注射用水质量检查
药品生产中注射用水的质量检测
摘要：目的考察注射用水作为药品生产特别是生物制品生产中的主要溶剂的质量。方法按2005年版《中国药典（二部）》収载的注射用水检测项目及企业内控标准进行相关检查。结果对某企业注射用水系统1#用水点的注射用水的质量进行检测，注射用水的质量符合要求。结论某企业生产的1#用水点的注射用水是合格的，可以用于药品生产。
关键词：注射用水，药品生产，质量控制，内毒素，微生物
英文题目
Abstract:Objective To investigate the production of water for injection drugs, especially as the production of biological products, the quality of the main solvent. Methods a ccording to the 2005 version of "Chinese Pharmacopoeia (2)" collection of water for injection containing the test items and corporate internal control standards and relevant examination. The results t he water injection system of an enterprise # 1 water point for testing the quality of water for injection, injection of water quality to meet the requirements. Conclusion The production of a water point # 1 is qualified water for injection, can be used for pharmaceutical production.
Key Word: water for injection, pharmaceutical manufacture, quality control，endotoxin ,microbe
1．概述
药品生产工艺中使用的水主要包括饮用水、纯化水、注射用水、无菌注射用水。其中注射用水( Water For Injection,WFI)指用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水的水。在2005版药典中规定为纯化水经蒸馏所得的水，欧洲和美国药典则要求至少由饮用水制备。而药典规定，纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用水，不含任何附加剂，故注射用水又被称为重蒸馏水。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合药典二部注射用水项下的规定。
注射用水是制药行业中一种被广泛使用的物料，一般可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配制的溶剂。因此，注射用水的质量是决定最终药物成品的重要因素。
要保证各用水点的注射用水质量符合规定，就必须保证整个注射用水系统符合质量要求。中国药典2000年版规定只能用蒸馏法制备注射用水，且一般要求至少采用三效以上的蒸馏水机，2005
版药典中也规定采用蒸馏法为注射用水制备的法定方法。某企业采用的多效蒸馏水机制备注射用水，整个注射用水系统符合我国GMP验证要求。该系统会定期或根据灭菌周期及具体情况进行严格的消毒灭菌工作，以保证系统随时处于质量标准控制范围内。
随着国内众多制药企业对药品生产验证的认识不断加深，注射用水系统的验证也逐渐受到重视，《药品生产质量管理规范实施指南》（2001）也对注射用水质量控制的相关问题做出了明确的验证指导。本文通过对某制药厂注射用水系统的一个用水点取样进行相关质量检查，并对注射用水的质量控制的几个重要因素进行讨论。
2．试验部分
2.1 样品来源本制药厂多效蒸馏水机制备的注射用水1#用水点
2.2检验依据《中国药典》2005年版及企业内控标准
2.3试验材料
2.3.1仪器与器材PH计（PE20），电子天平(AB204-S),电热干燥箱(DL-101-1)，STV6开放式无菌检查薄膜滤器(KDCB330)，漩涡混合器(XW-90A)，恒温仪(TAL-40D)，小烧杯，50ml纳氏比色管，蒸发皿，试管，电炉，1ml移液管，10ml移液管，具塞量筒，紫外灯
2.3.2 试剂苯二甲酸盐标准缓冲液，磷酸盐标准缓冲液，硝酸，硝酸银试液，氯化钡试液，草酸铵试液，10%氯化钾溶液，0.1%二苯胺硫酸溶液，固体硝酸钾，固体亚硝酸钠，碱性碘化汞钾试液，稀硫酸，高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）标准铅溶液，鲎试剂（批号：0804260，规格：0.25EU/ml,湛江博康海洋生物有限公司），细菌内毒素工作标准品（批号：080102，规格：15EU/支，湛江博康海洋生物有限公司），BET水（批号：0903180，规格：50ml/瓶,湛江安度斯生物有限公司），无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，胆盐乳糖培养基，
2.4 一般试验记录及结果
2.4.1性状检查取样品20ml于小烧杯中，置于白色背景下观察。本品为无色澄清液体；无臭，无味。
结论：符合规定。
2.4.2 PH值测定仪器：PH计（编号JY-039）；检测温度：25℃；定位缓冲液：苯二甲酸盐便准缓冲液PH=4.01；核对缓冲液：磷酸盐标准缓冲液PH=6.86
结论：符合规定
2.4.3 氨取样品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，观察无色。【如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.0ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 02%）。】
结论：符合规定
2.4.4 氯化物取样品50ml,加硝酸5滴与硝酸银试液1ml,观察，溶液未见浑浊。
结论：符合规定
2.4.5 硫酸盐取样品50ml,加氯化钡试液2ml,观察，溶液未见浑浊。
结论：符合规定
2.4.6 钙盐取样品50ml,加草酸铵试液2ml,观察，溶液未见浑浊。
结论：符合规定
2.4.7硝酸盐取样品5ml置于试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管置于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[（取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml,摇匀，精密量取1ml,加水稀释成100ml,在精密量取10ml,加水稀释成100ml,摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）]0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，观察样品管的颜色，浅于标准管颜色。
结论：符合规定
