治疗化疗联合HER2靶向治疗后继续HER2靶向治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗，曲妥珠单抗-美坦新偶联物

（T-DM1）是新辅助治疗后残存浸润性病灶患者的标准辅助治疗方案，然而对于高危人群，肿瘤复发及全身化疗相关毒性带来的困扰尚未解决。KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉类药物和曲妥珠单抗是否能够提高辅助治疗的疗效并降低毒性[12]，研究纳入术后HER2阳性早期乳腺癌患者，将其分为T-DM1组（蒽环类药物序贯T-DM1+帕妥珠单抗）和曲妥珠单抗组（蒽环类药物序贯紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），目前该研究尚未达到主要终点IDFS，初步发现淋巴结阳性的患者接受蒽环类药物辅助化疗后，使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠单抗未能显著改善疗效，在安全性方面，T-DM1组比曲妥珠单抗组有更多的不良事件导致的停药。

2.1.3 晚期解救治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗，对于抗HER2治疗失败的患者，持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益。吡咯替尼是中国研发的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在2020年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长患者PFS时间（12.5个月∶6.8个月），吡咯替尼组患者的ORR和临床获益率均显著高于拉帕替尼组，虽然目前OS结果尚未

成熟，但是吡咯替尼组获益趋势明显，1年OS率达91.3%[13]。考虑到药物的安全性、有效性、可及性及患者经济状况等因素，吡咯替尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的可选方案。

PRECIOUS研究是帕妥珠单抗作为三线或四线再治疗用于既往接受过帕妥珠单抗（P）、曲妥珠单抗（T）和化疗（C）的HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究结果，PTC组的中位PFS时间明显优于TC组（5.3个月∶4.2个月）[14]，使帕妥珠单抗跨线治疗成为可能。

HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移，但目前对于此类患者的治疗选择较少。tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有较高的靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB 研究的数据，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加tucatinib用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，可使颅内缓解率提升至47.3%，中枢神经系统PFS时间延长5.7个月（9.9个月∶4.2个月），颅内进展或死亡风险降低2/3[15,16]。该研究提示tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能成为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后伴或不伴脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者新的治疗方案。

trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗

体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）。2019年SABCS会上报道的DESTINY-Breast01研究结果显示，经过多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗，ORR可达60.9%，中位PFS时间达16.4个月[17]，其亚组分析结果显示，各亚组ORR和中位PFS时间与既往总体结果相似[18]。2020年SABCS会议更新了其最新数据，随着中位随访时间增加至20.5个月，ORR进一步提高至61.4%，中位PFS时间为19.4个月，疾病控制率达97.3%，再次证实了DS-8201的疗效[19]。

2.2 TNBC靶向治疗多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世填补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效，结果显示，存在BRCA1/2体系突变的患者，ORR为50.0%，存在PALB2胚系突变的患者，ORR高达82.0%，但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显[20]。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群，使更多患者获益，然而其样本量较小，仍需大样本的临床研究来进一步验证。

在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表现出同源重组缺陷，导致BRCA样表型可能使其对PARP抑制剂敏感。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效。2020年ASCO 会议报道的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索，入组患者分为BRCA胚

系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类，结果显示顺铂联合veliparib 可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间，并有延长OS时间的趋势，顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择[21]。

sacituzumab govitecan（SG）是新型、首创的ADC药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成，TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究显示[22]，SG在转移性TNBC患者的ORR 为33.3%，中位PFS时间为5.5个月，该研究结果使SG获得美国食品药品管理局加速批准，用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性TNBC。随后展开的ASCENT研究也进一步证实，与医生选择的单药标准化疗方案相比，SG显著改善患者中位PFS时间（1.7个月∶5.6个月）、OS时间（6.7个月∶12.1个月）及ORR（5.0%∶35.0%）[23]，提示SG或可考虑作为经治转移性TNBC患者新的治疗选择。

03内分泌治疗

乳腺癌患者中约80%为HR阳性[24]，内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治疗方式，在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中，接受新辅助化疗较难达到pCR，因此，越来越多的临床研究开始探索新辅助内分泌治疗在此类患者中的疗效。在晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗耐药依然是临床研究关注的焦点，其与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase

