西他沙星合成路线图解

药物合成路线图解

中图分类号：Ｒ９７８．１＋９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００５）０８－０５１５－０４

金卫东，周伟澄

（上海医药工业研究院，上海　２００４３７）

ＪＩＮ　Ｗｅｉ－Ｄｏｎｇ，　ＺＨＯＵ　Ｗｅｉ－Ｃｈｅｎｇ

（Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３７）

西他沙星合成路线图解

Graphical Synthetic Routes of Sitafloxacin

收稿日期：2004-09-20

基金项目：上海市科委资助项目（04DZ05902，04JC14068）

作者简介：金卫东（1976），男，硕士研究生，专业方向：药物化学。

Tel ：021-********×220E-mail ：jwdsipi@https://www.wendangku.net/doc/3e17120066.html,

西他沙星（sitafloxacin ，1），化学名为7-［（7S ）-7-氨基-5-氮杂螺［2.4］庚-5-基］-8-氯-6-氟-1-［（1R ,2S ）-cis -2-氟环丙基］-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂，临床用其一水合物，已在日本完成Ⅲ期临床，2001年11月提交新药申请。按起始原料不同，主要有2条合成路线。关键中间体（1R ,2S ）-（－）-cis -1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷（2）和（S ）-（－）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺［2.4］庚烷（3）有多种合成方法。2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物。现将合成方法归纳如下。1 2的合成

1.1 烯丙基苄基醚（4）［1］经插烯反应和氢化脱苄基得5，氧化、脱溴得到的消旋1-羧基-2-氟环丙烷经柱色谱分离得6，6与（R ）-α-甲基苄胺形成酰胺，经拆分和水解得（1R ,2S ）-（－）-cis -1-羧基-2-氟环丙烷（7），7与（PhO ）2PON 3/Et 3N 在叔丁醇中反应得2［2］；7也可与氯甲酸乙酯和碳酸二甲酯［3］反应生成8，与叠氮化钠反应得到的9再与叔丁醇反应生成2。5也可先脱溴得消旋的1-羟甲基-2-氟环丙烷，分馏得cis -10，然后氧化成6，再经上述反应制得2。1.2 α-甲基苄胺［4］先后与乙醛、二聚光气反应得酰氯，接着与叔丁醇成酯得11，经插烯反应、柱色谱分离得cis -12，经氢化、与对甲苯磺酸成盐得

cis -13，用l -氯甲酸薄荷醇酯拆分、水解得14，再与（Boc ）2O 反应制得2。

1.3 （1S ,2R ）-2-氨基-1,2-二苯基乙醇［5］与二聚光气生成二苯基噁唑烷酮（15），和二甲缩乙醛缩合生成16，加热后得到的17再经插烯反应形成环丙烷环，得到的4个异构体中以18为主，经柱色谱分离后氢化、成盐得14，再按“1.2”法制得2。2 3的合成

2.1 乙酰乙酸乙酯［2］依次经与1,2-二溴乙烷环合、溴代，然后与（R ）-α-甲基苄胺环合成氮杂螺环化合物19，与盐酸羟胺缩合得到的20经Raney Ni 催化氢化，立体选择性地得到21，用LiAlH 4还原为氨基氮杂螺环化合物22，再经酰化、氢化脱苄基得3。也可用1-乙酰基环丙羧酸［6］与（R ）-α-甲基苄胺反应生成酰胺23，依次经用乙二醇保护羰基、溴化、环合、脱保护基制得19，再同上法制得3。2.2 24［7］在微生物作用下，经生物氧化制得19，与（PhO ）2PON 3反应生成叠氮化物25后经Raney Ni 催化氢化得21，再按上述反应制得3。3 1的合成

3.1 2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯［2］与原甲酸三乙酯缩合生成26，再与2反应得27，环合得到的28用盐酸水解得羧酸29，与3缩合得30，再经氯化亚砜氯化［8］、脱保护基得1。

3.2 2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯［6］与原甲酸三乙酯缩合生成31，再与2反应得32，环合得到的33用盐酸水解得羧酸34，与3缩合得35，再经脱保护基、氢氧化钠中和得1。（资料查至CA 第139卷）

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［3］

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S36-51 CoCl 2催化选择性合成缩醛 V elusamy S 等［Tetrahedron Lett , 2004, 45: 4917］

醛、CoCl 2与干燥的甲醇（或乙醇、异丙醇）回流3h ，得到相应的缩醛，而酮基本不反应。该法简单高效，14例收率67％～95％。

［吴雪松摘］

S36-52 对甲苯磺酸烷基酯和二硫化物制备硫醚 Movassagh B 等［Syn Commun , 2004, 34: 2337］

烷基或芳基二硫化物在水中被锌粉和三氯化铝还原所得到相应的硫醇锌盐，同对甲苯磺酸烷基酯发生亲核置换，制得硫醚。14例收率84％～99％。

［朱雪焱摘 张秀平校］

S36-53 芳胺用溴酸四正丙铵氧化为硝基物 Das SS 等［Syn Commun , 2004, 34: 2359］

芳胺溶于冰乙酸中加入溴酸四正丙铵（有制备法）和硫酸，回流60～90min 合成相应的硝基物，除2-氨基吡啶收率较低（10h ，40％）外，另11例收率74％～90％。

［杨玉雷摘 张秀平校］

S36-54 醇的选择性乙酰化 Bosco JWJ 等［Syn Commun , 2004,34: 2849］

伯醇和仲醇用乙酸在KF 存在下，80℃乙酰化，收率高，15例92％～99％。在同样条件下叔醇2例34％～41％，苯酚则不反应。在醇中有双键、氯、甲氧基、苄氧基、巯基和硝基不受影响。

［谭 璨摘 张秀平校］

S36-55 RuCl 3催化醇、酚、硫醇、胺的酰化反应 De SK ［Tetrahedron Lett , 2004, 45: 2919］

乙酸酐与醇、酚、硫醇和胺于乙腈中，在5mol ％的RuCl 3

催化下室温反应10min ～7h ，得相应的乙酰化产物。30例收率81％～95％。

［陈莉莉摘］

S36-56 氨基磺酸催化酮肟的Beckmann 重排 Wan g B 等［Tetrahedron Lett , 2004, 45: 3369］

多种酮肟在乙腈中，氨基磺酸催化下，于60℃反应6～8h ，无需碱化处理，生成相应的酰胺，氨基磺酸可回收循环使用，基本不产生三废。9例收率40％～96％。

［黄 伟摘］

S36-57 酮的铝粉选择性还原 Bhar S 等［Tetrahedron Lett , 2004,45: 3775］

二芳基酮在甲醇-水（2︰1）体系中，用铝粉和氢氧化钠可选择性地还原成二苯甲醇，而二烷基酮、芳烷基酮、α-四氢萘酮和环烷酮基本不反应，而且在无水条件下二芳基酮则不被还原。

［吴雪松摘］

S36-58 醇的碘催化乙酰化 Phukan P ［Tetrahedron Lett , 2004,45: 4785］

醇和稍过量的乙酐，加10％摩尔当量的碘为催化剂，于室温无溶剂条件下，反应1～12min ，得到乙酰化产物。16例收率85％～99％。

［唐家邓摘］