2.4.8 亚硝酸盐取样品10ml，置纳氏比色管中，加对氨基本磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml 与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）ml,产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算）加水溶解，稀释至100ml,摇匀，精密量取1ml,加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml,加水稀释成50ml,摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml,用同一方法处理后的颜色比较，观察样品管颜色，浅于标准管颜色。
结论：符合规定
2.4.9 二氧化碳取样品25ml,置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml,密塞振摇，放置，1小时内未见浑浊。
2.4.10 易氧化物取样品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，
再煮沸10min，观察，粉红色未完全消失。
结论：符合规定
2．4.11 不挥发物取样品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重。
记录：恒重蒸发皿重（m1）:97.6327g 蒸发后恒重（m2）:97.6329g
计算：遗留残渣=m2-m1=0.2mg
结论：符合规定
2.4.12 重金属取样品50ml于纳氏比色管中,加水18.5ml,蒸发至20ml,放冷，加醋酸盐缓冲液（P H3,5）2ml与水适量使成25ml,加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2min，与标准铅溶液1.5ml 加水18.5ml用同一方法处理后的颜色比较，样品管颜色浅于标准管颜色。
结论：符合规定
2.5 微生物限度检查
2.5.1 细菌、霉菌及酵母菌计数
2.5.1-1 实验方法：薄膜过滤法；使用仪器：STV6开放式无菌检查薄膜滤器。
2.5.1-2 供试液的制备：取样品200ml，作为供试溶液。
2.5.1-3 培养条件：细菌在30-35℃培养，霉菌、酵母菌在23-28℃培养，分别在24h、48h、72h 计数，细菌依48h为准，霉菌、酵母菌依72h为准。
2.5.2 大肠埃希菌检测
2.5.2-1 供试液的制备取样品10ml,加90mlPH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，摇匀，作为供试溶液。
2.5.2-2 增菌实验取胆盐乳糖培养基3份，每份100ml,2份分别加入10ml供试品溶液，其中一
份加入50-100个对照菌作阳性对照，第3份加入稀释剂作阴性对照，36±1℃培养18-24小时，必要时可延长至48小时。
2.5.2-3 MUG试验取上述3份培养物各0.2ml,分别接种至5mlMUG培养基中，36±1℃培养，在5h和24h时取出未接种的MUG作本底对照，在366nm紫外光下观察。结果记录如下：
结论：本品按《中国药典》2005年版二部检验，结果符合规定。
2.6 细菌内毒素检查
2.6.1 试剂
2.6.2 细菌内毒素标准品的制备取细菌内毒素工作标准品一支，加BET水1.5ml,于漩涡混合器上混合15min，再加BET水稀释如下：
10EU/ml→1EU/ml→0.5EU/ml
每稀释一步均在漩涡混合器上混合30s，取0.5EU/ml作细菌内毒素标准品阳性对照溶液。
2.6.3 供试品溶液的制备取样品直接试验。每稀释一步均在漩涡混合器上混合30s。
2.6.4 供试品阳性对照溶液的制备取细菌内毒素标准原液10EU/ml,再加供试品溶液稀释如下:
10EU/ml→1EU/ml→0.5EU/ml
每稀释一步均在漩涡混合器上混合30s，取0.5（EU/ml）作供试品阳性对照溶液。
2.6.5 检查方法取装有0.1ml的鲎试剂8支，其中2支分别加入供试品溶液0.1ml作为供试品管；2支加入细菌内毒素检查用水作为阴性对照；2支加入细菌内毒素工作标准品作为阳性对照；2支加入供试品阳性对照液作为供试品阳性对照管，摇匀，37±1℃的水浴中，（或者其它适宜的恒温仪器中）保温60±2分钟，依法观察，记录如下：
结论：本品按企业内控标准检验，结果符合规定。
2.7 试验结果记录
3．结论某企业的注射用水按《中国药典》2005年版及企业内控标准检验，结果符合规定。
4．讨论
4.1在实际生产中微生物的检测必不可少，其标准并不能说明注射用水允许微生物的存在，只是考虑取样过程可能存在的污染，实际上注射用水应是完全无菌的。
4.2 注射用水在实际使用中通常是冷却后使用，对冷却后的注射用水的保留时间要做验证。验证重点在于微生物和内毒素。注射用水系统改建或纯化水系统改建后，应重新对注射用水进行质量检测。
4.3对注射用水进行热力灭菌时，要求注射用水系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一段时间，若疏水器选用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短，从而使注射用水的质量检测不合格，。
4.4多效蒸馏水机制备注射用水时，可能出现内毒素污染，其原因主要有以下几点：①原水水质太差。多效蒸馏水机去除细菌内毒素的效果是建立在去离子水中的细菌内毒素控制在一定含量的基础上的，因而如果原水过度受到细菌内毒素的污染，超出了离子交换树脂吸附细菌的能力，将有较多的细菌由料水带入多效蒸馏水机，以致生产出的水尽管电导率合格，却仍会出现细菌内毒素不合格的情况。解决方法是在多效蒸馏水机之前安装一个超滤器（0.22~0.45μm孔径），将料水进行除菌超滤，以减少细菌由料水带入多效蒸馏水机，提高注射用水质量。②蒸汽压力过大。蒸汽压力过大则热量过高，产生过大的二次蒸汽压力，将料水液滴挤过气液分离装置而进入蒸馏水收集管内，影响注射用水质量。在实际中，可通过观察各级效柱上的温度表示值，及时调节多效蒸馏水机蒸汽进汽压力，以保证质量。③料水潴留。此因不仅影响注射用水的产率更影响其质量。控制好合适的料
水流量和蒸汽压力可防止料水潴留的发生。④多效蒸馏水机内部蒸馏水管道出现渗漏。水机内部为不锈钢管结构，长期使用后，由于焊接工艺或金属老化等原因可能出现渗漏。一旦出现这种情况必须马上修复或者更换。⑤工作人员操作不当。这种情况也是屡见不鲜。比如开机时，各效柱排污不彻底；关机时，本应该先停止进料水然后再停止进蒸汽，反之则会出现料水无法正常汽化而混入蒸馏水的情况。因此应当严格对操作人员的培训，并严格依照操作规程操作设备。
4.5不挥发物是水检测中最不易控制的因素，它主要受检测环境的影响。多次试验结果表明，该项检测最好在十万级的环境中进行，这样既能排除环境因素的干扰，又能保证结果的可靠性及真实性。
4.6在检测硝酸盐时出现过对照不显色或所有检测样品及对照都显色的情况，主要原因是试验中加入了硫酸溶液。
4.7在采样时，用于细菌内毒素及微生物限度的检测样品必须用相应的除热原容器及灭菌容器采集，以保证实验的真实性。
5.参考文献
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致谢
本论文是在尊敬的张静芳老师、靳红卫老师的悉心指导下完成的。从选题到查阅资料进行实验，从写作提纲到具体问题，两位老师都细心指导，给予了极大地帮助。衷心感谢两位老师在我的论文写作期间对我的指导、关心和帮助。
感谢重庆庆余堂制药有限公司给我提供宝贵的实习机会，使我对GMP、抗生素的生产、管理等相关知识有了更深的了解。同时感谢车间主任周峰、工艺员唐平，组长周萍等在我实习期间对我的帮助和认可。
