药物对肾脏的毒性作用(讨论课)

药物对肾脏的毒性作用

药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。

（案例）

第一节肾脏的结构和功能（略）

1、肾血液循环特点：

（1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。

（2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。

（3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。

2、肾小球的滤过膜

滤过膜包括三层：

1、内皮细胞层

2、基膜

3、上皮细胞层（肾小囊脏层）

影响滤过膜通透性的因素：

（1）分子大小

（2）电荷正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。

第二节药物肾毒性作用及其机制

一、肾脏对药物毒性的易感性(原因)

1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能

2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤

3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大

4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高

5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部

6、肾小管间质区域血液供应相对不足

7、多种药物或其代谢物的主要排出途径

8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积

二、药物的肾脏损害部位与类型

（一）损伤部位：

1、肾小球损伤

2、肾近曲小管损伤

3、髓袢、远曲小管和集合管损伤

4、肾间质损伤

（二）损伤类型：

药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如：

?急性肾功能衰竭（ARF）

?免疫介导肾小球损伤

?急性间质性肾炎

?肾小管梗阻性损伤

?其它

1、急性肾功能衰竭

急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）：

是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%～10%与药物有关。

引起ARF的主要药物：

抗生素类（70.2％）、解热镇痛药（21.1％）和各种中药（24.6％），有19.3％的病人为综合用药所致。

2、免疫介导肾小球损伤

?免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起Ⅲ型变态反应（炎症反应和组织损伤）。

?如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。

3、急性间质性肾炎

?间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。

?表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。

?以镇痛药（20％）、β内酰胺类抗生素多见。

4、肾小管梗阻性损伤

如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。

5、其它

如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。

三、药物肾损害的主要机制

（一）细胞毒作用

肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。如庆大霉素与肾小管细胞溶酶体结合，所致肾损伤。

（二）免疫损害

药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害如肼苯哒嗪、非甾体抗炎药等引起肾小球肾炎等。

（三）降低肾血流量

非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性。该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。

（四）机械性损害

难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。

第三节常见肾毒性药物

一、氨基糖苷类

肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替M星、阿M卡星。链霉素肾毒性较低。

其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者

可发生氮质血症及无尿等。

损伤机制：

1、与肾小管细胞溶酶体结合：

氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死。

2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程：

药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损，影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率(GFR)下降。

3、高浓度蓄积损伤：

经肾排泄并在肾皮质内蓄积，直接损害近曲小管上皮细胞，

二、内酰胺类抗生素

如头孢菌素、头孢唑啉，大剂量时可出现肾小管坏死。

损伤机制：

青霉素和头孢菌素类本身无明显肾毒性，主要引起过敏性肾间质损害，与药物剂量无关。

三、磺胺类药物

如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等。

损伤机制：

(1)直接损伤：最多见的是磺胺结晶导致肾损伤,此与药物在尿中的浓度、

溶解度以尿液pH有关。

(2)过敏性间质性肾炎

(3)遗传缺陷型：出现溶血性贫血，因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作

用或阻塞肾小管而致肾损伤。主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者。

四、非甾体消炎药(NSAID)

非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位肾血管收缩继发慢性缺血有关。如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。肾毒性特征是近曲小管坏死多见。

损伤机制：

①阻抑肾脏生成前列腺素：髓襻或乳头部慢性缺血，继发肾血管收缩。

②产生毒性代谢产物：乙酰氨基酚被P450氧化为毒性代谢产物，继而产生细胞毒作用（与肾细胞大分子共价结合）及膜脂质过氧化损伤。

五、抗病毒药物

阿昔洛韦(Aciclovir), 表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿等。其发病机理可能和其在肾小管(主要在集合管)处形成结晶的刺激有关。

阿德福韦引起近端肾小管坏死和间质维化等。其发病机理可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变相关。

六、环孢素A (CsA)的肾损伤

用于器官移植术防止免疫排斥反应以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。

其肾毒性病理变化主要表现为弥漫性或条纹状间质纤维化，小动脉血栓形成，肾小管中毒性病变，肾小管萎缩等，呈剂量依赖性中毒。

损伤机制：

(1)环孢素A引起肾局部内皮素释放增加和内皮素受体上调——肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过降低等。

(2)直接的细胞损伤(主要与线粒体代谢改变有关)。

七、造影剂肾损伤

目前应用于X线的造影剂如碘化钠、泛影钠等，多为高渗液体。

造影后48h内可见血清肌酐升高,尿酶升高,尿常规显示蛋白尿、血尿，称之造影剂肾病。其肾毒性一旦出现,其肾功能低下常持续1～3周后恢复,重者可致急性肾衰竭。

损伤机制:

(1)直接肾毒性作用,特别是肾小管细胞的线粒体及胞膜；

(2)引起肾脏血管强烈收缩，肾髓质缺血缺氧；

(3)造影剂可引起氧自由基产生：氧自由基既有细胞毒作用，也能导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤。

八．其它

抗肿瘤药：顺铂、氨甲蝶呤、丝裂霉素、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶。

利尿药：速尿、氨苯蝶啶

血管收缩药：去甲肾上腺素

抗癫痫药：三甲双酮、苯妥因钠等。

●国外称之为“中草药性肾病”，国内称为“马兜铃酸性肾病”

●马兜铃酸（aristolochic acid, AA )是马兜铃科马兜铃属植物的共同成

分。

●含AA的中药有：关木通,广防己,马兜铃,天仙藤,青木香,寻骨风,朱砂莲

等

●含马兜铃酸的中成药有：龙胆泻肝丸, 排石冲剂, 耳聋丸, 八正散, 冠心

苏合丸，小蓟饮, 妇科分清丸, 分清止淋丸等

●药典规定木通3-6g/d，一般>10g/d 2周出现急性肾衰

间麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。

其它：西咪替丁、别嘌呤醇、甘露醇、低分子右旋糖酐

九、中草药引起肾小管间质性肾病----马兜铃酸性肾病

●断服用龙胆泻肝丸大多表现渐进性肾小管病变，5个月全部纤维化

第四节肾损伤的检测与评价

两大类方法：

体内实验（in vivo tests)

体内实验 (in vitro tests)

