扎托洛芬的合成路线图解_彭小华

新型镇静催眠药的临床应用

新型镇静催眠药的临床应用及发展进展 摘要：查找文献，了解镇静催眠药特别是新型镇静催眠药的发展进程及其临床应用。 关键词：失眠，镇静催眠药，临床应用 失眠已逐渐成为困扰现代人生活的重要因素。由于现代人常面对各种压力，睡眠亚健康开始广泛严重影响了人们的工作，学习，从而不断形成一个恶性循环。近年来，随着失眠者数的增加和自我保健意识的增强，镇静催眠药的需求量也逐年增加。第１代镇静催眠药为巴比妥类药，主要包括苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反应大，抑制呼吸，过量可致死，治疗安全范围小，易蓄积中毒，有明显潜在的成瘾性。２０世纪６０年代，第１代巴比妥类药逐渐被新的镇静催眠药所取代，已很少用于镇静和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫的持续状态。到目前为止，临床应用广泛的是第２代镇静催眠药苯二氮?类药，主要有地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。与巴比妥类药相比，苯二氮?类药选择性结合苯二氮?受体，吸收迅速，效果好，不良反应小，在治疗慢性失眠方面常用于低剂量间断或短期治疗。但是，苯二氮?类药有宿醉作用、反跳性失眠、记忆损害、耐药性、依赖性等不良反应。２０世纪中后期，非苯二氮?类镇静催眠药和褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＴ）受体激动剂等新型镇静催眠药问世，并受到社会广泛关注，出现了一批已进入临床试验或被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的药物，这些药物具有起效快、时间短、作用明显、宿醉作用小、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等特点，正逐渐成为临床医师治疗失眠的主要药物。 一、非苯二氮类镇静催眠药 镇静催眠药发展至２０世纪８０年代，起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮?类药物问世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。这里简单举例唑吡坦。 唑吡坦是首个新一代非苯二氮类镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，化学名称为酒石酸唑吡坦。由赛诺菲－安万特公司开发，１９８８年２月在法国首次上市。唑吡坦的作用机制是选择性地作用于苯二氮受体———γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受体（ＧＡＢＡＡ受体），以增加ＧＡＢＡ的传递，当药物和ω受体结合后，增加ＧＡＢＡ对ＧＡＢＡＡ结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。中枢神经系统有ω１受体和ω２受体，其中ω１受体与镇静催眠作用有关，ω２受体与记忆和认知功能有关。由于唑吡坦只选择作用于中枢神经系统ω１受体，因此，长期使用不易导致依赖性和成瘾性。唑吡坦仅有单一的镇静催眠作用，而没有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用等精神运动性损害，停药后不出现反跳现象［1］。本品使患者入睡快、夜间醒来次数少、总睡眠时间长，能改善睡眠质量，故适用于短暂性／偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期为１．５～３．５ｈ，其代谢产物无药理活性，主要经胆汁从粪便中排泄，极少从尿液中排泄，治疗剂量不产生蓄积和残留。本品长期使用不产生耐药性，撤药后无反跳效应，耐受性良好，无依赖性和成瘾性。 二、ＭＴ受体激动剂 ＭＴ由５－羟色胺转化而来，是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，具有广泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫调节功能外，对维持睡眠和调节糖、脂代谢等也发挥着重要作用［3］。ＭＴ具有明显的周期性变化，其合成与分泌具有昼低夜高的特点，与光亮周期、睡眠生物节律性一致［4］。它能矫正人体生物钟，调节、维持昼夜节律，治疗睡眠节律