感谢学校各位领导、老师，感谢与我一起成长的舍友和同学们，感谢关心、支持我的朋友们，感谢你们给予我的关心和帮助，使我在学习、生活上受益良多。感谢重庆医科大学几年来为我提供的良好的学习生活环境，谢谢！
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则概要
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则 为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。 1.人员管理 1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。 2.设备管理 2.1洁净空调系统 2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。 正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。 2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。 2.2注射用水系统 2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。 2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。 注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。 2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。 使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。 2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。 2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。如形成,应采用有效方法进行处理。 2.3过滤系统 2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。 2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
注射水标准
中国药典2010年版注射用水质量标准 测试项目标准要求 性状本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 检查1、pH值取本品l00ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法 测定，pH值应为5.0-7.0。 2、氨 取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置 15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵 31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成 l000ml）1.0ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞 钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深 (0.000 02%) 3、硝酸 盐 取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯 化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml， 摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于 50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标 准硝酸盐溶液【取硝酸钾0.163g，加水溶解并 释至l00ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成 l00ml，再精量取l0ml，加水稀释成l00ml，摇 匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）】0.3ml， 加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的 颜色比较，不得更深(0.000 006%) 4、亚硝 取本品l0ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺 的稀盐酸溶液( 1→100) 1ml与盐酸萘乙二胺 溶液（0.1→100）lml，产生的粉红色，与标 准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0．750g(按干燥 品计算)，加水溶解，稀释至l00ml，摇匀，精
酸盐密量取1ml，加水稀释成l00ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每 1ml相当于1μg NO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的 水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不 得更深(0.000 002%) 5、电导率 μS/cm 25℃时小于1.3，60℃时小于2.2，70℃时小于2.5，75-90℃时小于2.7，95℃时小于2.9，100℃时小于3.1。 6、总有 机碳 不得过0.50mg/L。 7、不挥发物取本品l00ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 8、重金属取本品l00ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000 01%) 9、微生物限度CFU/ml 取本品200ml或300ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每l00ml不得过10个。 10、 细 菌内毒素 每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。
头孢噻呋注射液质量标准、标签和说明书