一、肾损伤的体内实验评价（evaluation of renal injury in vivo) （一）肾小球滤过率（GFR）测定

肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定。当药物引起清除率降低时，可推测影响了肾小球的滤过功能。

1、菊糖清除率测定：

原理：菊糖是一种多糖，分子量为5200，能从肾小球滤过，但不被肾小管重吸收或分泌，在体内既不与血浆蛋白结合，又不被机体代谢。

2、内生肌酐清除率测定：

原理：内生肌酐，是指体内组织代谢所产生的肌酐，从肾小球滤过后，肾小管无任何吸收全部从尿中排出，较高浓度时有少量分泌。

（二）肾小管功能检查

1、对小分子蛋白的重吸收功能测定

尿溶菌酶：正常尿中<2 g/ml

升高的意义：肾小管损伤的病人可大大增加。因此常用于肾小管性疾病的早期诊断标志。

尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）:<18.5U/L 升高的意义：

①药物肾毒性；②肾移植急性排异反应；

③急性肾小管坏死、肾小球肾炎、梗阻性肾病、肾盂肾炎等。

2、肾小管葡萄糖最大重吸收实验

原理：肾小管重吸收葡萄糖达到极限后不能够在吸收，此时可出现糖尿。

意义：肾小管损伤时，近端小管对葡萄糖重吸收功能减退。（血糖正常、OGTT正常）

3、肾小管对氨马尿酸最大排泄量实验

原理：对氨马尿酸从肾小球滤过及肾小管排泌，不被肾小管重吸收。当血中对氨马尿酸浓度足够高时，肾小管排泌出现最高峰。（见后）

意义：近端小管损伤时其最大排泌量下降。

4、肾浓缩稀释实验

原理：肾浓缩和稀释尿液功能主要在远端小管和集合管进行。在日常或特定条件下观察病人/动物尿量和尿比重的变化，称为浓缩稀释实验，作为判断远端小管功能的指标。

意义：肾小管浓缩功能差，见于慢性肾功能不全、间质性肾炎、急性肾衰等。（三）肾血流量测定—对氨基马尿酸清除实验

原理：

如果血浆中某一物质，在经过肾循环一周后可以被完全清除（通过滤过和分泌），亦即在肾动脉中该物质有一定浓度，但在肾静脉中其浓度接近于0，则该物质每分钟的尿中排出量（U×V），应等于每分钟通过肾的血浆中所含的量。

对氨基马尿酸（PAH）在血浆浓度约1-3mg/100ml时一次就能被肾几乎全部清除掉，因此，肾静脉中的浓度将接近于零，它的清除值一般就看作有效肾血流量（ERPF），用红细胞压积校正，就可得出肾血流量

计算有效肾血流量（ERPF)公式：

（四）尿成分测定：尿蛋白、尿糖、尿酶

1、尿蛋白：正常情况下，尿中一些蛋白质总含量仅为微克至毫微克水平。

当因素如药物引起肾脏病变时，尿中尿蛋白含量增加。

这些尿微量蛋白检测可为肾小球病变的早期诊断提供线索。

不同尿蛋白检测的意义：

尿微量蛋白的测定可推测肾小球病变的严重性。例如：

1）提示病变程度：肾小球轻度病变时尿中Alb增高；当肾小球进一步受损时，尿IgG及IgA增高；肾小球严重病变时尿中IgM增高。

2）提示病变类型：尿中Alb及IgG出现提示病变向慢性过渡；尿中FDP 持续升高的，往往提示即将出现排斥反应。

3）提示病变部位：

2、尿酶

●乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、亮氨酸氨基肽酶（LAP）等属于反映代谢的酶；

●溶菌酶（LYS）、β-葡萄糖苷酸酶（β-GLU）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等为溶酶体的酶；

●γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）和丙氨酸氨基肽酶（AAP）是反映近端肾小管刷状缘功能的酶。

3、尿细胞检测：尿中见红细胞、白细胞

4、血清酶：血清尿素氮、血肌酐和血尿酸的测定，为临床常用的反应肾小球功能的标志。如MDA、LDH 、SOD等。

（五）肾组织病理检查和酶组织化学检查

●大体检查

●镜下检查：光镜检查、电镜检查（透射电镜，扫描电镜、分析电镜等）二、肾损伤的体外实验评价

（evaluation of renal injury in vitro)

方法有：

1、肾组织片段培养/肾皮质薄片培养

2、离体灌注肾小管技术

3、离体灌注肾技术

4、肾细胞培养实验

5、其它

思考题：

1、一个药物可引起血尿、蛋白尿。考虑可以测定哪些肾损伤的功能性指标？请设计一个实验，探讨可能的病变机制。

2、药物肾损害的主要机制有哪些？举例药物。

3、叙述肾脏对药物毒性易感性的原因？

常见肾毒性药物有那些简述

常见的肾毒性药物有哪些？ 1、抗生素及其它化学治疗药物： ①常损害类：两性霉素B、新霉素、头抱霉素Ⅱ等； ②较常损害类：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、多粘菌素、万古霉素，磺胺药等； ③偶见损害类：新青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、氨等青霉素、羧苄青霉素、金霉素、土霉素、头抱霉素（Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）、利福平、乙胺丁醇等。 2、非类固醇抗炎镇痛药：消炎痛、布洛芬、保泰松、炎痛喜康、阿斯匹林、复方阿斯匹林（APC）、非那西汀、安替比林、氨基比林、扑热息痛及甲氧萘酸等。 3、肿瘤化疗药：顺铂、氨甲蝶吟、光辉霉毒、丝裂霉素-C、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶等。 4、抗癫痛药：三甲双酮、苯妥因钠等。 5、麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。 6、金属及络合剂：青霉胺、依他酸盐等。 7、各种血管造影剂。 8、其它：环抱霉素A、甲氰咪哌、别嘌吟醇、甘露醇、汞撒利、海洛因、低分子右旋糖酐等。 哪些药物有肝毒性 1.金属类药物如锑、汞、砷等。