抗肿瘤药来那度胺的合成

抗肿瘤药来那度胺的合成 【摘要】提供了一种纯度高，成本低，操作简单地制备出药用级来那度胺的工艺。此工艺是以3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐和2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为起始原料，两者以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂缩合反应成3-（7-硝基3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，再用钯炭常压还原得到来那度胺粗品，粗品再精制一次得到来那度胺成品 【关键词】来那度胺；抗肿瘤药；合成 来那度胺，化学名为3-（7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q 缺失的骨髓增生异常综合症（Myelodysplastic syndrome，MDS）。来那度胺于2005年12月在美国被批准上市，商品名为Revlimid。它是迄今为止对针对多发性骨髓瘤疗效最好的药物，没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100 倍。 文献报道的制备来那度胺的路线均为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯）缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，只是一些具体的工艺操作有些差异。 3、来那度胺的精制 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml甲醇，升温回流至溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20℃静置洗晶2小时，过滤，20ml甲醇洗涤，得到的滤饼于50℃减压烘干得到类白色产品干重0.92g，收率：92.0%，HPLC纯度大于99.9%。 参考文献： [1] Vinayak G，VinayKumar S，Sheryas B，et al.Improved process：WO，2010100476[P].2010-10-09. [2] G.W.马勒，D.I.斯特林，R.SC.陈，等.取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α水平的方法：CN，1911927A [P].2007-02-04. [3] 高强，薛吉军，费传增，等.一种制备来那度胺的方法：CN，101665484A[P].2010-03-10. [4] Priyanka B，Vinayak G，Ashok P，et al.A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation：WO，2010061209A1[P].2010-03-06.

西洛多辛--前列腺增生更强西药

西洛多辛-------前列腺增生更强西药 Silodosin（西洛多辛）是日本Kissei制药公司发明的α1－受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。 良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。 西洛辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪（prazosin）和坦洛辛高12和7.5

倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。 与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的（pKD＞9）哌唑嗪和坦索罗辛（tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍）比较，西洛多辛（10-2000pmol/L）仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力（pKD＝10.5），而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]－西洛多辛对α1A-受体亚型具有高的缔合能力（pKi＝10.4）比对α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-西洛多辛对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。 有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了西洛多辛、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，西洛多辛对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前医`学教育网搜集整理列腺收缩（K＝9.45±0.025），药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

项目名称 阿利吉仑片及原料

项目名称阿利吉仑片及原料 申报类别原料+片:化药3.1+6类 知识产权: 本品有化合物专利,至2015年4月过保护期.阿利吉仑于2007年通过FDA和欧盟的审批，是FDA近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物合成路线专利保护，以及其他类型的专利。 国家专利号保护内容申请日 美国US 化合物专利(授权) 中国95105037.0 化合物专利（授权）1995.4.17 项目描述 【药理毒理】阿利克仑是第一个新型、高效、口服有效的人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，ic50达到纳摩尔。良好的理化性质使其有较好的口服吸收性质，和一定的生物利用度。阿利克仑对人类的肾素具有很高的专一性，对体内其它的天冬氨酸酶耐受性良好，优于以往的肾素抑制剂例如瑞米吉仑、扎吉仑、依那吉仑等。阿利克仑在药物联用方面表现出较好的依从性。研究表明，阿利克仑与雷米普利(ramipril)联合应用可降低高血压和糖尿病患者的血压和血浆肾素活性。与arb 联合使用，对ras的抑制有协同作用，并可消除arb导致的angⅱ堆积的效应。 【适应症】肾素抑制剂,用于治疗高血压。 【用法用量】一天1片或2片，每天1次。 【规格】0.15g，0.3g 国外上市情况： 阿利克仑(aliskiren)是诺华公司开发的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(ras)的第二代肾素抑制剂。美国fda已于2007年5月份批准aliskiren上市。 阿利克仑于2007年通过fda和欧盟的审批，是fda近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物路线专利保护。 市场前景 阿利克仑系一新分子实体，是美国fda批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。阿利克仑为第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。 阿利克仑作为研究最为领先的一个口服肾素抑制剂，fda批准用于高血压治疗。不过，鉴于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在心血管疾病发展中的重要性，阿利克仑今后肯定也会寻求其它用途。阿利克仑业临床数据证实它的降压作用优于安慰剂而与其它常用抗高血压药物、包括ace抑制剂和arb相当或更好。阿利克仑治疗能被很好耐受且无特异性副反应事件并罕致发生低血压。阿利克仑似不会影响血清肌酸酐水平，故此实是其优于包括ace抑制剂和arb在内的其它raas抑制剂的一大潜在益处。当然，阿利克仑目前尚还缺乏用于处在发展急性肾衰风险如具充血性心力衰竭或业已存在肾病患者的研究数据。阿利克仑对血清钾水平的影响类于ace抑制剂。阿利克仑和arb一样，它不会引致ace抑制剂那般的干咳。阿利克仑的显著药物相互作用潜力也低。总之，阿利克仑单用或合用其它抗高血压药物治疗轻至