一、头孢噻呋注射液质量标准、标签和说明书 （一）头孢噻呋注射液质量标准 头孢噻呋注射液 Toubaosaifu Zhusheye Ceftiofur Injection 本品为头孢噻呋、大豆油和硬脂酸铝制成的无菌混悬液，含头孢噻呋（C19H17N5O7S3)应为标示量的90.0%～110.0%。 【性状】本品为细微颗粒的混悬液，静置后细微颗粒下沉，振摇后成均匀的灰白色至灰褐色的混悬液。 【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 【检查】有关物质照含量测定项下的方法,取含量测定项下的下层溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用0.05mol/L醋酸铵溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取供试品溶液与对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(3%)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰可忽略不计。 粒度取本品，摇匀后，照粒度和粒度分布测定法（附录98页第一法）测定，含15μm 以下的颗粒不得少于90％，不得有50μm以上的颗粒。 沉降体积比取本品适量，用力振摇1分钟，用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇30秒，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比（H/H0）应不低于0.90（附录16页）。 无菌取本品适量混匀，分别取30ml和青霉素酶溶液适量（每1mg头孢噻呋加青霉素酶不得少于2万单位）加入到含6%吐温-80的硫乙醇酸盐培养基270ml和含6%吐温-80的改良马丁培养基270ml中，摇匀，置37℃恒温水浴中1小时作为供试品溶液，依法检查（附录137页），结果应符合规定。 其它应符合注射剂项下有关的各项规定（附录6页）。 【含量测定】照高效液相色谱法（附录36页）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液（取醋酸铵3.95g，加10%四丁基溴化铵溶液67ml，加水至700ml，用冰醋酸调节pH值至6.5～6.8）-甲醇-四氢呋喃（70:20:11）为流动相，检测波长为254nm。理论板数按头孢噻呋峰计算不低于1500。 测定法取本品适量（约相当于头孢噻呋250mg），精密称定，置25ml量瓶中，用二甲基甲酰胺-正丁醇(1:1)适量溶解，超声2分钟, 用二甲基甲酰胺-正丁醇(1:1)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml至干燥的分液漏斗中，精密加入0.05moL/L醋酸铵溶液20ml与正已烷
注射剂质量风险管理
注射剂质量风险管理 1无菌保证风险与质量风险控制点 无菌保证的风险主要来自于以下，即： ●产品灭菌前微生物污染水平 ●灭菌工艺的可靠性 ●容器密封完整性 ●无菌保证管理体系 （1）产品灭菌前微生物污染水平 产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。 质量风险控制方法： ●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不 得检出致病菌。 ●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌 内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 ●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。 对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频 率，更严格的抽样方案。 ●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防 鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存 过程防止受潮长霉。 ②生产环境 注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。 质量风险控制方法：
●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化 系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药 工业洁净厂房设计规X》规定的标准。 ●空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际 情况。 ●对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保 能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的 行为一致。 ●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差 应对措施。 ③生产设备 注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法： ●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果 的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、 蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 ●清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ●认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。 ●应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 ●最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设 备状态管理由计算机完成。 ●与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生 直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级 应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤
1注射剂检验标准操作规程
一、目的：建立注射剂检验标准操作规程，防止错检、漏检的发生。 二、范围：适用于注射剂的检验操作方法。 三、责任：质量部、化验室相关操作人员。 四、内容： 注射剂 注射剂（《中国药典》2010年版二部附录IB）系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射剂可分注射液（其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液）、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 注射剂除应按药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“装量”或“装量差异”、“可见异物”和“无菌”。静脉用注射剂应加查“热原”或“细菌内毒素”；溶液型静脉用注射液、溶液型静脉注射用粉末及注射用浓溶液应加查“不溶性微粒”；静脉输液及插管注射用注射液应加查“渗透压摩尔浓度”。 混悬型注射液，除另有规定外，药物粒度应控制在l5um以下，含15～20um(间有个别20～50um)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液不得有相分离现象；静脉用乳状液型注射液分散相球粒的粒度90%应在lum以下，并不得有大于5um的乳滴。 “装量”检查法 1 简述 1.1本法适用于50ml及50ml以下的单剂量注射液的装量检查，其目的在于保证单剂量注射液的注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量要求。 1.2标示装量为50ml以上的注射液和注射用浓溶液，按最低装量检查法标准操作规范检查，应符合规定。