B，PKB/AKT）信号通路等多种作用机制相关[25]，对于相关靶向药物的研究也取得了重大进展。

3.1 早期乳腺癌

3.1.1 新辅助内分泌治疗对于HR阳性乳腺癌，新辅助内分泌治疗可以有效评估内分泌治疗的敏感性，但是达到pCR的情况相对少见[26]。术前内分泌治疗预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）包括新辅助内分泌治疗后的肿块大小、淋巴结状态、Ki67水平和雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态，PEPI=0被认为复发风险低，不需要辅助化疗[26]，改良PEPI（modified PEPI，mPEPI）则不考虑PEPI中的ER因素。

ALTERNATE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，使用氟维司群或氟维司群+阿那曲唑与单用阿那曲唑进行新辅助内分泌治疗，均未显著提升其内分泌治疗的敏感率，即6个月的新辅助内分泌治疗后，达到pCR或mPEPI=0的患者比例并未显著提高，其后期的生存数据仍需继续观察[27]。FELINE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，单用来曲唑和来曲唑联合ribociclib作为新辅助治疗并没有增加PEPI为0分患者的比例[28]，提高新辅助内分泌治疗疗效的用药方案还有待探索。

3.1.2 辅助内分泌治疗约20%的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者接受标准治疗后，在前10年内会出现复发和远处转移[29]，具有临床或病理高危因素的患者复发风险更高，尤其是辅助内分泌治疗中的前几年[30]，临床中亟需新的辅助内分泌治疗方案来预防早期复发和远处转移。

monarchE研究发现，在HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者中，与单用内分泌治疗相比，abemaciclib联合内分泌治疗显著改善了IDFS。2020年SABCS会议报道了monarchE研究结果，2年IDFS率绝对获益为3.0%（92.3%∶89.3%），与对照组相比，abemaciclib组患者的无远距离复发生存率更优，分别为93.8%和90.8%，复发风险降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析发现，在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中，与单纯内分泌治疗相比，在辅助内分泌治疗中加入哌柏西利并没有延长IDFS[32]。PENELOPE-B研究纳入了新辅助化疗和肿瘤切除术后未能达到pCR且具有高复发风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，患者按1∶1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗，结果显示哌柏西利联合内分泌治疗并没有延长IDFS[33]。与哌柏西利在晚期乳腺癌中获益趋势不同，其用于早期乳腺癌辅助治疗并未显著获益，其中有多重潜在因素需要进一步探索。

3.2 晚期乳腺癌

3.2.1 联合CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗[34]，对于初始内分泌治疗后进展或耐药的患者，哌柏西利联合氟维司群是标准治疗[35]。PARSIFAL研究旨在探索内分泌治疗敏感的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，联合哌柏西利的最佳内分泌药物。2020年ASCO会议报道了其研究结果，氟维司群+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利相比，PFS未达到统计学优效性，两组间OS亦无显著差异[36]，因此，最终的治疗决策须平衡患者和临床医生的选择以及后续的治疗策略。FLIPPER研究证实氟维司群+哌柏西利相

较于氟维司群+安慰剂，可使内分泌治疗敏感的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者有更好的疗效获益，可显著提高患者1年PFS率（83.5%∶71.9%），同时改善患者中位PFS时间（31.8个月∶22.0个月）和ORR （68.3%∶42.2%）[37]。

在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，ribociclib+内分泌治疗较安慰剂+内分泌治疗显示出显著的OS获益[38,39]。内脏转移通常提示患者预后不良，生存率低，但在2020年ASCO会议报道的两项研究中，接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移亚组患者OS和PFS获益与总体人群一致[40]。MONARCH 2研究发现，在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂+氟维司群相比，abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS 和OS[41]，2020年ASCO会议报道，接受abemaciclib+氟维司群治疗的内脏转移亚组患者中，PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。nextMONARCH研究探索了abemaciclib单药或与他莫昔芬联合对既往多线治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR结果显示出abemaciclib稳健的单药活性，而联用他莫昔芬后PFS无显著改善。2020年ESMO会议报道了最终24个月的OS结果，与abemaciclib单药治疗相比，abemaciclib联合他莫昔芬可显著改善患者OS时间（24.2个月∶17.0个月），PFS结果与初步分析结果一致[43]，进一步明确了abemaciclib单药的疗效。