慢性失眠诊疗指南改写终稿PDF

成人慢性失眠的诊断和治疗 解读《Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults》 失眠是最常见的睡眠障碍，也是临床医疗实践中常遇到的疾病。本文通过对2008版《成人慢性失眠评估管理指南》（小组成员见附注1）进行解读，基于睡眠医学会（AASM）证据（见附注2）和专家的共识（见附注3），以循证回顾和文献分级为基础（见附注4），围绕成人慢性失眠的评估、鉴别诊断、治疗目标/结果、治疗方法等内容，为医疗工作者在成人慢性失眠的诊断、治疗和管理指导方面提供具体的建议。 一、背景 失眠，是在具有充足的睡眠条件下，患者主诉入睡困难、睡眠维持困难、睡眠质量不佳，进而导致某种形式的日间功能障碍。失眠在成年人中的发生率约为33%-50%；造成障碍或损害的为10%-15%。失眠可发生于各种族人群的各年龄段，据调查全球有约27％的人有睡眠问题。有研究表明，我国睡眠不良者高达5亿人，高出发达国家近十个百分点，半数病情较重，主要分布于经济发达地区[1]。其中，精神病和慢性疼痛病患者中失眠的发生率高达50%-75%。失眠与精神疾病存在着显著相关性，研究证实以往出现失眠的人群患精神疾病的风险增加[2，3]。失眠往往是一个长期过程，研究表明1年至数年的随诊期间50%~85%的失眠患者表现为慢性失眠。由于慢性失眠有多种促成因素和具体症状，其评估和治疗所需时间需由医生确定。 二、慢性失眠的诊断 慢性失眠相较于几天到几周的急性或短暂失眠，往往会持续超过一个月。慢性失眠的诊断主要包括对患者详细病史的了解和临床检查评估，分析患者是否有其他常见的失眠伴发疾病。 （一）鉴别评估总则 ＊失眠的临床诊断与评估需彻底了解患者的睡眠史、详细的医疗、物质和精神病史。（标准） ＊自填问卷、填写睡眠日志、症状清单、心理筛检以及同床伴侣访问等信息对患者失眠的评估和鉴别诊断有重要作用。（指南） ＊检查身体精神状况可以为鉴别诊断失眠及其并发症提供重要信息。（标准）

阿利克仑的简介及合成工艺

阿利克仑|173334-57-1|的简介及合成工艺 摘要：阿利克仑（Aliskiren）是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。 关键词：阿利克仑，合成，肾素抑制剂，高血压治疗药，专利 阿利克仑的简介 阿利克仑的中文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-氨基-氮-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧丙基)-C-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-A,F-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-amino-N-(3-amino-2,2-dimethy-l 3-oxopropyl)-C-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-A,F-bis(1-methylethyl)benzeneoctan amide;分子式:C30H53N3O6;相对分子质量:551176;CAS登记号:173334-57-1。 阿利克仑是口服具有活性的肾素抑制剂,作用于RAS的初始环节,它阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素?(Ang?),显著而持续地减低血浆肾素活性(PRA),降低Ang?和血管紧张素ò( Angò)水平。这是阻断肾素-血管紧张素系统的第一步,同时又是速度限制的一步[1]。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比,阿利克仑能更有效地减少Angò生成。临床试验证实,阿利克仑与血管紧张素ò受体拮抗剂(ARB)联合应用,对RAS的抑制有协同作用,并可消除ARB致血管紧张素ò堆积的效应。阿利克仑不产生反射性心动过速,不影响心功能。降压作用为肾素依赖型,因此大剂量给药只会延长作用时间,不会导致血压骤降。在代谢过程中不会被肠道、血液及肝脏中的酶降解,大部分以原形排出。阿利克仑不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。具有不良作用少、半衰期长、安全有效、服用方便的特点[1-2]。文献[3]对其合成路线进行了报道:以(2R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-吡嗪和4-[(2R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯为初始原料,经取代、水解、酰化等一系列反应得到aliskiren。另外,文献[4]也报道了aliskiren的合成。 阿利克仑的合成 方案一：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2) 经1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，还原得4[4]；或用5经3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7发生亲电取代得8。用双氧水和氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10与3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪缩合得11，稀盐酸开环得12。12经Boc保护氨基，再用DIBAL-H 还原成醛得13。13 经格氏反应得到的14接上丙酮叉保护基后，用柱色谱拆分得15。15经氢化还原得16，氧化得羧酸17。17与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后再用稀盐酸脱保护，即得1。 方案二[5]：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1∶(0.01～10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80～50℃，反应时间为1～20小时，得到化合物(I)；将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100～0℃，反应时间为1～12小时，得到化合物(II)；在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10～50℃，反应时间为2～12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～2)；将化合物(III)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1∶(1～10)∶(1～5)进行氨解反应，氨解反应温度为25～120℃，反应时间为5～24小时，得到化合物(IV)；将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中