1.3 凡规定检查含量均匀度的注射液（如塞替派注射液）．可不进行“装量”检查。 2 仪器与用具 2.1注射器及注射针头。 2.2量筒（量入型）规格l、2、5、1O、20及50ml的量筒，均应预经标化。 3 操作方法 3.1 按下表规定取用量抽取供试品。 标示装量供试品取用量（支） 2ml或2ml以下 5 2ml以上至50ml 3 3.2取供试品，擦净瓶外壁，轻弹瓶颈部使液体全部下落，小心开启，将每支内容物分别用相应体积的干燥注射器（包括注射器针头）抽尽，注入预经标化的量筒内，在室温下检视，读出每支装量。 3.3如供试品为油溶液或混悬液时，检查前应先微温摇匀，立即按3.2项下方法操作，并冷至室温后检视。 4 注意事项 4.1所用注射器及量筒必须洁净、干燥并经定期校正；其最大容量应与供试品的标示装量相一致，量筒的体积应使待测体积至少占其额定体积的40%。 4.2 注射器应配上适宜号数的注射针头，其大小与临床使用情况相近为宜。 5 记录与计算主要记录室温，抽取供试品支数，供试品的标示装量，每支供试品的实测装量。 6 结果与判定 每支注射液的装量均不得少于其标示装量；如有少于其标示装量者，即判为不符合规定。 “装量差异”检查法 l 简述 1.1本法适用于注射用无菌粉末的装量差异检查。 1.2本项检查的目的在于控制各瓶间装量的一致性，以保证使用剂量的准确。 1.3凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，可不进行“装量差异”检查。 2 仪器与用具 分析天平感量0. 1mg（适用于平均装量为0.15g及其以下的粉针剂）或感量1mg
(完整版)纯化水_注射用水、灭菌注射用水2010版
《中国药典》2010版 纯化水 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 硝酸盐取本品5ml置试管中，于水浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液﹝取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）﹞0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一办法处理后的颜色比较，不得更深（0.000.006%）。 亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准硝酸盐溶液﹝取亚硝酸钠0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO2）﹞0.2ml，加无硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 002%） 氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 03%）。 电导率应符合规定（附录Ⅷ S）。 总有机碳不得过0.50mg/L（附录Ⅷ R）。 易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 不挥发物取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 重金属取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 01%）。 微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录Ⅺ J），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。 【类别】溶剂、稀释剂。 【贮藏】密闭保存。 注射用水 本品为纯化水经蒸馏水所得的水。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值取本品100ml，加饱和的氯化钾溶液0.3ml，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为5.0~7.0。 氨取本品50ml，照纯化水项下的方法检查，但对照用氯化铵溶液改为1.0ml，应符合规定（0.000 02%）。 硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属照纯化水项下的方法检查，应符合规定。 细菌内毒素取本品，依法检查（附录ⅪE），每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录Ⅺ J），细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。 【类别】溶剂。 【贮存】密闭保存。 灭菌注射用水 本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为5.0~7.0. 氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试剂1ml，第二管中加氯化钡试剂5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 二氧化碳取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。 易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物、重金属与细菌内毒素照注射用水项下的方法检查，应符合规定。 其他应符合注射剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ B） 【类别】溶剂、冲洗剂。 【规格】（1）1ml （2）2ml （3）3ml （4）5ml （5）10ml （6）20ml （7）50ml （8）500ml （9）1000ml （10）3000ml（冲洗用） 【贮藏】密闭保存。
注射用水检验操作规程企业版版药典
注射用水检验操作规程企 业版版药典 The following text is amended on 12 November 2020.
注射用水检验操作规程 1.目的 建立注射用水检验作业指导书，规范各项操作，检验生产、检验用水质量，以确保产品质量和实验用水符合要求。 2.适用范围 本规程适用于质量部检验人员。 3.引用标准 GB/T 6682-2008 分析实验室用水规格和试验方法 《中华人民共和国药典》2015版纯化水和注射用水相关标准及检验方法 GBT 医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法 GBT 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法 4.职责 质量部检验员需按照本规程进行注射用水检验的操作。 5.操作要求 企业用水使用情况 5.1.1生活饮用水 1）一般生产车间和检验车间的仪器和设备卫生清洁； 2）产品前期处理中作为一般溶剂； 3）产品前期清洗； 4）制备纯化水的原料水。 5.1.2纯化水 1）洁净室仪器和设备卫生清洁； 2）产品洁净环境处理过程中作为一般溶剂； 3）检验室实验用水，作为一般溶剂； 4）洗衣房清洗专用； 5）制备注射用水的原料水。 5.1.3注射用水 1）洁净室产品末道清洗和保湿用水； 2）冻干产品回潮和恒湿用水； 3）局部100级工作环境清洁、消毒中作为一般溶剂； 4）返工工序清洁使用。