2.麻醉镇静药如乙醚、氯仿、吗啡、冬眠灵、巴比妥类安眠药，以及苯妥英钠等 抗癫痫药。 3.解热镇痛药如保太松、复方阿斯匹林、扑热息痛及消炎痛等。 4.抗菌药物如磺胺类、呋喃类、四环素、氯霉素、红霉素、氨苄青霉素、先锋霉素等。 5.抗结核药如异菸肼、对氨基水杨酸钠、利福平等。 6.其他如驱虫药、抗癌药、利尿药（如双氢克尿塞、利尿酸等）。 7.抗精神病药氯丙嗪、甲哌氯丙嗪及其他吩嗪类药物和氯哌啶醇、环类抗抑郁药阿米替林。 8.类固醇类如同化类固醇、避孕类固醇可致胆汁阏积。 9.抗甲状腺药如甲亢平、他巴唑、甲基硫氧嘧啶，硫尿嘧啶可引起肝细胞－毛细 胆管型损害，丙基硫氧嘧啶可致肝细胞损害。 10.中草药也会引起药物性肝炎。 肾毒性临床表现轻重不一，最早症状可为蛋白尿和管型尿，继而可发生氮质血症、肾功能减退，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等。肾毒性可为一过性，也可为永久性损伤。可导致肾毒性的常见药物有某些抗菌药、抗肿瘤药、解热镇痛抗炎药、麻醉药、碘化物造影剂、碳酸锂、氨苯蝶啶等。 目录 肾毒性概述 不可自行加大药量和延长用药时间 常见肾毒性西药 中药肾毒性

抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。

重金属镉毒性作用机制研究报告进展

重金属镉的毒性作用机制研究进展 环境科学11级龙家寰 2018021256 摘要：近年来，随着工业三废排放和污水污泥农用的增多，土壤镉污染问题日益严重，而土壤中过量的镉会对作物产生毒害，尤其是在可食部分的残留将会通过食物链危害人类的健康。本文综述了镉的危害，归纳了影响镉在土壤中的生物毒性的主要因素, 如土壤性质、复合污染及植物种类等。 关键词：镉，生物毒性机制，土壤镉污染 Abstract:In recent years,cadmium pollution of soil is increasingly serious with the growing of three industrial wastes and sewage sludge agricultural use.However,excessive cadmium pollution of soil can poison the crops,especially residual in the edible parts.And humans may be endangered by the poisoned crops through food chain.The review has summarized the harm of cadmium and conclude the main factors of the biotoxicity of the cadmium in soil,e.g.soil property,soil combined pollution of other heavy metal and floristics. Keywords:Cadmium,biotoxicity,Cadmium pollution of soil 随着现代工业的迅猛发展，环境污染对人体健康的影响日益严重，有关环境有毒物质对机体的毒性作用及其机制的研究受到普遍关注。镉作为一种重要的工业、环境污染物，因其对环境水、空气和土壤的污染而在动植物体内蓄，最终导致对人类健康的危害。镉的环境污染问题自20世纪20年代就已伴随锌的生产开始出现，但直到1968年在日本的富山县神通川流域出现了痛痛病之后，有关镉污染及其生物毒性问题才真正引起全世界的关注。镉污染问题已受到世界各国高度重视，美国毒性管理委员会(ATSRD>已把镉列为第六位危害人体健康的有毒物质<杨劲松，2006），联合国环境规划署(DNFP>也把镉列入重点研究的环境污染物，世界卫生组织(WTO>则将其作为优先研究的食品污染物。 1.重金属镉 镉位于周期系第II B族，是一种灰色而有光泽的金属，原子量为112.41，密度为 8.642g/cm3,镉的熔点为321.03℃，沸点为765℃，有延性和展性，可弯曲。镉的化合价为2，常温下镉在空气中会迅速失去光泽，表面上生成棕色氧化镉，可防止镉进一步氧化。镉不溶于水，能溶于硝酸、醋酸，在稀盐酸和稀硫酸中缓慢溶解。镉盐大多数为无色, 但硫化物为黄色或橙色。镉(Cd>是生物毒性最强的重金属元素，在环境中的化学活性强，移动性大，毒性持久，容易通过食物链的富集作用危及人类健康，对人体具有三致( 致病、致癌、致突变>作用，能诱发肾衰变、关节炎、癌症等病

中草药与肾毒性

中草药与肾毒性 背景 ?据 WHO 数据，传统医学作为主要治疗或者辅助治疗，用于全世界 75%-80% 的人口，大部分在发展中国家，传统医学包括中医，中草药作为中医治疗的重要组成部分，几千年来用于多种疾病的预防和治疗，其替代治疗已风靡世界。数据显示，中草药已出口至日本、韩国、印度、德国、荷兰及其他欧洲国家和美国在内的 175 个国家和地区，估计 2012 年总市值 831 亿美元，比前一年增长 20%。鉴于中草药无需食品药品管理局批准，故潜在危害需要全球提高重视。 ?中草药主要由天然化合物和复杂的有效成分组成，会导致不同程度的副作用，但经常被医生和患者认为无害而忽视。中草药所致的肾损伤发病率很难评估，由于药物的副作用通常是自愿上报，而中草药的副作用报道很少，数据的缺失给人安全的错觉，特别是肾毒性方面。本文将综述中草药的肾毒性。 中草药与肾毒性相关 ?大量的基础研究关注于中草药相关肾毒性，发现主要的肾毒性成分是马兜铃酸和生物碱化合物。马兜铃酸是一类致癌、致突变和肾毒性的植物化学物质，它们主要来源于马兜铃属植物；肾毒性生物碱来源于雷公藤；另外中草药可能含有蒽醌，类黄酮和具有肾毒性的糖苷。 与中草药相关的肾毒性表现