2016执业药师资格考试药学专业知识二重点笔记

第一单元精神与中枢神经系统疾病用药 1.镇静与催眠药 2.抗癫痫药 3.抗抑郁药 4.脑功能改善及抗记忆障碍药 5.镇痛药 第一节镇静与催眠药一、药理作用与临床评价（一）作用特点 1.巴比妥类——抑制中枢神经系统。 ●小剂量——镇静、催眠；●中剂量——麻醉；●大剂量——昏迷，甚至死亡。 ，作用快——异戊巴比妥；●脂溶性低，作用慢——苯巴比妥。 2. ●地西泮、氟西泮、氯硝西泮、劳拉西泮●阿普唑仑。地西泮——吸收最快。 【地西泮】——用于： 1.焦虑\镇静催眠 2.抗癫痫——补充TANG：癫痫持续状态——首选。 3.抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛、肌紧张性头痛；家族性、老年性和特发性震颤； 4.手术麻醉前给药。 地西泮口诀镇静焦虑助睡眠，癫痫持续是首选；对抗惊厥效果好，中枢肌松解痉挛。 【注意事项】（1）原则上不应作连续静脉滴注，但在癫痫持续状态时例外。（2）不要骤然停药——防止反跳现象。 （3）治疗癫痫时，可能增加癫痫大发作的频度和严重度，需要增加其他抗癫痫药用量。 3.其他类——特异性更好、安全性更高。（1）环吡咯酮类：佐匹克隆、艾司佐匹克隆，镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥。（2）含咪唑并吡啶结构——唑吡坦——仅具有镇静催眠作用。 （二）典型不良反应 1.巴比妥类：①常见：“宿醉”现象——嗜睡、精神依赖性、步履蹒跚、肌无力。 ②依赖性——强烈要求继续应用或增加剂量，或出现心因性依赖、戒断综合征。 ③剥脱性皮疹（可能致死）——立即停药！ 2.苯二氮（艹卓）类：①耐药性；②突然停药：反跳现象、依赖性、残余（后遗）效应。 ③精神运动损害——嗜睡、步履蹒跚、共济失调。 3.其他类：①唑吡坦：共济失调、精神紊乱。②佐匹克隆：嗜睡、精神错乱、酒醉感、戒断现象。 （三）药物相互作用主要强调—巴比妥类—肝药酶诱导剂—加速自身代谢，还可加速其他药物代谢—降低疗效。 ①合用乙酰氨基酚类药—降低乙酰氨基酚类药疗效，增加肝中毒危险。 ②与糖皮质激素、洋地黄类、环孢素、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用——降低药效。 ③与抗凝血药合用—抗凝作用减弱。 二、用药监护（一）依据睡眠状态选择用药（1）入睡困难——首选——艾司唑仑、扎来普隆。 为改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早——唑吡坦、艾司佐匹克隆。 （2）焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者——氟西泮、三唑仑（“迷魂药”）。 忧郁型的早醒失眠者，在常用催眠药无效时，可配合抗抑郁药。 （3）睡眠时间短，且夜间易醒早醒——夸西泮。 （4）精神紧张、情绪恐惧或肌肉疼痛所致失眠——氯美扎酮； （5）自主神经功能紊乱，内分泌平衡障碍及精神神经失调所致失眠——谷维素。 （6）老年失眠——10%水合氯醛，起效快。 （7）偶发失眠——唑吡坦、雷美替胺。 安眠药首选 A偶尔失眠—唑吡坦；B紧张—氯美扎酮；C老人—水合氯醛；D入睡困难—艾司唑仑，扎莱普隆； E早醒—氟、夸西泮、三唑仑。 安眠药口诀 偶尔失眠唑吡坦，老了就用水氯醛。早醒浮夸迷魂水，艾扎搞定睡困难。特别紧张怎么办？氯美扎酮不再烦。 （二）注意用药的安全性（1）耐药性及依赖性——应交替使用。（2）服用后应注意避免驾车、操纵机器和高空作业。（3）服用期间不宜饮酒——增强睡眠程度，加重头痛、头晕。 （三）关注巴比妥类的合理应用（1）过敏反应患者易出现皮疹，严重者可能发生剥脱性皮疹和史蒂文斯-约翰综合征（可能致死）。（2）静脉注射——呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。 （四）关注老年人对苯二氮（艹卓）类的敏感性和“宿醉”现象 （1）老年人对苯二氮（艹卓）类药物较敏感——服用药后，可产生过度镇静、肌肉松弛作用；觉醒后可发生震颤、颤抖、思维迟缓、运动障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象，极易跌倒和受伤——必须告知患者晨起时宜小心。 （2）静脉注射——更易出现呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。