取样及贮存 5.2.1 容器 1）所有用水均可使用密闭的、专用聚乙烯容器。生活用水和纯化水可使用密闭、专用的玻璃容器。如：具硅胶塞三角烧瓶。 2) 新容器在使用前需用盐酸溶液（质量分数为20%）浸泡2d～3d，再用待测反复冲洗，并注满待测水浸泡6h以上。 5.2.2 取样 1）按本操作规程进行试验，至少应取3L有代表性水样。 2) 取样前用待测水反复清洗容器，取样时要避免沾污。水样应注满容器。 5.2.3 取样 1）企业各用水在贮存期间，其污染的主要来源是容器可溶成分的溶解、空气中的二氧化碳和其他杂质。因此，按照国家标准，纯化水和注射用水可适量制备，分别贮存在预先经同级水清洗过的相应容器中。灭菌注射用水应为灭菌后即时使用，生活用水可在线取样检验。 2)各用水在贮存和运输过程中应避免沾污。 主要检验设备 1）精密pH计 2）数显电导率仪 3）紫外可见分光光度计 环境要求 一般检测只需普通环境要求，细菌实验需要无菌环境。 注射用水检验方法 5.5.1总则 本公司采用纯化水经蒸馏设备制备出注射用水，在洁净生产过程中充当末道清洗溶液。 根据《中华人民共和国药典》2015版对注射用水规定及检测方法和公司实际生产使用要求，特制定注射用水企业质量标准。主要检测项包括性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、重金属、总有机碳（TOC）、易氧化物、不挥发物、电导率、细菌内毒素和微生物限度。 5.5.2 性状 注射用水应无臭、无味、无色澄明液体。在线快速检测时可直接目力观察、鼻子嗅和口尝等方法。 5.5.3 酸碱度 取注射用水样品100ml，加饱和氯化钾溶液,用精密 pH计进行测定，pH值应为～。 5.5.4 硝酸盐 1）10％氯化钾溶液
1012维生素B6注射液质量标准
1. 目的：建立维生素B 注射液成品质量标准。 6 注射液成品。 2. 范围：维生素B 6 3. 术语或定义： N/A 4. 职责：质量保证部、质量控制部 5. 内容： 5.1 产品名称 5.1.1 中文名称：维生素B 注射液 6 ZhuSheYe 5.1.2 拼音名：Weishengsu B 6 5.1.3 产品代码：C018 C019 5.2 标准依据 2010年版《中华人民共和国药典》 5.3 处方依据及处方 5.3.1 处方依据 2010年版《中华人民共和国药典》 5.3.2 处方 5.3.2.1 处方1：规格2ml：0.1g 维生素B 50g 6 活性炭适量 注射用水加至 1000ml 制成1000ml 5.3.2.2 处方2：规格2ml：50mg 25g 维生素B 6 活性炭适量 注射用水加至 1000ml 制成1000ml 5.4 取样时，应检查的物理外观特性、取样方法、数量及取样地点：执行《取样标准操
作规程》(SMP-QA022-00)。 5.5 质量标准及检查方法 [性状]本品为无色至微黄色的澄明液体 注射液成品检验操作规程》(SOP- QC1012-00)进行检验，必须符合[检查]按《维生素B 6 所有下述各项指标要求。
[外观] 安瓿外观应光滑、均匀、端正、无条纹、气泡及毛口、无裂纹等。 印字及说明书字迹清晰、端正、无套印、偏斜。 纸盒要美观、大方、牌面文字清晰、图案端正、颜色搭配合理，端正不斜。 纸箱上喷印的批号、有效期限、生产日期等均应在相应的位置上，字迹清晰，易识读。 包装材料在包装过程中不得粘染污物，包装过程包装材料不得遗漏。 5.6 剂型：注射剂 5.7 规格：2ml：50mg 2ml：0.1g包装规格：10×2ml/支/盒 5.8 功能主治： 5.8.1 适用于维生素B 缺乏的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及 6 抗癌药所致的呕吐，脂溢性皮炎等。 的补5.8.2 全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素 B 6 充。 需要量增加：妊娠及哺乳期、甲状腺功能亢进、烧伤、长期5.8.3 下列情况对维生素B 6 慢性感染、发热、先天性代谢障碍病（胱硫醚尿症、高草酸盐症、高胱氨酸尿症、黄 嘌呤酸尿症）、充血性心力衰竭、长期血液透析、吸收不良综合症伴肝胆系统疾病（如 酒精中毒伴肝硬化）、肠道疾病（乳糜泻、热带口炎性肠炎、局限性肠炎、持续腹泻）、 胃切除术后。 依赖综合症。 5.8.4 新生儿遗传性维生素B 6 5.9 用法用量：皮下注射、肌内或静脉注射，1次50mg～100mg，1日1次。用于环丝 氨酸中毒的解毒时，每日300mg或300mg以上。用于异烟肼中毒解毒时，每1g异烟肼 静注。 给1g维生素B 6 5.10 贮藏：遮光，密闭保存 5.11 有效期：24个月。 5.12 注意事项： 5.12.1 维生素B 对下列情况未能证实确实疗效，如痤疮及其他皮肤病、酒精中毒、哮6 喘、肾结石、精神病、偏头痛、经前期紧张、刺激乳汁分泌、食欲不振。不宜应用大剂
灭菌注射用水说明书
灭菌注射用水 以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。灭菌注射用水说明书 【说明书修订日期】 核准日期:2011年09月19日 【药品名称】 灭菌注射用水 【英文名称】 Sterile Water for Injection 【汉语拼音】 Miejun Zhusheyong Shui 【成份】 本品成份为注射用水。 分子式：H2O 分子量：18.02 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。
【适应症】 注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或各科内腔镜冲洗剂。 【规格】 5ml 【用法用量】 临用前，在避菌操作条件下，按需要量用无菌注射器吸取加入或量取加入或直接冲洗。 【不良反应】 尚不明确。 【禁忌】 不能作为脂溶性药物的溶剂。 【注意事项】 本品不能直接静脉注射。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 无不良反应。 【儿童用药】
尚不明确。 【老年用药】 尚不明确。 【药物相互作用】 尚不明确。 【药物过量】 尚不明确。 【药理毒理】 尚不明确。 【药代动力学】 尚不明确。 【贮藏】 密闭保存。 【包装】 玻璃安瓿包装，每盒10支。【有效期】
36个月。 灭菌注射用水说明书 【说明书修订日期】 核准日期：2006年11月17日 修改日期：2010年10月1日 【警告】 使用前请仔细检查本品，容器应完好，封口未松动，溶液须澄明，无可见微粒。 【药品名称】 灭菌注射用水 【英文名称】 Sterile Water for Injection 【汉语拼音】 Miejun Zhusheyong Shui 【成份】
本品成份为注射用水。 分子式：H2O 分子量：18.02 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【适应症】 注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或各科内腔镜冲洗剂。 【规格】 500ml 【用法用量】 临用前，在避菌操作条件下，按需要量用无菌注射器吸取加入或量取加入或直接冲洗。 【不良反应】 尚未明确。 【禁忌】 不能作为脂溶性药物的溶剂。
注射用水检验标准操作规程