?AKI：中草药的肾毒性大多来自患者报告，许多中草药相关 AKI 病理未明确，最常见原因是急性肾小管坏死及急性间质性肾炎。1994 年有学者报道了 2 例因金松双黄酮导致的 AKI，是一种从大红豆杉中提取的黄酮类化合物，曾用于治疗糖尿病，患者肾活检提示急性间质性肾炎伴急性肾小管坏死；2006 年报道了一例口服热水浸泡柏木后出现 AKI、急性肝衰竭、自身免疫性溶血性贫血及血小板减少症，因富含黄酮类化合物，肾活检显示为急性肾小管坏死、间质性肾炎及血红蛋白管型。另有报道穿心莲内酯导致的 AKI，主要病理表现是急性肾小管坏死，机制尚不明确。 ?中草药与 CKD：中草药与 CKD 关系最密切的是马兜铃酸，故通常被称作中草药肾病。2008 年 Vanherweghem 及其同事首次描述了 9 名年轻比利时女性进行性慢性间质纤维化及晚期肾功能衰竭，发现均正使用中草药减肥，肾活检显示有 8 人表现为广泛的间质纤维化而肾小球改变轻微，自此以后发现马兜铃酸为可能的致病因子，马兜铃酸肾病患者大多数来自亚洲。过量摄入马兜铃酸是马兜铃酸肾病及巴尔干肾病的主要原因，马兜铃酸肾病典型表现是肾功能快速下降（6 月-2 年），近端肾小管功能障碍，高血压、严重贫血、代谢性酸中毒，超声检查肾脏缩小，尿路上皮恶性肿瘤的风险很高，约为 40%-46%；巴尔干肾病是一种慢性肾小管间质病，表现为异常高频率尿频，可能由于暴露水平低，肾功能减退进程缓慢（10-20 年）。体内及体外试验已经阐明了马兜铃酸肾病的发生机制：(1) 内质网应激和损伤 (2) 氧化应

药物对肾脏的毒性作用(讨论课)

药物对肾脏的毒性作用 药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。 （案例） 第一节肾脏的结构和功能（略） 1、肾血液循环特点： （1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。 （2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。 （3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。 2、肾小球的滤过膜 滤过膜包括三层： 1、内皮细胞层 2、基膜 3、上皮细胞层（肾小囊脏层） 影响滤过膜通透性的因素： （1）分子大小 （2）电荷正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。 第二节药物肾毒性作用及其机制 一、肾脏对药物毒性的易感性(原因) 1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能 2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤 3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大 4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高

5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部 6、肾小管间质区域血液供应相对不足 7、多种药物或其代谢物的主要排出途径 8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积 二、药物的肾脏损害部位与类型 （一）损伤部位： 1、肾小球损伤 2、肾近曲小管损伤 3、髓袢、远曲小管和集合管损伤 4、肾间质损伤 （二）损伤类型： 药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如： ?急性肾功能衰竭（ARF） ?免疫介导肾小球损伤 ?急性间质性肾炎 ?肾小管梗阻性损伤 ?其它 1、急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）： 是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%～10%与药物有关。 引起ARF的主要药物： 抗生素类（70.2％）、解热镇痛药（21.1％）和各种中药（24.6％），有19.3％的病人为综合用药所致。 2、免疫介导肾小球损伤 ?免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起Ⅲ型变态反应（炎症反应和组织损伤）。 ?如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。 3、急性间质性肾炎

常见的肾毒性药物有哪些

常见的肾毒性药物有哪些？ 1 、抗生素及其它化学治疗药物： ①常损害类：两性霉素B、新霉素、头抱霉素Ⅱ等； ②较常损害类：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、多粘菌素、万古霉素，磺胺药等； ③偶见损害类：新青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、氨等青霉素、羧苄青霉素、金霉素、土霉素、头抱霉素（Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）、利福平、乙胺丁醇等。 2 、非类固醇抗炎镇痛药：消炎痛、布洛芬、保泰松、炎痛喜康、阿斯匹林、复方 阿斯匹林（APC）、非那西汀、安替比林、氨基比林、扑热息痛及甲氧萘酸等。 3 、肿瘤化疗药：顺铂、氨甲蝶吟、光辉霉毒、丝裂霉素-C、亚硝基脲类、5- 氟尿 嘧啶等。 4 、抗癫痛药：三甲双酮、苯妥因钠等。 5 、麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。 6 、金属及络合剂：青霉胺、依他酸盐等。 7 、各种血管造影剂。 8 、其它：环抱霉素A、甲氰咪哌、别嘌吟醇、甘露醇、汞撒利、海洛因、低分子右 旋糖酐等。 哪些药物有肝毒性

1. 金属类药物如锑、汞、砷等。 2. 麻醉镇静药如乙醚、氯仿、吗啡、冬眠灵、巴比妥类安眠药，以及苯妥英钠等抗癫痫药。 3. 解热镇痛药如保太松、复方阿斯匹林、扑热息痛及消炎痛等。 4. 抗菌药物如磺胺类、呋喃类、四环素、氯霉素、红霉素、氨苄青霉素、先锋霉 素等。 5. 抗结核药如异菸肼、对氨基水杨酸钠、利福平等。 6. 其他如驱虫药、抗癌药、利尿药（如双氢克尿塞、利尿酸等）。 7. 抗精神病药氯丙嗪、甲哌氯丙嗪及其他吩嗪类药物和氯哌啶醇、环类抗抑郁药 阿米替林。 8. 类固醇类如同化类固醇、避孕类固醇可致胆汁阏积。 9. 抗甲状腺药如甲亢平、他巴唑、甲基硫氧嘧啶，硫尿嘧啶可引起肝细胞－毛细 胆管型损害，丙基硫氧嘧啶可致肝细胞损害。 10. 中草药也会引起药物性肝炎。 肾毒性临床表现轻重不一，最早症状可为蛋白尿和管型尿，继而可发生氮质血症、肾功能减退，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等。肾毒性可为一过性，也可为永久性损伤。可导致肾毒性的常见药物有某些抗菌药、抗肿瘤药、解热镇痛抗炎药、麻醉药、碘化物造影剂、碳酸锂、氨苯蝶啶等。 目录 肾毒性概述 不可自行加大药量和延长用药时间 常见肾毒性西药 中药肾毒性

