单抗药物

单抗药物市场的现在时和将来时

自1975年单抗-杂交瘤技术诞生以来,经过30多年的深入研究,从最初的鼠源单抗过渡至人源化单抗直到现在的全人单抗,单克隆抗体的发展使抗体制备技术进入了一个全新的时代, 其相关的药物已广泛应用到生物医学中的许多领域, 如肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植、戒毒、血液性疾病、感染性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等方面的诊断和治疗。

单抗作为治疗疾病的药物主要基于其固有的生物学功能包括: 补体介导的细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、凋亡诱导、调理吞噬等。

二十一世纪是生物技术药物和生物仿制药的世纪,特别是单克隆抗体药物发展迅猛,生物仿

制药的研发机遇已经来临。2011年全球抗体药物的市场规模已达到671亿美元。随着发达市场许多“重磅炸弹”级生物药品专利陆续到期,预计到2020年,生物技术药物占全部药品销售收入的比重将超过1/3。

据全球医药市场预测机构EvaluatePharma对2012年销售前15位药品的估计,今年生物技术产品全面崛起,其中销售前十强中,单克隆抗体药物占据五席。

表1 预计2012年全球销量排名前十的单抗类药物基本情况

1986年由Ortho开发的用于治肾移植后的排斥反应的世界上首个单抗药物—抗CD3单抗OKT3获得了FDA批准,在美国上市,由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕。由于它属于鼠源性单克隆抗体,易产生过敏反应和抗-抗体反应(AAR),即人对外源免疫球蛋白的免疫反应, 有时会产生严重的临床后果, 如休克、器官衰竭甚至危及生命。于是研究人员通过不断改造抗体,减少免疫球蛋白中鼠源氨基酸序列, 获得了各种小分子抗体, 或全长的嵌合抗体, 人源

化抗体, 以及全人抗体来达到降低其免疫原性的目的。目前国外市场上人源化单克隆抗体占到了90%。但想得到高纯度、稳定、安全和有效的单抗类药物,需要经过复杂的生产工艺和

较长的生产周期。由于其技术的复杂性,目前国内企业只有7家企业获得相关批文,鼠源性单抗较多。

表2 国内已获批单抗类品种

减少鼠源抗体蛋白的异常氨基酸序列,提高抗体人源化程度, 抗-抗体反应的发生率和程度可以逐渐降低。所以全人抗体成为治疗性抗体的发展趋势。2002年年底雅培公司治疗类风湿疾病的阿达木单抗(Adalimumab)成功在美国上市,为患者带来了更安全有效的单抗类药物,它是用噬菌体库生产的全人抗体,国内已有该产品销售;2006年安进公司治疗结肠癌的帕尼单抗(Panitumumab)亦上市,它是世界上被批准用于治疗结肠癌的首株用转基因小鼠生产的全人单克隆抗体。据米内网-2012年药品审批数据库显示,安进公司帕尼单抗已在我国进行了申请。近年来国内企业也有一个1类和一个2类单抗产品申报。

表3 2010-2012年国内部分正在注册的单抗类品种

重组抗人PD-1人源化单克隆抗体说明书

K E X I N科昕生物 北京科昕生物科技有限公司 重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别) Recombinant anti-Human PD-1 Functional Monoclonal Antibody （Cell Culture Grade） 产品说明： PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合，并且不会引起 HAMA 反应（人抗鼠抗体反应）。PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2 结合，抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC 细胞含有PDL1，DC‐CIK 联合治疗时，PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。 本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。 本产品为无菌澄明液体，由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。 规格参数： 货号：kx10-1 体积：50ul/500ul/1ml 浓度：1mg/ml. 质量控制： 纯度：经高效液相色谱（SEC-HPLC）和SDS-PAGE检测，纯度大于98.0%. 内毒素：小于1EU/mg. 使用说明： 建议长期-80℃分装保存，无菌条件下操作，避免污染。 具体用量需通过预实验确定。 1