《药物化学》教学大纲

教学大纲 药物化学学科既是创新药物研究中的龙头学科，也是药学各专业的基础学科，它的根本任务是创制新药和有效利用或改进现有药物。药物化学课程是药学专业的主干课程，属于专业必修课。本课程总计51学时，所用教材为雷小平、徐萍主编的国家精品课程教材《药物化学》（高等教育出版社，2010年1月）。内容包括感染性疾病和癌症、中枢神经系统疾病和疼痛、外周神经系统疾病、心血管系统疾病、胃肠道系统疾病、内分泌系统疾病和药物化学基本原理等七大部分，可分为各论和总论。各论讲述各类疾病的治疗药物，内容包括药物类型、发现发展过程、作用机理、药物代谢、构效关系、研究进展、设计思路、制备方法等。总论在各论基础上主要介绍药物化学基本原理和方法，是新药研发的理论基础。课程具体内容及结构、相关知识点和课时等方面的组织安排如下： 绪论（1学时） 本章讲授药物化学的研究内容和任务，使学生对本课程有一正确认识和初步了解，明确本课程的要求。通过介绍我国药物化学的发展历史和研究现状，激发学生为发展医药事业努力学习的责任感。 感染性疾病和癌症 抗肿瘤药（4学时） 掌握：1、抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；2、烷化剂的分类，烷化剂中氮芥类的主要药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法；3、干扰DNA和核酸合成的药物的分类，其中重点掌握抗代谢物类，重点药物氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤的结构、作用机理，理化性质、合成方法。

熟悉：1、烷化剂其他的结构类型乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类及其代表药物包括苯丁酸氮芥、美法伦、塞替派、卡莫司汀、白消安、二溴卫矛醇、脱水卫矛醇；2、金属铂配合物的主要药物顺铂、卡铂的结构及作用机理；3、其他抗肿瘤药物博来霉素、放线菌素Ｄ、多柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素C、拓扑异构酶抑制剂喜树碱、拓扑替康、鬼臼霉素及其衍生物依托泊苷（VP-16）、抗有丝分裂的药物秋水仙碱、长春碱、长春新碱及其衍生物长春地辛，紫杉醇； 了解：抗肿瘤药物新的作用靶点，如反义核苷酸，癌基因调控药，蛋白激酶C抑制剂和肿瘤血管生长抑制剂。 抗生素（5学时） 掌握: 1、治疗细菌性感染的抗生素的分类；2、β-内酰胺类抗生素的结构特点和各类结构的理化性质；3、β-内酰胺类抗生素的作用机理；4、β-内酰胺类抗生素重点药物青霉素钾、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、头孢哌酮、亚胺培南的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；5、主要的β-内酰胺酶抑制剂氧青霉素类的典型药物克拉维酸的结构、性质及其作用机理；6、为克服青霉素G的缺点所发展的半合成耐酸、耐酶、广谱青霉素，设计思路和设计方法，以及代表药物；7、头孢菌素类的结构改造及其构效关系；8、四环素族药物的基本结构，理化性质、构效关系及其代表药物，重点是多西环素、米诺环素；9、氯霉素的结构特点，缺点，结构改造的衍生物。 熟悉：1、以6-氨基青霉烷酸为基本母核半合成青霉素的一般合成方法；2、半合成青霉素的代表药物；3、头孢菌素类的发展概况及各代头孢菌素的主要药物；4、新的β-内酰胺抗生素氧头孢菌素和碳头孢烯的主要药物的结构和特点；5、头孢菌素的半合成方法；6、非典型的b－内酰胺抗生素的结构类型、特点及其代表药物；7、氨基糖苷类抗生素的主要类型及其结构改造的代表药物；8、大环内酯类抗生素及其结构改造衍生物代表药物；9、其他类抗生素林可霉素和环孢素的结构特点和性质。 2