抗癫痫药物的作用机制包括

肾上腺皮质激素 一、糖皮质激素 1、作用机制：脂溶性糖皮质激素透过细胞膜，与胞浆中糖皮质激素受体GR结合，移位进入细胞核，与特异性DNA位点—糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，启动基因转录，增加或减少相关蛋白的表达水平，发挥生理或药理作用。 2、根据半衰期长短，糖皮质激素可分为： 短效型：氢化可的松、可的松； 中效型：泼尼松、泼尼松龙； 长效型：倍他米松、地塞米松。 3、药理作用： 1）对代谢的影响： - 糖代谢：升高血糖（促进糖异生，减少组织对葡糖糖的利用，减慢糖氧化）； - 脂质代谢：升高胆固醇，脂肪向心性分布（大剂量长期应用）； - 蛋白质代谢：促进分解，负氮平衡；抑制合成（大剂量）； - 水和电解质：盐皮质激素样作用，保钠排钾；钙离子排出增加。 2）抗炎作用： 急性抗炎作用： - 增加炎症抑制蛋白或酶，抑制NOS，COX2，增加脂皮素、血管内皮素等抗炎介质的生成，减少前列腺素、白三烯、NO等炎症介质的生成； - 抑制细胞因子的合成：TNFα, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8； - 抑制黏附因子的合成； - 诱导炎症细胞凋亡。 慢性抗炎作用：抑制成纤维细胞增生和胶原蛋白沉积，抑制瘢痕形成防止粘连 3）免疫抑制和抗过敏作用：诱导T淋巴细胞核B淋巴细胞凋亡和DNA降解，抑制DNA 和蛋白质合成；抑制转录因子NF- B；抑制肥大细胞（抗过敏） 4）允许作用：本身对某些组织细胞无作用，但可给其他激素的发挥作用创造有利条件，如儿茶酚胺的缩血管作用和胰高血糖素升高血糖的作用。 5）抗休克：特别是中毒性休克、过敏性休克等：抑制炎症反应，提高机体对内毒素耐受力，改善微循环，稳定溶酶体膜，兴奋心脏。 6）其他作用：解热作用；刺激骨髓造血；增加中枢神经系统兴奋性；促进消化；骨质疏松；增强应激能力。 4、临床应用 1）自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性反应； 2）严重急性感染或预防炎症后遗症； 3）抗休克治疗：及早、短时、大剂量使用； 4）血液病：儿童急性淋巴细胞性白血病、再障、血小板减少症、过敏性紫癜等； 5）替代疗法：原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症； 6）局部应用：皮肤病、封闭、滴鼻； 7）恶性肿瘤：晚期或转移性乳腺癌、前列腺癌。 5、不良反应和注意事项： 1）医源性肾上腺皮质功能亢进； 2）诱发和加重感染； 3）高血压、动脉粥样硬化、脑卒中；

药物性肾损害

药物性肾损害 药物性肾损害，指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。近年来由于各种抗菌药物的广泛应用或滥用药物致使药物引起的急慢性肾衰的报道日渐增多，其中急性肾衰约占34.2%，同时由于部分医师对药物毒副作用认识不足或将药物的中毒症状误认为原发性肾脏病的表现而延误治疗，甚至发展为不可逆转的肾衰。因此，了解药物对肾脏的毒性作用并合理用药，对于最大限度地降低药物性肾损害的发生具有重要的临床意义。 一、概述 （一）、药物性肾损害的发病机制 1、直接肾毒性药物通过直接损害机制损伤肾小管。其直接作用与浓度有关，当药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞。当毒素浓度低时，主要损害小管细胞的功能，在近端小管引起Fanconi综合症；在远端小管可引起浓缩功能及排酸功能丧失。如毒素浓度高，则可导致小管细胞坏死，在近端小管诱发急性肾功能衰竭；在远端小管引起肾性尿崩症或肾小管性酸中毒。 2、免疫反应某些药物及其降解产物与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，使其成为抗原从而诱发免疫反应；此外坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原，致使自身抗体形成，通过抗原-抗体复合物机制导致肾小管和肾间质的病变。免疫反应性肾损害一般与药物的剂量无关。 3、梗阻性因素某些药物如磺胺、氨甲喋呤等可在尿路中形成结晶堵塞肾小管、肾盂、肾盏或输尿管，因尿路梗阻而引起急性肾功能衰竭。 4、肾脏血流动力学改变某些药物（如二性霉素B、NSAIDS、止痛剂等）可引起肾血管收缩、肾血流量减少下降而致肾损害。 5、药物性肾损害诱发因素原有肾病变，特别是已有肾功能减退、低蛋白血症、血容量不足、严重贫血及老年患者等，均使药物对机体的毒性加大，常诱发肾损害。 （二）、药物性肾损害的肾脏病理改变 各种药物(特别是抗菌药物)对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因而不同药物所致肾病变的组织学变化有所不同，其中以肾小管—间质受累最为常见，肾小球和肾血管受累者较少。 1、以肾小管—间质受累为主者 （1）急性肾小管坏死以氨基甙类抗生素引起者最为常见，其次是头孢类抗生素，系由药物对近端肾小管上皮细胞产生直接毒性所致。二性霉素B、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、大剂量青霉素等对远端肾小管上皮细胞的直接毒性亦可导致急性肾小管坏死。主要病理改变表现为近端肾小管上皮变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。 （2）急性过敏性间质性肾炎常由于青霉素族(如半合成青霉素、新青霉素I、II、III、青霉索G、氨苄青霉素等)及头孢菌素类的过敏反应所致。肾间质呈变态反应性炎症病理变化，表现为肾间质高度水肿、有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润，IgG沿肾小管基底膜呈线样沉积，常伴C3沉积，同时见肾小管上皮细胞变性及坏死。 2、以肾小球受累为主者 非甾体类消炎药、利福平、青霉素、青霉胺所致的肾损害可以肾小球受累为主。病理变化表现为肾小球肾炎。药物不同，病变类型亦可能不同；利福平可引起新月体肾炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。 (三)、药物性肾损害的临床表现 药物性肾损害在临床上常表现为以下几种综合征。 1、急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，用药后每日平均尿量常大于1000m1，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗量下降，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症、病情复杂者及老年患者肾功能损害常难以恢复而逐渐演变为慢性肾功能不全，需依赖透析治疗以维持生命。 2、急性过敏性间质性肾炎综合征 由于药物过敏所致，临床表现为用药后出现：①全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高、血IgE升高。②肾脏过敏反应，表现为无菌性白细胞尿，尿沉渣见