单克隆抗体药物关键技术分析教学总结

单克隆抗体药物关键技术分析 1.高通量的动物细胞表达技术 一方面，从表达体系来看，近年来，人们不断发展和完善了许多抗体分子的表达体系，如：细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、植物细胞表达系统和体外翻译系统等。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等重要优点，已成为抗体等生物技术产品最重要的系统。2007年销售额排名前列的6类生物技术药物中，有5类是由动物细胞表达生产（肿瘤治疗抗体类、抗TNF-α抗体类、EPO 类、β干扰素类、凝血因子类），仅胰岛素类药物是由大肠杆菌和酵母表达的。欧美国家哺乳动物细胞表达产品种类占60%-70%，市场份额占65%以上。 另一方面，从抗体制备规模、速度和功能来看，高通量抗体制备技术的发展十分重要。哺乳动物细胞表达生物技术产品大规模高效培养技术是生物医药产品主要的生产方式和关键“瓶颈”技术。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10,000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为0.5-2g/L；我国在该技术领域

起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破。 2.人源化抗体的构建及优化技术 随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造。抗体药物已经进入基因工程抗体时代。基因工程抗体具有以下优点：①降低人体对异种抗体的排斥反应；②减小抗体的分子量，利于其穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据需要，制备新型抗体；④采用多种表达方式，大量表达抗体分子，降低生产成本。 (1)表面重塑抗体 对鼠抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。我国也已经开始这方面工作的尝试。 (2)重构抗体

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（2015至2016 学年度第 2 学期） 课程名称：基因工程制药 课程编号：09600088Z 学生姓名：李超 学号：A09130274 班级：制药1301 任课教师: 吴云舟

提交日期：年月日 评阅日期：年月日 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 李超 （东北农业大学，生命科学学院） 摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。 关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤 1.引言 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐

1单克隆抗体药物----科普知识

1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟

单克隆抗体靶向制剂的研究进展

3现联系地址:解放军总医院药材处临床药理药学研究室,北京1000853。 《生物工程进展》1997,V o l .17,N o .5 单克隆抗体靶向制剂的研究进展 徐风华3　蒋雪涛 (第二军医大学药学院　上海　200433) 摘要　本文综述了制备单克隆抗体免疫偶合物的三种方法,即抗体与药物直接交联的方 法,药物通过小分子与抗体连接的戊二醛法、顺乌头酸酐法、活性酯法、N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸法(SPD P 法)、腙衍生物法和肽键连接等方法,以及用大分子做载体的交联方法,并介绍了葡聚糖、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚合多肽作载体的性质和应用情况。关键词　单克隆抗体　免疫偶合物 单克隆抗体(M onoclonal an tibody ,M A b )是药物理想的导向性载体。自M athe 于1958年首次将抗鼠白血病免疫球蛋白与氨甲喋呤(M TX )交联用于导向治疗以来,相继出现了各种化疗药物与各种抗体的免疫偶合物,同时相应发展了许多交联方法。蒽环类抗癌药物柔红霉素(daunom ycin ,DM )和阿霉素(A dri m ycin ,ADM )抗肿瘤活性强,分子中有多种活性基因(侧链羰基、氨基糖中的氨基、氨基糖氧化产生 的醛基、侧链上活泼的Α2H ),是免疫导向化疗中研究得最多的药物之一。本文以蒽环类药物为例,综述免疫偶合物的研究进展。 免疫偶合物发展至今,其制备方法可分为三类,即药物与抗体直接交联、药物通过小分子交联剂与抗体连接及药物通过大分子载体与抗体相连。 一、药物与单抗直接交联 用EDC I 在药物氨基和蛋白质羧基之间形成酰氨键[1] 。由于酰氨键极为稳定,结合的药物不能释放出来,结果药物活性几乎全部丧失。 用N a I O 4氧化药物,在其氨基糖上产生羰基,与蛋白质氨基形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定[1—3]。所得偶合物保留了一定的药物活性,体外对靶细胞显示出选择性毒性,但体内对 延长荷瘤鼠的存活时间没有明显效果。当偶合物的药 抗比较小时,较好地保留了抗体活性,但随着药物取代程度增加,抗体活性迅速下降。 142溴柔红霉素与单抗反应得到的偶合物(DM 2CH 2N H )2M A b 较好地保留了抗体的活 性,体外对肿瘤细胞的杀伤作用较游离药物低,但明显显示了对肿瘤细胞的选择性毒性[4]。 二、药物通过小分子与单抗连接 大部分药物2单抗偶合物都采用这种方法制备。常用的小分子交联剂有戊二醛,顺乌头酸 酐和N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸[SPD P ]。此外还有琥珀酸酐,马来酸酐,戊二 酐,肼,寡肽等。戊二醛和各种酸酐将药物分子中的氨基和蛋白质分子中的氨基连接起来,是同型双功能试剂;SPD P 连接的则是药物和单 抗上的不同基团,称为异型双功能试剂。 11戊二醛法 利用戊二醛在药物氨基和蛋白质氨基之间形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定。所得偶合物较直接以希夫碱键相连接的偶合物药理活性强,但有不同程度的蛋白质分子间聚合,使抗体活性完全丧失[1]。改进的戊二醛法[5]制备偶合物,很大程度地克服了上述缺点。 21顺乌头酸酐法 6 2