注射用水检验标准操作规程 1 范围 本规程适用于注射用水的质量检验操作 2 引用标准 《注射用水质量标准》 3 职责 QC检验人：负责按本规程进行检验、判断。 QC复核人：负责按本规程进行复核、复验。 QA人员：负责按本规程进行监督、检查。 4 内容 性状 仪器与用具 烧杯规格：50ml 操作方法 取供试品适量，置于50ml烧杯中，于光亮处观察色泽，嗅其气味，口尝味道，记录结果。 结果判断 本品为无色澄明液体；无臭，无味。则判为符合规定。 若不符合上述规定,则判为不符合规定，按《实验室超常超差处理管理程序》执行。 pH值 仪器与用具、试剂与试液按《pH值测定法标准操作规程》执行。 操作方法 取本品适量，按《pH值测定法标准操作规程》进行操作，记录结果。 结果判断 供试品按上述操作方法检验,其pH值为～，则判为符合规定。 若检验结果与上述不符，则判为不符合规定，按《实验室超常超差处理规程》执行。
不挥发物 仪器与用具 上皿电子天平型号：FA2004 电热鼓风干燥箱型号：DGF-30/7-IA 电热恒温水浴锅型号：HHS·11-Ni 量筒规格：100ml 坩埚 蒸发皿 操作方法 取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，按《干燥失重测定法标准操作规程》检验，记录结果。 计算公式： 不挥发物=m 1-m 2 式中： m 1 ——样品+空皿恒重质量，g m 2 ——空皿恒重质量，g 结果判断 供试品按上述操作方法检验，若遗留残渣未过lmg，则判为符合规定。 若检验结果与上述不符，则判为不符合规定，按《实验室超常超差处理管理规程》执行。 氯化物硫酸盐钙盐 仪器与用具 比色管规格：50ml 刻度吸管规格：1ml 2ml 量筒规格：50ml 试剂与试液 硝酸级别：分析纯 硝酸银试液：其配制方法见《试液、标准液和缓冲液配制标准操作规程》。 氯化钡试液：其配制方法见《试液、标准液和缓冲液配制标准操作规程》。 草酸铵试液：其配制方法见《试液、标准液和缓冲液配制标准操作规程》。
黄芪多糖注射液质量标准2015
黄芪多糖注射液 本品为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根经提取制成的灭菌溶液。含黄 芪多糖以葡萄糖（C 6H 12 O 6 ）计，应为标示量的90.0%-110.0%。 【制法】取黄芪，加水煎煮，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.14-1.18（25℃）。浓缩液放至室温，加乙醇使含醇量为约50%，边加边搅拌，静置过夜，除去上清液。沉淀加水搅拌至溶解，加乙醇使含醇量为35%，搅拌均匀，静置， 离心，出去沉淀，上清液再加乙醇至含醇量为70%，静置，取下层沉淀，干燥， 得黄芪多糖粉。取黄芪多糖粉，加水溶解，滤过，调节pH值，灌封，灭菌，即得。 【性状】本品为黄色至黄褐色澄明液体，长久贮存或冷冻后有沉淀析出。 【鉴别】取本品10ml，加碱性酒石酸铜试液5ml，水浴加热5分钟，加 2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至12，再加碱性酒石酸铜试液2mL，水浴加热，产 生氧化亚铜的红色沉淀。 【检查】 pH值应为5.0-7.0（附录0631）。 单糖和双糖以下两种方法任选其一，以方法2为仲裁方法。 方法1 精密量取本品5ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品 溶液。另取葡萄糖、蔗糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖、麦芽糖对照品适量，分别 加水制成每1ml含葡萄糖0.25mg、蔗糖1.0mg、果糖0.5mg、阿拉伯糖1.0mg、 鼠李糖1.0mg、麦芽糖1.0mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录0502）试验，吸取上述溶液各1μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以乙腈-水（85：15）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二苯胺溶液（取二苯胺2.4g与苯胺盐 酸盐2.4g，加甲醇使溶解成200ml，再加20ml磷酸，即得；避光保存），在120℃ 加热至斑点显色清晰，分别置日光下和紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与葡萄糖、蔗糖、果糖对照品相应位置的斑点比较，不得更深；在与阿拉 伯糖、鼠李糖、麦芽糖对照品色谱相应位置上，不得显相同颜色的斑点。 方法2 精密量取本品2ml,置10ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，放置 10分钟，离心15分钟（3000转/分钟），取上清液，滤过，滤液作为供试品溶液。另取葡萄糖、蔗糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖、麦芽糖对照品适量，分别加80% 乙腈溶液制成每1ml含葡萄糖0.1mg、蔗糖0.4mg、果糖0.2mg、阿拉伯糖0.4mg、鼠李糖0.4mg、麦芽糖0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(附 录0512)试验，以氨基键合硅胶为填充剂（Shodex Asahipak NH2P-50 4E色谱柱 或等效聚合物色谱柱），以乙腈-水（80：20）为流动相；用蒸发光散射检测器检测。分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪。供试品 色谱中，若出现与葡萄糖、蔗糖、果糖对照品色谱峰保留时间相同的色谱峰，其 峰面积均不得大于对照品的峰面积；不得出现与阿拉伯糖、鼠李糖、麦芽糖对照 品色谱峰保留时间相同的色谱峰。 生物活性取体重18-20g的健康小鼠，随机分成两组，每组8-10只，给药 组每鼠腹腔注射供试品0.5ml，对照组每鼠腹腔注射生理盐水0.5ml，连续注射 7日，每日1次，于最后一次注射24小时后，将动物处死，称体重，取脾称重，计算平均脾指数。给药组与对照组平均脾指数的差值应≧2。 脾重（mg）组内脾指数总和 脾指数= ----------- ；平均脾指数= -------------- 体重（g）组内动物数
灭菌注射用水(QbR模版)-公示
灭菌注射用水（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求1 申请人：XXXXX 一、概述 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备而得，收载于中国药典2010年版二部（第500页）。 现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。 二、生产现场检查情况 问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批，是否与省药检所检验报告中的三批一致？ 评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。 生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所或中检所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。 三、药学研究情况 1、产品规格 问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？ 评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述 问题：说明本品的处方是什么？ 评价要求：本品处方仅由注射用水组成，不应含有其他组分，否则不予认可。 3、生产 问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了 1注意：本评价要求内容随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（https://www.wendangku.net/doc/3510002785.html,）的更新信息