药物化学复习思维导图

抗肿瘤药1、直接作用于DNA，破坏结构和功能的药物 2、干扰DNA 和核酸合成的药物（抗代谢） 3、抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 4、作用于肿瘤信号转导通路的药物 烷化剂 金属铂配合物：顺铂 天然产物 拓扑异构酶抑制剂 氮芥类：氮甲、环磷酰胺 氮丙啶类（亚乙基亚胺类）：丝裂霉素C 甲磺酸酯类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 Topo Ⅰ抑制剂：喜树碱类（拓扑替康） 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂:蒽醌类（多柔比星、柔红霉素） 博来霉素 放线菌素D 高三尖杉酯碱 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂：鬼臼毒素 嘧啶拮抗物：5-F u、阿糖胞苷、吉西他滨 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞 微管组装抑制剂 微管稳定剂及微管组装促进剂：紫杉烷类：紫杉醇及其衍生物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物:秋水仙碱、秋水酰胺、鬼臼毒 在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱、美登木素 蛋白激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多激酶靶点的抑制剂：索拉菲尼

抗病 毒 抑制病毒复制初始时期的药物 干扰病毒核酸复制的药物 金刚烷胺类：金刚乙胺 干扰素及干扰素诱导剂：替洛隆 流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦、 奥司他韦 核苷类 非核苷类：利巴韦林 、膦甲酸 嘧啶核苷类：曲氟尿苷、阿糖胞苷 嘌呤核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦、西多福韦 抗病毒和 抗 艾 滋抗艾 滋 逆转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 HIV进入抑制剂 整合酶抑制剂 核苷类：齐多夫定、扎西他滨、拉米夫定 非核苷酸类：奈韦拉平、依法韦伦 肽类抑制剂 拟肽类抑制剂：沙奎那韦 非肽类抑制剂

达菲的合成

抗流感药物达菲的合成路线 姓名：李康学号：2111523036 一、药物背景 流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的呼吸道疾病,具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明,每年冬季流感爆发期会使全球人口近10%感染致病。仅在美国,每年约有30万人因各种流感引起的并发症而住院治疗,约4万人死亡[1]。由此造成的医疗费用及劳动力方面的损失每年高达120亿美元[2]。 流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担,并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。目前,人类尚未能有效地控制流感这一世界性传染性疾病, 对于流感引起的疾病(如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等)的治疗仅仅是缓解患者的不适,而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。通过免疫学研究,人们使用疫苗预防流感曾经取得了一定的效果,但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒株与将要流行或环境中存在。的流感病毒株相类似的基础上的[1],这就严重影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性。 二、药物简介 2.1、药理作用 流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶(sialidase), 它可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放,并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。临床试验证明,NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其他类型的抗流感病毒药物相比,NA抑制剂的疗效更好,安全性及耐受性更高,并对所有的流感病毒亚型均有效(包括流感病毒A和B),也很少出现抗药性。Oseltamivir具有很高的口服活性,经体内肝酯酶的代谢生成活性的游离酸GS-4071,而产生抑制流感病毒NA的疗效 [3]。 2.2、药物信息 达菲(Tamiflu),化学名为“(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐”。该化合物是由Gilead公司科学家在流感病毒神经氨酸苷酶晶体结构完全确定后，在分子模拟和合理设计的基础上发现并优