3.2.2 联合PI3Kα抑制剂PIK3CA是乳腺癌中最常见的突变基因之一，约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[44]，

其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药，与预后不良相关[45]。alpelisib是α选择性PI3K抑制剂，在SOLAR-1研究中，对芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗中或治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，alpelisib联合氟维司群展现了临床有效性，显著改善患者PFS[46]。2020年ESMO会议报道了本研究的最终结果，alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，中位OS时间延长了7.9个月，但并未无统计学意义，亚组分析结果提示，在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者中，alpelisib联合氟维司群可改善患者OS，OS数据显示出alpelisib联合氟维司群的治疗优势，进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果[47]。BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验，2020年ASCO会议报道了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果，其6个月PFS率为50.4%，中位PFS时间为7.3个月[48]，2020年SABCS会议报道了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果，其6个月PFS率为46.1%，中位PFS时间为5.7个月[49]。BYLieve 研究的随访仍在进行，alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。

3.2.3 联合AKT抑制剂为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找治疗策略是至关重要且未被满足的需求，从患者活检和临床前分析得出的结论表明，AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药，TAKTIC研究评估了

AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR 阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性，三种药物组合分别为A组（ipatasertib+AI）、B组（ipatasertib+氟维司群）、C组（ipatasertib+氟维司群+哌柏西利），2020年ASCO会议报道了C 组的中期分析，结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好[50]。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察。

04免疫治疗

乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤[51]，而TNBC作为临床上比较难治的一种亚型，具有免疫治疗的潜在靶点。目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗体，随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批，对乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大进展。

4.1 新辅助治疗Ⅰ～Ⅲ期TNBC在新诊断的早期乳腺癌中占10％～20％[52]，IMpassion130研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可为PD-L1阳性转移性TNBC患者带来PFS及OS获益[53]。IMpassion031研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性，结果显示，阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，ITT人群pCR率增加16.5%（57.6%∶41.1%），且不论PD-L1状态如何，均可观察到临床获益[54]，阿替利珠单抗联合新辅助化疗治疗早期

TNBC患者，取得了具有临床意义的pCR获益，安全性可耐受，这种新的组合疗法有望为早期TNBC患者提供一种更合适的治疗选择。

4.2 一线治疗IMpassion130研究是第一个证实免疫治疗在晚期TNBC一线治疗有效的Ⅲ期临床研究，研究发现，对初治不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，PD-L1阳性人群存在PFS和OS获益[53]，2020年ESMO会议报道了最终的OS分析，在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇组患者的中位OS时间长达2

5.4个月，较安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇组患者中位OS时间延长7.5个月[55]，进一步支持了阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇作为PD-L1阳性转移性TNBC患者一线治疗的有效性。IMpassion131研究评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC的疗效，但IMpassion131研究没有达到首要研究终点，与安慰剂+紫杉醇相比，阿替利珠单抗+紫杉醇并未显著延长PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS[56]，与获益的IMpassion130研究相比，IMpassion131研究失败的潜在原因需要进一步探索。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于初治的局部复发且不可手术或转移性TNBC的临床疗效，在PD-L1阳性（联合阳性评分≥10）转移性TNBC的一线治疗中，帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，显著提高了患者PFS时间，绝对获益达到4.1个月（9.7个月∶5.6个月），降低了35.0%的复发风险[57]。2020年SABCS 会议公布了其他疗效终点数据，不同化疗方案患者的PFS结果显示，帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（9.9个月∶5.5 个月）、紫杉醇（9.6个月∶

3.6个月）、吉西他滨和卡铂（8.0个月∶7.2个月）均可获益[58]。KEYNOTE-355研究提示在转移性TNBC的一线治疗中，标准化疗基础上增加帕博利珠单抗可带来显著获益，期待后续OS的随访结果。