生物药行业之单抗和长效重组蛋白药物篇

生物药行业之单抗和长效重组蛋白药物篇[摘] (2013-03-12 06:46:34) 标签： 分类： 日期：2013年3月5日资料来源：中投证券 一、审批制度严格化给新一代生物药带来发展机会，集中在单抗和长效重组蛋白药物 中国的生物制药经历了混沌的九十年代，审批数量的过多造成了过度竞争，国际上的大品种在我国都没有出现重磅炸弹药物。2007年推出新版《药品注册管理办法》给于我们以新的希望：办法中指出，所有生物制品按照新药来申报。生物药审批非常严格，获批数量大幅减少，未来新的生物药获批企业数量将大幅减少，改变传统药物竞争激烈的局面，推动重磅炸弹的产生。 总结中国生物药发展认为：“审批制度的严格化和规范化”有望推动中国生物仿制药的发展；在更长远的未来，市场规范化以后，简略申请法律可能是市场的第二个推动力。 中国普通重组蛋白药物比如EPO、GCSF、干扰素、白介素等均竞争激烈，没有发展大，未来的机会集中在现在的空白领域长效重组蛋白药物和单抗药物： 注：在我国，目前还没有生物仿制药清晰的概念，大多数国外生物药品种在国内都是以新药来申报。但绝大多数国内的生物药都是生物仿制药，因此本文将国内仿造国外药物开发的生物药统一称为生物仿制药。 1、九十年代，审批制度的不完善导致传统生物药在中国生存环境恶劣 中国生物制药的起步并不晚，国际上的大品种如EPO、GCSF、干扰素在国内九十年代均开始获批：促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、白介素等在我国获批的均比较早，九十年代即上市，落后欧美市场很小。然而由于九十年代末，我国批准了大量的生物药，一个药品批准的生产厂家多达十几个甚至，几十个，导致市场竞争恶化，没能产生出重磅炸弹品种的药物。最终影响了行业的健康发展，目前胜出的企业继续生存，只能获得稳定利润率。

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 研究最新进展

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌研究最新进展 发表者：张强 (访问人次：761) 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点。基础研究已证实,贝伐单抗可与所有已知的VEGF异构体结合,从而阻止VEGF与受体的结合,阻断下游信号通路,导致血管退化,使肿瘤休眠。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的基础上,2006年和2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(ECOG 4599研究和AVAIL研究)结果,这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一线治疗具有重要意义。 ECOG 4599研究 研究设计 ECOG 4599研究是一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究,研究纳入878名ⅢB/Ⅳ期或复发的NSCLC患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。 化疗方案为PC方案,即紫杉醇(200 mg /m2)+卡铂(AUC=6),21天为1周期,共6周期。贝伐单抗用药剂量为15 mg /kg,每3周1次,直至出现疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。 主要研究终点为总生存期(OS),次要研究终点为有效率(RR)、无进展生存期(PFS)和毒性反应。 治疗效果 结果显示,与化疗组相比,贝伐单抗联合化疗组OS较长[12.3个月对10.3个月,P=0.003,风险比(HR)=0.79,95%可信区间(CI)0.67~0.92],中位PFS较长(6.2个月对4.5个月,P<0.001,HR=0.66,95%CI 0.57~0.77)(见图),RR较高(35%对15%,P<0.001),1年生存率(51%对44%)和2年生存率(23%对15%)均较高。