注射剂安全性检查法应用指导原则
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异
灭菌注射用水检验规程
灭菌注射用水检验规程 1目的 规范灭菌注射用水的检验操作，保证灭菌注射用水的质量。 2适用范围 适用于本公司车间灭菌注射用水的检验。 3职责 质量部、化验室对本规程的实施负责。 4程序 4.1性状 本品为无色的澄清液体；无臭。 4.2 pH值 4.2.1仪器和试剂 a玻璃烧杯（150ml）； b饱和氯化钾溶液； c pH计。 4.2.2检验方法： 取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法测定，pH值应为5.0～7.0。 4.3氯化物、硫酸盐与钙盐 4.3.1仪器和试剂 a硝酸：分析纯； b硝酸银试液： c氯化钡试液： d草酸铵试液： 4.3.2检验方法： 取本品，分置三支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，
第二管中加氯化钡试液5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 4.4二氧化碳 4.4.1仪器和试剂 a具塞量筒 b氢氧化钙试液： 4.4.2检验方法： 取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。 4.5易氧化物 4.5.1仪器和试剂 a玻璃烧杯（150ml）： b稀硫酸： c高锰酸钾滴定液（0.02 mol/L）： 4.5.2检验方法： 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 4.6硝酸盐 参照《纯化水检验规程》项下的4.3，应符合规定。 4.7亚硝酸盐 参照《纯化水检验规程》项下的4.4，应符合规定。 4.8氨 参照《注射用水检验规程》项下的4.3，应符合规定。 4.9电导率 按照《电导率仪的使用、维护和保养管理规定》中的方法进行检测，若取样量不大于10ml时，电导率应该不大于25μS/cm（25℃时）；若取样量大于10ml时，电导率应
灭菌注射用水质量标准
质量标准 QUALITY STANDARD 1 目的制定灭菌注射用水质量标准，便于检验与生产 2 范围生产部、质管部 3 责任制水间操作人员、质检人员对本标准实施负责 4 标准内容 本品为纯化水经蒸馏所得的水。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值应为5.0-7.0。 氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.0ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。 细菌内毒素取本品，依法检查（95版中国药典一九九八年增补本附录Ⅺ E），每1ml 中含内毒素量不得过0.25EU。 氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO2）]0.3ml，加无硝酸盐水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）。 亚硝酸盐取本品10ml,置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g （按干燥品计算）加水溶解，稀释至100ml摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，
注射用水质量检查
药品生产中注射用水的质量检测 摘要：目的考察注射用水作为药品生产特别是生物制品生产中的主要溶剂的质量。方法按2005年版《中国药典（二部）》収载的注射用水检测项目及企业内控标准进行相关检查。结果对某企业注射用水系统1#用水点的注射用水的质量进行检测，注射用水的质量符合要求。结论某企业生产的1#用水点的注射用水是合格的，可以用于药品生产。 关键词：注射用水，药品生产，质量控制，内毒素，微生物 英文题目 Abstract:Objective To investigate the production of water for injection drugs, especially as the production of biological products, the quality of the main solvent. Methods a ccording to the 2005 version of "Chinese Pharmacopoeia (2)" collection of water for injection containing the test items and corporate internal control standards and relevant examination. The results t he water injection system of an enterprise # 1 water point for testing the quality of water for injection, injection of water quality to meet the requirements. Conclusion The production of a water point # 1 is qualified water for injection, can be used for pharmaceutical production. Key Word: water for injection, pharmaceutical manufacture, quality control，endotoxin ,microbe 1．概述 药品生产工艺中使用的水主要包括饮用水、纯化水、注射用水、无菌注射用水。其中注射用水( Water For Injection,WFI)指用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水的水。在2005版药典中规定为纯化水经蒸馏所得的水，欧洲和美国药典则要求至少由饮用水制备。而药典规定，纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用水，不含任何附加剂，故注射用水又被称为重蒸馏水。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合药典二部注射用水项下的规定。 注射用水是制药行业中一种被广泛使用的物料，一般可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配制的溶剂。因此，注射用水的质量是决定最终药物成品的重要因素。 要保证各用水点的注射用水质量符合规定，就必须保证整个注射用水系统符合质量要求。中国药典2000年版规定只能用蒸馏法制备注射用水，且一般要求至少采用三效以上的蒸馏水机，2005