肾脏病饮食注意事项及肾毒性药物

肾脏病饮食注意事项及肾毒性药物 血磷高者忌食高磷食物如： 1.奶制品：牛奶、干酪、奶油； 2.鸡、鸡蛋黄； 3.肉类：特别是脑、肾、猪肝、瘦牛肉、瘦猪肉肉汤； 4.鱼类：沙丁鱼，黄鱼，带鱼，对虾； 5.干果，硬果，如：核桃、花生等 可以食用低磷食物： 豆油、凉粉、冬瓜、麦淀粉、猪排骨、鸡蛋白、苹果、番茄 血钾高者忌食： 1. 水果：香蕉、葡萄、西瓜、杏子、橘子、哈密瓜、甜瓜、干红枣； 2. 蔬菜：菠菜，香菜，苋菜，油菜，甘蓝，黄瓜，韭菜，大葱，青蒜，莴苣，土豆，山药，鲜豌豆，毛豆，芋头，土豆，蘑菇，香椿，百合，榨菜，黄花菜，干花生； 3. 海产品类：紫菜，海带，虾皮，鲳鱼，泥鳅； 4. 粮食：荞麦，玉米，黄豆，黑豆，绿豆； 5. 茶叶；食醋；麦乳精； 血尿酸高者忌食 动物内脏、鱼虾蟹蚌、啤酒、菇类、豆类、菠菜

低脂饮食 1.肉类：烤煮牛肉、牛肝、羊肉、鸡肉。 2.鱼类及其它海产品：鲤鱼、鲟鱼、比目鱼、蛤肉、蟹肉、虾、牡蛎。 3.蔬菜：芦笋、茄子、鲜扁豆、莴苣、豌豆；土豆、菠菜、南瓜、西红柿、 卷心菜、花椰菜、黄瓜、绿辣椒、胡萝卜、白箩卜。 3.水果：所有的水果及果汁(新鲜的、罐装的或冰冻的均可)。 4.乳制品：脱脂牛奶(鲜奶或奶粉)、人工奶油、家用奶酪。 5.面包和谷物等：大米、面包、通心粉、咸苏打饼干、玉米粉。 6.调味品类：蜂蜜、果酱；番茄酱、生姜、芥末、咖啡茶 7.限制动物脂肪摄入，饮食中供给丰富的多不饱和脂肪酸（如鱼油）及植物油（豆油、菜子油、香油） 优质低蛋白饮食 应选择高生物价蛋白质，主要是动物蛋白，鸡蛋（去蛋黄）、牛奶、瘦肉、鱼等 对肾脏有毒副作用的中草药

常见药物的药理作用特点与机制

第一重点：药物的药理作用（特点）与机制 1. 毛果芸香碱：M样作用，M受体激动药（用阿托品拮抗）。缩瞳、调节眼内压和调节痉挛。用于青光眼。 2. 新斯的明：胆碱脂酶抑制剂。用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留，阵发性室上性心动过速，肌松药的解毒。禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻，尿路阻塞。M样作用可用阿托品拮抗。 3. 碘解磷定：胆碱脂酶复活药，有机磷酸酯类中毒的常用解救药。应临时配置，静脉注射。 4. 阿托品：M受体阻滞药。竞争性拮抗Ach或拟胆碱药对M胆碱受体的激动作用。用于解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，虹膜睫状体炎，眼底检查，验光，抗感染中毒性休克，抗心律失常，解救有机磷酸酯类中毒。禁用于青光眼及前列腺肥大患者禁用。用镇静药和抗惊厥药对抗阿托品的中枢兴奋症状，同时用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗“阿托品化”。同类药物莨菪碱。合成代用品：扩瞳药：后马托品。解痉药：丙胺太林。抑制胃酸药：哌纶西平。溃疡药：溴化甲基阿托品。 5. 东莨菪碱山莨菪碱作用特点：东莨菪碱中枢镇静及抑制腺体分泌作用强于阿托品。还有防晕止吐作用，可治疗帕金森氏病。山莨菪碱可改善微循环。主要用于各种感染中毒性休克，也用于治疗内脏平滑肌绞痛，急性胰腺炎。 6. 筒箭毒碱：肌松作用，全麻辅助药。呼吸肌麻痹用新斯的明解救。 7. 琥珀胆碱：速效短效肌松药，插管时作为全麻辅助药。禁用于胆碱酯酶缺乏症病人，与氟烷合用体温巨升的遗传病人，青光眼，高血钾患者（持续去极化，释放K过多）如偏瘫、烧伤病人，以免引起心脏意外。使用抗胆碱脂酶药患者禁用。 8. 去甲肾上腺素：α受体激动药。用于休克，上消化道出血。不良反应有局部组织坏死，急性肾功能衰竭，停药后的血压下降。禁用于高血压、动脉粥样硬化，器质性心脏病，无尿病人与孕妇。主要机理为收缩外周血管。 9. 去氧肾上腺素（苯肾上腺素）：α1受体激动药，防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。速效短效扩瞳药。 10. 可乐定：α2受体激动药。用于降血压。中枢性降压药。降压快而强，使用于中度高血压。尚可用于偏头痛以及开角型青光眼的治疗，也用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。（见后） 11. 肾上腺素：α、β受体激动药。用于心脏停搏，过敏性休克，支气管哮喘，减少局麻药的吸收，局部止血。不良反应：剂量过大可发生心律失常，脑溢血，心室颤动。禁用于器质性心脏病，高血压，冠状动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进及糖尿病。主要机理为兴奋心脏，兴奋血管，舒张支气管平滑肌。 12. 多巴胺：α、β受体激动药。作用特点：主要激动多巴胺受体，也能激动α和β1受体，用于抗休克。可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。（对肾脏的特色是直接激动肾脏的多巴胺受体，增加肾脏血流量，排钠利尿，注意补充血容量，纠正酸中毒）。可用于抗慢性心功能不全。 13. 间羟胺作用特点：激动α受体，作用弱而持久，用于各种休克早期。 14. 麻黄碱：α、β受体激动药，较肾上腺素弱而持久。特点是有中枢作用。可产生快速耐药性，停药一定时间后可恢复。用于防止低血压，治疗鼻塞，过敏，缓解支气管哮喘。大量长期应用可引起失眠、不安、头痛、心悸。