4.3 多线治疗 KEYNOTE-119研究发现帕博利珠单抗对比化疗用于经治的转移性TNBC，并未显著改善患者OS。2020年ASCO会议报道了该研究中接受帕博利珠单抗治疗患者肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和临床结局的相关性，在转移性TNBC患者中，TMB与帕博利珠单抗治疗临床获益呈正相关，而与化疗无关，ORR和OS结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗TMB≥10 mut/Mb的患者有获益趋势[59]。

ENHANCE 1研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，根据既往系统抗肿瘤治疗线数进行分层，艾立布林+帕博利珠单抗在接受过0～2线系统抗肿瘤治疗的患者中具有抗肿瘤活性，整体ORR为23.4％，中位PFS时间为4.1个月，中位OS时间为16.1个月，初治患者中，与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的疗效更好[60]。研究结果表明，艾立布林联合帕博利珠单抗有望成为转移性TNBC患者的一种潜在治疗选择。

05挑战与展望

中国乳腺癌患者5年生存率高达83.2%，在过去10年间提高了

7.3%[1]，近年来个体化治疗策略对乳腺癌患者越发重要，针对不同患者，选择不同的治疗药物和治疗方式，为患者带来最大的获益和最佳的预后，需要医药和临床工作者的共同努力。

在化疗方面，蒽环类、紫杉类药物问世20余年，研究人员仍致力于探索新作用机制的化疗药物，以期在有效延长OS时间的同时减少药物毒性，提高生活质量，如艾立布林、优替德隆等。而传统的标准化疗药也在探索新的治疗方式，节拍化疗便是新的治疗理念在临床实践应用中的真实体现，卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂节拍化疗的疗效和安全性均已得到验证。此外，越来越多的药物从用于晚期解救治疗，到早期辅助治疗，再到新辅助治疗，随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从单一的新辅助化疗，转变为当前基于不同分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等，其优势在于可评估病理缓解程度，进行危险度分层，在辅助治疗中实现个体化治疗[61,62]。新辅助治疗是值得探索和研究的方向，同时也需要更多的研究去寻找评价治疗疗效的指标和最佳的药物组合。在靶向治疗方面，ADC是抗肿瘤治疗的新兴药物，具有独特的作用机制，是极具潜力的治疗方式，T-DM1已经在乳腺癌治疗中显示出良好疗效，新开发的ADC药物

DS-8201和SG都展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性。在内分泌治疗中，耐药问题仍是治疗的困境和亟待解决的主要难点之一，CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳搭档，然而为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略是至关重要的且未被满足的需求，PI3Kα抑制剂及AKT抑制剂或许可成为此类患者的选择。免疫治疗药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的阳性结果为TNBC患者的治疗带来了曙光，但优势人群的选择标准尚未成熟，缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物，最佳的药物配伍方案仍待探索。

乳腺癌治疗药物在不断开发，越来越多的临床试验在陆续开展，期待有更多的阳性结果为乳腺癌患者带来获益，以精准医学为基础，指导后续治疗，为乳腺癌患者带来疗效及生活质量的双重改善！

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程(全文)

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文） 近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。 一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗 临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。 2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际

标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。 2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。 2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。 2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。 2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。 2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文)

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点（全文） HER2+乳腺癌 尚需解决的问题 赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题： 1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理 2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？ 3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？

2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。 一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、 EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。 约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P ＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。 2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗

2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱

导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接

受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

乳腺癌的诊断现状及最新进展

乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)

中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)