单克隆抗体技术在生物制药发展及应用

单克隆抗体技术在生物制药发展及应用Monoclonal antibody technology in biological pharmaceutical development and application 姓名:杨寨（学号091414134） 摘要：本综述包括以下内容：简要叙述了单克隆抗体的概念及原理；系统地阐述单克隆抗体技术的优点和单克隆抗体的提纯；详细介绍单克隆抗体技术在疾病治疗和食品卫生检验中的应用。 关键词：生物制药技术单克隆抗体技术疾病治疗食品安全应用 前言： 生物制药技术是21世纪极具潜力的高科技技术以及新兴产业。它的飞速发展为制药行业以及人们的健康保障带来了巨大的改变和影响。生物制药技术的发展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，它可消除营养不良，延长人类寿命，提高生命质量。 生物制药技术运用了多种先进的技术，包括基因工程制药，动物细胞工程制药，植物细胞工程制药，发酵工程制药，酶工程制药等。在此，就动物细胞工程制药当中的单克隆抗体技术，谈谈其发展以及应用。 1.单克隆抗体技术的概念 单克隆抗体技术，一种免疫学技术,将产生抗体的单个B淋巴细胞同肿瘤细胞杂交，获得既能产生抗体，又能无限增殖的杂种细胞，并以此生产抗体。抗体主要由B淋巴细胞合成。每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因。动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，含遗传基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆由许多个被激活B细胞的分裂增殖形成多克隆，并合成多种抗体。如果能选出一个制造一种专一抗体的细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞将合成一种决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 2.单克隆抗体技术的基本原理 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应

单克隆抗体在治疗肿瘤方面的运用综述

单克隆抗体在治疗肿瘤方面的运用综述 四季 摘要：单克隆抗体作为肿瘤治疗的一种有效手段，近年来得到了一定的发展。然而，有关综述较少或不够完善，本文从单克隆抗体首次制备及作用机理、单克隆抗体的临床试验及运用、展望等方面对国内外单克隆抗体治疗肿瘤的研究进行综述。 关键词：单克隆抗体；肿瘤；临床试验 The summary of monoclonal antibody in the treatment of cancer Siji Abstract: Monoclonal antibody as an effective means of cancer treatment, in recent years, it has a lot of development. However, the summary about it is less or inadequate. This thesis is attempt to telling us about its discovery, clinical research results, application, prospect and so on. Key Words: Monoclonal antibody; Cancer; Clinical research 癌症是人类死亡的第二号杀手，占死亡率的17%，我国每年有近180万人死于癌症。在1975年Kohler及Milstein将细胞融合技术运用于免疫球蛋白的生产，单克隆抗体得到了快速的发展。由于单克隆抗体既抗体免疫功能本性，又具备识别单一抗原的专一性，人们开始将其用于肿瘤的诊断和治疗。