第二章 第二节 药物作用机制

第二节药物作用机制 一、非特异性药物作用机制 非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1．渗透压作用硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用 2．脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用 3．影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4．络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒 5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌 二、特异性药物作用机制 特异性药物的作用与化学结构密切相关。如： 1．干扰或参与代谢过程 影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶；碘解磷定复活胆碱酯酶。2．影响生物膜的功能 抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。 多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。3．影响体内活性物质 乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4．影响递质释放或激素分泌 麻黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放递质。 格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。

5．影响受体功能 受体：（receptor） 是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。 受点（receptor-site） 受体上与配体立体特异性结合的部位。 配体：（ligand） 内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质 外源性配体：药物 D + R ===== DR →??????→E 【受体类型】 根据分布部位 1．细胞膜受体 2．胞浆受体 3．胞核受体 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点 1．含离子通道的受体 2．G蛋白偶联受体 3．具有酪氨酸激酶活性的受体 4．调节基因表达的受体 【受体命名】 药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。【受体学说】 （一）占领学说 （二）备用受体学说 （三）速率学说 （四）变构学说 （五）能动受体学说

对肾脏损害小的降压药附：高血压合并肾损害时降压药的选用

对肾脏损害小的降压药 医科大学附属一院对我媳妇用降压药的原则建议： 禁用止痛药、感冒药等肾毒性药物，避免肾脏病变加重；禁用ACEI、ARB类降压药。 通过下面那篇文章，终于搞清楚了我媳妇的慢性肾衰竭为什么要禁用ACEI、ARB类降压药。一是肌酐偏高；二是生肌酐清除率过低；三是属于高血压合并肾衰竭属于较为严重的情况。 为了减轻降压药对肾脏功能的损害，一是选降压药需经过肝脏代为宜；二是只能选择钙通道阻滞药氨氯地平；三是选择血管扩药高特灵为宜。 ACEI和ARB类的都可以，依那普利，缬沙坦，代文，厄贝沙坦都是肾科常用的。ACEI类的比较便宜 1.血管紧素转换酶抑制剂（ACEI）：如卡托普利（开博通）、依那普利（悦宁定）、苯那普利（洛丁新）、福辛普利（蒙诺）等。有靶器官保护作用，其中洛汀新的肾脏保护作用得到多种实验证实，也是目前肾脏科应用比较多的药，但是这一类因为个体差异约10%患者有干咳的副作用。 2.血管紧素受体拮抗剂（ARB）：如缬沙坦（代文）、洛沙坦（科索亚）。作用同ACEI类，都有肾脏保护作用，不引起干咳，但是临床有的医生反应降压效果不如ACEI，另外价格高于ACEI。 另外如果是二期以上得高血压，单用以上一种降压药一般很少能达标的，所以建议根据情况可以和其他类降压药连用，建议最好还是去医院检查一下。 建义仔细阅读一下药物说明书，如对肾功能有影响的降压药最好不用，以下是对肾无影响的降压药：洛沙坦，伊贝沙坦，Valsartan,卡托普利，依那普利，贝那普利，雷米普利，西拉普利，福辛普利，培哚普利，赖诺普利．以上降压药对其他种类的降压药而言，副作用少．请在医生的指导下选用． 降压药对人的肾脏有害那么吃什么样的降压药不伤害肾脏呢? 建议您买卡托普利片，该药除降压外，对肾脏还有保护作用。生产厂家推荐如下： 1。华氏制药 2。齐鲁制药厂 3。天方药业股份公司 一般来说中药降压药的肾毒性小，如罗布麻片等，西药利尿降压药如速尿、呋塞米等有些小，注意选择应用。 这个情况一般用卡托普利有对肾脏的保护的作用。平时建议你保持心情舒畅，多吃蔬菜，适量的运动。 你好考虑可以应用依马来酸依那普利片，对肾脏伤害较小，建议低盐、低脂饮食。 病情分析: 你好，根据你的描述，这个情况一般用卡托普利有对肾脏的保护的作用。 意见建议:

抗病毒药作用机制及应用范围

抗病毒药作用机制及应用范围 1、核苷类似物抗病毒药 利巴韦林 利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷类似物，它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化，并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成。利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽（ｃａｐｐｉｎｇ）过程。 此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特别是在发病６天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床益处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒。香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人，并取得一定疗效，但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血。 用大剂量口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危险。 阿糖腺苷 主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。 阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟苷）对若干疱疹病毒（均为ＤＮＡ病毒），包括单纯疱疹病毒１和２型（ＨＳＶ－１和－２）、水痘－带状疱疹病毒（ＺＶ）和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯，在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦。阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关，它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯。这种磷酸化在受ＨＳＶ感染的细胞中，通过病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地进行。而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化。因此，该药被集中在受ＨＳＶ感染细胞内。阿昔洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯，它对病毒ＤＮＡ聚合酶有很强的抑制作用，但对宿主细胞的ＤＮＡ聚合酶的作用相对小。阿昔洛韦三磷酸酯也可结合到病毒ＤＮＡ中，使病毒ＤＮＡ链过早终止。 更昔洛韦 更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的类似物，对ＨＳＶ和ＶＺＶ感染有效，但对ＣＭＶ感染显著地比阿昔洛韦更有效。更昔洛韦进入体内后经磷酸化，成为其单磷酸酯、二磷酸酯，最终成为三磷酸酯才能发挥抗病毒作用。更昔洛韦三磷酸酯通过以下两种机制抑制ＣＭＶＤＮＡ的合成：１）竞争性抑制病毒ＤＮＡ聚合酶；２）结合到ＣＭＶＤＮＡ中，最终使其延伸终止。该药被广泛用于其他ＣＭＶ相关的综合征，包括肺炎、食管胃肠感染、肝炎和“消耗性”疾病。但尚未见用于ＲＮＡ病毒感染治疗的报告。 泛昔洛韦和Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ泛昔洛韦口服吸收良好，生物利用度为７７％，通过去乙酰和氧化作用，被迅速转化为ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ。此药的抗病毒谱和作用机制与

第二章 第二节 药物作用机制

第二节药物作用机制 药物的作用机制或原理（mechanism of action；principle of action），指药物在何处起作用及如何起作用。研究药物的作用机制，对提高疗效、防止不良反应及开发新药等都有重要意义。 药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。 图2-5 各种药物作用机制的分布示意图 一、药物作用的受体机制 受体：（receptor） 是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。 受点（receptor-site） 受体上与配体立体特异性结合的部位。 配体：（ligand） 内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质 外源性配体：药物 D + R ===== DR →??????→E 【受体类型】 根据分布部位 1．细胞膜受体 2．胞浆受体