中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版） 乳腺癌新辅助化疗是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的 手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性化疗［1-2］。新辅助化疗 作为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前仍处于不断发展的阶段，随着各类临床 试验和新的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从曾经单一的化疗，转变为当前 基于不同乳腺癌分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治疗联合化疗、 新辅助内分泌治疗等。随着新的循证医学数据不断充实，各种治疗理念和临床 实践的差异也越发明显，如何在临床实践中选择新辅助治疗适应证，优化患者 的治疗策略并改善治疗结局仍存在争议。结合最新的研究数据和理念，中国乳 腺癌新辅助治疗专家组就新辅助化疗、新辅助抗HER2联合化疗中，新辅助治疗目的及适应证、手术治疗规范、新辅助治疗前后的评估规范以及新辅助治疗方 案和策略等方面的热点问题、争议内容，进行了深入、详细的研讨，联合发布《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》，旨在更好地指导中国临床 医师进行乳腺癌新辅助治疗的临床实践。 1、新辅助治疗的目的和适应证 专家组首先明确了在当前临床实践过程中，乳腺癌新辅助治疗应该从实际的临 床需求出发，以治疗的目的为导向，主要包括：① 将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；② 将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；③ 获得体内 药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。对于美国国立 综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中提及的新辅助治疗潜在目的还包括将不可保腋窝的乳腺癌降期为可保腋窝，中国专 家对此持审慎态度，认为实际操作过程中存在前哨淋巴结评估假阴性率高、长 期安全性数据不足等风险，并不常规推荐将对已经证实转移的区域淋巴结进行 降期保腋窝作为新辅助治疗的目的［3-4］。 当前在不同的指南和共识中对于新辅助治疗适应证的描述存在较大的差异［1-2，5-6］，在明确新辅助治疗目的的基础上，绝大多数专家认同在临床实践中应 以上述3点治疗目的为导向行新辅助治疗，绝大多数专家认为并非所有需要行 辅助化疗的乳腺癌患者都推荐行新辅助化疗。 为进一步指导临床实践，专家组就不同肿瘤负荷以及乳腺癌亚型的患者是 否优选新辅助治疗进行了逐一讨论。在不考虑其他因素（淋巴结状态、分子分 型等）的情况下，当肿瘤负荷较大时，中国专家更倾向于推荐优选新辅助治疗，83%的专家推荐浸润性病灶大于5 cm的乳腺癌患者优选新辅助治疗，而其他单 一病理学因素（如肿块大于3 cm或淋巴结阳性）并不能作为优选新辅助治疗的依据。 多数专家（63%）认可病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）是预后替代的研究终点，对患者采用预期pCR率高的新辅助治疗方案可能改善患者的预后［7-8］。在新辅助后辅助治疗方面，CREATE-X和KATHERINE临床 试验提出，针对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌新辅助治疗患者，如未达到pCR，可通过强化辅助治疗来改善预后［9-10］。在临床实践中，能否基于这两项临床试验的结果而对所有三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者推荐新辅助治疗尚存在争议。专家组强调CREATE-X和KATHERINE临床试验是辅助阶段临床试验，仅提示针对新辅助治疗后未达到pCR的患者可采用辅助阶段强化治疗的策略，

中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016

中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 徐兵河，江泽飞，夕春 代表中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 晚期乳腺癌（ABC）患者在治疗方案的选择以及疗效方面是有其特殊性的，并且目前尚缺乏公认的标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为2～3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间；但是对于三阴性晚期乳腺癌患者，其总体预后尚未取得明显改善；另外，对于最常见的激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等[1,2]。2016年，在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的倡导下，国乳腺癌病理和影像诊断、治疗方面的专家对国外晚期乳腺癌治疗的研究数据进行分析、总结和讨论，经过反复讨论和多次修改，制订出《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016》。需要强调的是，本共识是供中国围应用的诊疗建议，而各个地区可能需要根据现代肿

瘤学的基本原则进行必要的调整，即结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异予以多学科、个体化的综合治疗。 一、指南总则 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例[3]，在每年新发乳腺癌病例中3%～10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中30%～40%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20%[4]。ABC 是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。ABC患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 20世纪末提出的多学科综合治疗理念是肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，医师需要为每个患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制订更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措，我国最早的乳腺癌中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中得以不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥了重要作用。然而，对于ABC患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位（例如骨转移、脑转移）的综合治疗还亟待加强。本共识中的一部分建议针对不可手

乳腺癌免疫治疗的研究进展

四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静　王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】　免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】　乳腺肿瘤;　免疫疗法;　疫苗 【中图法分类号】　R737.9 【文献标志码】　A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.wendangku.net/doc/38141997.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1

乳腺癌诊疗综述(2014年最新版)