单抗类抗肿瘤药物概述

单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞

因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015

单克隆抗体药物研究新进展

单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中

单克隆抗体药物综述

单克隆抗体药物综述 摘要: 通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。 关键词:单克隆抗体抗体药物靶向联用 自1975 年Koeh ler 和M ilstein 首先报道利用小鼠杂交瘤细胞制备单克隆抗体以来, 经过近30 年的发展, 单抗技术在生命科学研究及医学实践方面作出了杰出的贡献, 已经成为了现代生物技术产业的支柱之一。 然而, 尽管单抗推动了生物诊断技术的革命, 但是在将单抗应用于人体疾病的治疗方面, 却在长时间内迟迟没有进展。早期的临床试验结果都不尽人意, 这是因为鼠源单抗应用于人体有许多限制]. 现今上市的单抗药物, 治疗的领域主要集中在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥及病毒感染等领域。由于单抗具有明确的作用位点, 与靶位点亲和力高, 而且通过改造的抗体其免疫原性大大减弱, 这些因素使得单抗在临床治疗中具有特异性强、见效快、副作用较低等优点, 因而单抗治疗有着广阔的前景。目前, FDA 批准上市的17 个单抗药物中即有8 个是用于治疗淋巴细胞肿瘤、乳腺癌及结直肠癌等, 而在开发阶段的单抗也有一半以上是与治疗各种癌症相关。可以预见, 在未来几年来将有更多的治疗性单抗药物上市, 其市场份额将进一步扩大。 目前, 单抗类药物的市场销售逐年提升的年均增长幅度在20%以上, 表现强劲。用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单抗药物R ituxan 已成为世界第一的抗肿瘤药物, 2003 年销售为14 . 89亿美元, 2002 年为11 . 63 亿美元, 在2002 年全球最畅销前50位商标名处方药中排名43 位。用于治疗关节炎的单抗药物Rem icade, 2002 年销售额为12 . 97 亿美元, 当年全球药物销售排名第37 位。2000 年世界单抗药物的销售额为22 . 05 亿美元, 据 F ro st&Sullivan 预测, 到2003 年销售额将达到47 亿美元。 下面就单克隆抗体药物的研究进展作一综述。 1单克隆抗体药物的分类 单抗药物一般分为:治疗疾病(尤其是肿瘤)的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。如:最早被美国FDA批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单抗;抗肿瘤单抗偶联物,或称免疫偶联物( Immunoconjugate) , 由单抗与有治疗作用的物质(如:放射性核素、毒素和药物等)两部分构成,其中包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学免疫偶联物,此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等。 2作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物 表1概括了近年来美国FDA 批准上市的5 个治疗肿瘤的单克隆抗体药物的基本情况,下面具体加以介绍。 2. 1利妥昔单抗

抗体药物现状与产业发展前景

抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。

国内竞争企业单克隆抗体药物行业分析报告文案

单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明) (2010-05-02 13:30:22) 医药行业 鲁延迅 单抗 目录 1 克隆抗体药物简介 1.1 单克隆抗体 1.2 单抗技术 1.3 单抗药物 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术——哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术 2.1.2 国上游工业化技术 2.2 下游技术——单抗药物分离纯化 2.2.1 小规模制备或实验室中纯化单抗的方法 2.2.2 国际工业化纯化技术 2.2.3 国工业化纯化技术 3 单抗市场迅速发展 3.1 国际单抗药物市场处于高速增长期

3.2国单抗药物市场处于起步期 4单抗药物的市场特点 4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比 4.2单抗药物研发周期长 4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显 4.5单抗药物是利润最高的药物之一 5.1全人源化为单抗药物发展趋势 5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大 5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场 6国单抗药市场竞争格局 6.1国建600826——领跑中国单抗 6.2百泰生物（未上市）单抗领域次席 6.3华神集团000790——苦尽甘来 6.4海正药业600267——拭目以待 6.5万乐药业（未上市）――即将跻身单抗领域 6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平 1单克隆抗体药物简介

1.1 单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B 淋巴细胞在成熟的过程过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B 淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B 淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 1.2 单抗技术 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B 淋巴细胞，但这种B 淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B 淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。 资料来源：百度百科 1.3 单抗药物 单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术国际上，动物细胞培养表达生产生物药物产品的工艺已经开始采用万升级的工业大规模间歇式生物反应器，甚至悬浮连续式；培养介质也发展到先进的无动物蛋白培养液。对生物反应器的控制已达到目前的现代计算机二级控制，正朝着人工智能以及细胞生化代分子水平的工业化控制迅速发展。 美国Genetech 公司在搅拌式生物反应器方面占有领先地位。Genzyme,Bayer 公司等则都采用连续管流工艺。国外用于生产的动物细胞反应器产品已趋于大型化、多参数与高度自动化的计算机控制系统，以及适应动物细胞对大型环境因子高敏感性的反应器。 在发达国家，抗体表达往往达到g/L 水平，使用2000-10000L ，甚至是15000L 的发酵罐生产。 2.1.2 国上游工业化技术