3．胞核受体 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点 1．含离子通道的受体 2．G蛋白偶联受体 3．具有酪氨酸激酶活性的受体 4．调节基因表达的受体 【受体命名】 药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。【受体学说】 （一）占领学说 （二）备用受体学说 （三）速率学说 （四）变构学说 （五）能动受体学说 【药物与受体结合作用的特点】 1）高度特异性（specificity） 2）高度敏感性（sensitivity） 这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。 3）受体占领的饱和性（saturality） 4）可逆性（reversibility） 复合物解离出药物原形。 5）变异性（multiple-variation） 分布、效应、亚型 6）亲和力与内在活性 （1）亲和力（affinity，亲合力） 是指药物与受体结合的能力。 是效价强度的决定因素。 （2）内在活性（intrinsic activity；效应力，efficacy） 是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。 是药物最大效应或作用性质的决定因素。

常见肝肾毒性的中药

常见肝肾毒性的中药 1、肝毒性中药 川楝子：对肝脏的毒性作用较强，可发生中毒性肝炎 ALT、AST显着升高。 配伍：白芍。一收一散，疏肝之中兼敛肝阴，补肝体而和肝用，刚柔相济。 栀子：有毒成分：栀子苷 血清中ALT↑、AST↑、TBIL↑。 肝组织微粒体细胞色素CYP3A2的含量和活性均降低。 机制：可能是栀子苷能抑制CYP3A2使毒性成分代谢减慢、蓄积而使中毒反应明显。 补骨脂：血清中AST、ALT、ALP值与对照组比较有升高趋势 肝脏形态结构基本正常 何首乌：有毒成分：由大黄素、大黄素甲醚、大黄酸等组成的蒽醌类 化合物. 水提组分或醇提组分可造成急性肝损伤，并呈现一定的“量一时一毒” 关系 款冬花：有毒成分：吡咯烷类生物碱 血清中ALT 、AST、TBIL的含量均升高， 肝组织水肿，点状坏死甚至碎片状坏死，也可见少量的炎细胞浸润。山豆根：醇提物和水提物均可造成肝损伤，但是水提组分的毒性大于醇提的．并呈现“量一时一毒”关系。

血清中SOD（超氧化物歧化酶）、GSH—Px（谷胱甘肽过氧化物酶） 含量下降．MDA（丙二醛）含量增加，其含量的变化可能与氧化损 伤有关。 山豆根致肝损伤涉及许多基因的改变．PPAR（过氧化酶体增殖物激 活型受体）信号通路与其相关。 苍术：有毒成分：苍术甙 致命性的广泛肝坏死，伴有低血糖和肾衰。 苍耳子：水提物的肝毒性要明显大于醇提物，长时间和大剂量的用药会加重肝损伤。 血清中氨基转移酶升高，肝脏脂质过氧化损伤。 肝组织的DNA受到损伤，DNA的合成受到影响。 ?肾毒性和致癌性的潜在危险，人们对大黄安全性的忧虑还波及到何首乌、芦荟、决明 子、番泻叶、虎杖等众多的含蒽醌类成分的中药。 ?传统中药理论与肝毒性之间的关系比较明显的是在五味理论中，资料表明具苦、甘、辛、成四种气昧属性的中药之间肝毒性的发生率虽无明 显差异，但均有发生 酸性生津养阴和酸能人肝的中医理论有关，尚有待进一步研究。 2、肾毒性中药 柴胡：有毒成分：挥发油及柴胡皂苷。 常用量 中毒量:35g以上。可致敏。 天花粉：有毒成分：天花粉蛋白。

肾毒性药物的分类

日期：20156年6月16日 地点：护士值班室 内容：肾毒性药物的分类 主讲：王薇 参加人员签名： 一、肾脏是药物中毒作用的主要靶器官 由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足的特点使肾脏成为药物中毒的主要靶器官。 二、肾脏易受药物损害的原因 1 肾脏血供应量大 2 内皮表面积大：与药物接触面积大 3 药物或排泄物在肾脏浓度高 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足 6 老年人肾脏储备能力下降 三、常用肾毒性药物如下 1.非甾体抗炎药 （1）在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有很小影响，但对易感个体影响较大，引起急性过敏性间质肾炎。 （2）长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。 （3）滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。 2.化疗药 顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A 3.抗微生物药 （1）氨基糖苷类、多粘菌素 （2）环丙氟哌酸 （3）四环素类大剂量静脉滴注可引起肾皮质斑块性坏死。 （4）磺胺类可引起尿结晶、腰痛、血尿 （5）头孢菌素类 I代：头孢噻啶、头孢噻吩 可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死。

II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。 4.影响水和电解质平衡的药物 （1）皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。 （2）氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。 （3）地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩症。 （4）锂盐：可损伤尿浓缩功能，引起慢性肾小管萎缩和间质纤维化。 （5）醋唑磺胺：可引起肾脏钙质沉着病和肾结石。 5.其它药物 奥美拉唑、蝮蛇抗栓酶、雷尼替丁 四、药物肾脏损害的类型 1. 急性、慢性肾衰竭 （1）肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID、利尿剂）； （2）肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种重金属、有机溶剂）； （3）肾乳头坏死（NSAID）； （4）急性间质肾炎（青霉素类；头孢菌素类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类；利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因； NSAID；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化铝；安定） 北京大学第一医院肾科资料，急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎占73.7%，主要由抗菌药等引起。 （5）急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶； （6）溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、顺铂等）； （7）肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺； （8）慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、环孢素肾病、NSAID等）。 2.肾脏病综合征 （1）肾病综合征（青霉胺；汞剂；金制剂；有机铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双酮、卡托普利） （2）急性肾炎综合征： 急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇） 过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻嗪类利尿药） 3.其他 （1）可逆性肾性尿崩症（地美环素） （2）出血性膀胱炎（环磷酰胺）

西医化疗药物的药理作用机制

西医化疗药物的药理作用机制 (2008-05-06 21:55:21) 转载▼ 标签： 分类：健康 健康 第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。 正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。