乳腺癌诊疗综述（2014年最新版） 乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤。近年来，其发病率稳步上升，但死亡率却有所下降，这归因于乳腺癌早期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。 此外，新的靶向药物治疗也显著的提高了乳腺癌患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步，乳腺癌仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌的最新治疗进展，主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代，如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体化治疗。 过去30年英国乳腺癌发病率和死亡率 早期乳腺癌 诊断 早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。英国NHS Breast Screening Programme推荐：年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快（通常是两个星期）去当地的乳腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺x线，乳腺B超和活检等检查。 局部治疗 手术治疗一定要切的彻底。先放疗再进行保乳手术与全乳切除术，患者的生存期基本一样。对于乳腺癌的手术治疗，手术时切除范围至少距肿块边缘1mm且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况推荐行乳腺癌切除术：肿块的大小不宜行保乳手术、乳腺多灶性病变、肿块体积较大，即使行保乳手术也不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅助治疗减小肿块体积越来越被推荐，这种方法可增加保乳手术的几率。 腋窝淋巴结清扫 在诊断乳腺癌的同时，应对同侧腋窝淋巴结进行超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果腋窝淋巴结阴性，可行前哨淋巴结活检术（SLNB），该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴结阳性患者，还应进行全腋窝淋巴结清扫术（ALND）。进行ALND的主要目的是减少腋窝复发。事实上，50%前哨淋巴结阳性患者，进行ALND后并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND？Z0011临床研究回答了这个问题。 该研究是一项3期随机对照研究，共纳入超过800例乳腺癌患者。891例患者随机分为仅接受SLNB组（446例）或进一步ALND组（445例）。所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗，按病情行全身辅助治疗。研究中位随访6.3年，ALND组和SLNB组患者的5年乳腺复发率分

HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 肿瘤分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。HER-2 是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向HER-2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER-2 阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。2007 年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物在欧美批准上市，2013年已在中国上市，帕托珠单抗也即将在全球上市。为了更好地推广规范的HER-2检测，准确评估患者预后，更大地发挥抗HER-2的靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。 1标准HER-2检测和结果判定 ⑴HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER-2药物的预测指标。 ⑵靶向抗HER-2药物治疗适应证是HER-2 阳性浸润性乳腺癌。 ⑶HER-2阳性的定义，可以是标准免疫组化(IHC)+++，或荧光杂交法(ISH)阳性。 ⑷如果患者免疫组化检测显示H E R - 2(+++)，可以直接判断为HER-2阳性;如果免疫组化检测HER-2(++)，应该再进行ISH检测以明确。如果标准实验室免疫组化检测结果HER- 2(+)或HER-2(-) ，则判断为HER-2阴性。一般情况下，HER-2免疫组化结果为(+)或(+++)时，不需要进一步用FISH来核实HER-2状态。 ⑸HER-2阳性判断也可以通过FISH检测。在合格实验室进行的FISH检测，按照ASCO/CAP 标准，比值>2.2则可判断为HER-2阳性;<1.8 则为HER-2阴性患者;如果所得结果为1.8～2.2 的临界值(或HER-2基因拷贝数为4～6，病理专家宜增加计数细胞数量重新ISH检测，或结合免疫组化结果判断。多数中国专家同意按NCCN指南及St. Gallen专家共识将FISH检测阳性阈值降低到2.0，即FISH结果2.0及以上可考虑给予抗HER-2治疗。HER-2的FISH检测结果中，需重视HER-2基因绝对拷贝数(分子)与17染色体中心粒单/多倍体(分母)的具体情况。 ⑹如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议重新检测HER-2，可以用原发肿瘤标本，但提倡复发病灶再活检，方法可以用IHC或ISH。 2HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 2.1治疗原则 ⑴HER-2阳性晚期复发转性移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。 ⑵曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。Slamon等发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的曲妥珠单抗联合紫杉醇(H0648)研 究;Marty等发表在临床肿瘤学杂志(JCO)的曲妥珠单抗联合多西他赛(M77001)的两项关键Ⅲ期临床研究结果，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。所以蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛，可以作为首选的一线方案。 ⑶紫杉类治疗失败的HER-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。 ⑷研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER-2同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。所以HER-2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。