贝伐单抗说明书

【概述】 阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA 的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值 6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。 【药理作用】 通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 【毒理研究】 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。 阿瓦斯汀可能损害生育能力。 【药代动力学】 静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。 【适应症】 Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。 【用法用量】 推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。 在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 ●剂量调整 不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，应按如下方法停用或暂时推迟使用。 如果出现消化道穿孔，需要医学处理的伤口开裂； 严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。 在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。 应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 ●使用前准备 应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。 按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。 阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 ●输液速度 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 ●稳定性和保存 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。 【不良反应】 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口

单克隆抗体药物

浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本

综述-单克隆抗体的研究报告进展

单克隆抗体的研究进展 摘要：单克隆抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。本文参阅近10年国外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用中存在的问题、解决方法以及研究的展望。 关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗 单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性[1]。 1作用机制 目前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，目前认为有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制[1]。 1.1阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体-受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。贝伐单抗通过结合VEGF受体，阻断VEGR与受体的结合，抑制皮细胞增殖或者血管生成，抑制病灶转移[2]。 1.2信号传导作用 许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。对Trastuzumab而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能

单克隆抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用

第24卷第4期菏泽医学专科学校学报VOL.24NO.4 2012年JOURNAL OF HEZE MEDICAL COLLEGE2012 通过淋巴细胞杂交技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物已经成为生物制药领域的一个重要方面，由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。本文就目前应用于临床且疗效确切的单抗药物作一综述。 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B 淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗[1]。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌，单一有效率15%~20%，可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。2009年ASCO年会上公布ToGA研究结果，3807例晚期胃癌患者中，Her-2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗提高MST近3个月，PFS延长1.2个月，有效率提高约13%，而且无明显细胞毒性差异[5]。 2.3西妥昔单抗-爱必妥（ERBITUX、C225）-EGFR单抗重 组人鼠嵌合单克隆抗体，可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，可抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞生长，可逆转化疗药物耐药。C225联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗不能耐受化疗者，生存质量明显提高[6]。与伊立替康和氟尿嘧啶有协同作用，可以使耐药患者敏感。C225联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌II期总有效率为FOLFOX的两倍，约21%患者治疗后转移灶得以切除[7]。C225联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效显著[8]。C225还可单药二线治疗铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。 2.4贝伐单抗(bevacizuma)-阿瓦斯汀AVASTIN-VEGF单抗针对VEGF-A亚型的重组的人源化IgG1单克隆抗体，与血管内皮生长因子VEGF结合,阻断VEGF与内皮细胞上的受体结合。主要用于治疗大肠癌、NSCLC、乳腺癌。联合FOLFOX或IFL一线治疗初治转移性大肠癌或复治的晚期大肠癌[9]。联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌可以显著提高有效率（RR），延长PFS[10]。2007年欧盟批准贝与紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌，另对胰腺癌有治疗作用[11]。 3讨论 单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向[12]。 参考文献： [1]徐静.单克隆抗体药物的研究进展及临床应用（综述）[J].中国城乡 企业卫生，2009，（6）：50-52. [2]詹美琼.利妥昔单抗联合化疗治疗CD的B细胞型非霍奇金淋巴瘤 的护理体会[J].中国误诊学杂志，2008，8（17）：4171. [3]李年秀，曾俊权，刘长英.利妥昔单抗治疗老年非霍奇金淋巴瘤的 护理体会[J].井冈山学院学报（自然科学），2008，29（2）：117-118. [4]张一桥.赫赛汀联合紫杉醇治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌 22例疗效观察[J].山东医药，2007，47（34）：106-107. [5]张迪.肿瘤分子靶向治疗进展[J].武汉大学学报（医学报），2011，5 doi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.04.51 单克隆抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用 刘聪，纪晓 (莒南县人民医院，山东莒南276600) 关键词：肿瘤/治疗；单克隆抗体药物；靶向治疗 中图分类号：R730.54文献标识码：A文章编号：1008-4118（2012）04-0084-02 84