手性拆分进展

手性拆分技术进展

手性拆分技术进展

手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。

一、化学拆分法

（一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。

(二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如：

常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等

光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等

1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原

对映体化合物的再生; 2、反应得到的非对映异构体至少其中之一能形成较好的结晶;3、拆分剂应尽可能具有较高的旋光纯度;4、拆分剂必须廉价易得，或可易于回收。

（三）复合拆分法与包结拆分法在结晶拆分中, 对于那些结构中不存在明显的可利用官能团时, 结晶拆分方法的应用会受到一些限制,而新近发展起来的复合拆分和包合拆分可以解决这些问题。复合拆分和包合拆分是利用氢键或范德华力等化学的相互作用而产生的性质差异达到拆分的目的。

复合拆分适合具有P电子的外消旋的烯烃、芳香族化合物以及富有孤电子对的元素有机化合物如有机硫化物、有机砷化物、有机磷化物等的拆分。在拆过程中, 烯烃或芳香族化合物由于存在大P电子,能和含P电子的手性试剂形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配位物, 这些电子转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于被分离【3】。

包结拆分方法是近20年来新发展起来的一种拆分方法。最早是由日本的Toda教授发现和报道, Toda等采用氯化N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二萘酚( 100% e. e. )。其拆分原理是利用非共价键体系中的氢键和分子间的次级作用，实现外消旋体中的一种对映异构体与手性拆分剂发生包结作用形成稳定的超分子配合物，而后采用结晶的方法实现对映体之间的分离用公式描述上述过程即为: D,L + 2R = D·R + L·R溶液中（R为包结拆分剂）根据拆分过程中所使用的拆分剂的不同，可以将包结拆

子的包结拆分和其他类拆分剂的包结拆分其中，双羟基化合物作为主体分子的包结拆分应用最为广泛。Vingradov【4】以TADDOL的类似物(CYTOL) 为包结拆分剂，实现了对甘油醛缩丙酮类化合物的拆分，拆分所得产品(R) -IPG 的收率达到60%， ee值为97% 。

包结拆分过程中无化学反应的发生，拆分过程的驱动力源自于主客体分子之间的相互作用，作用力相对较弱，可以通过柱层析溶剂交换或逐级蒸馏

等方法实现主客体间的分离包结拆分具有操作简单成本低廉易于规模生产等点，具有很高的工业价值。

（四）组合拆分法这是对经典成盐拆分法进行改进和完善而提出的一种拆分方法它通过使用一组结构相似的手性衍生物代替经典成盐拆分中单一的手性拆分剂来实现对外消旋化合物的拆分其过程可描述为:D,L+2R* =DR*

+LR*溶液中(R*为手性衍生物) 拆分过程中所使用的拆分剂是以常用手性拆分剂为底物经结构修饰后的衍生物Wynberg【5】的科学家设计了一系列芳香环取代的衍生物作为拆分剂，首次将组合拆分法应用于化学拆分过程中，取得了较好的拆分效果与经典拆分法相比，由于组合拆分法采用了一组结构相似的手性衍生物作为拆分剂，因此，它具有结晶速度快产品收率高和纯度高等优点。

二、手性拆分技术的进展——毛细管电泳技术

毛细管电泳技术（CE）是80年代以来新兴的手性分离技术，特点是高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。毛细管电泳技术以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间滳度和分配行为上的差异而实现分离。用CE拆分药物对映体需要加入各种不同的手性选择剂才能达到分离的目的。目前常用手性选择剂有：环糊精、冠醚、胆酸盐、手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等7种类型，其中环糊精及其衍生物是应用最广泛的手性选择剂[6]，如羟丙基β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊、羧甲基-β-糊精等。

比较CE与 HPLC在分离手性物质时的差别：

（一）Piperaki等用β-环糊精(β-CD)作载体用HPLC和CE分离氟西汀和去甲基氟西汀两种手性化合物，认为CE可为HPLC选择拆分剂和有机改性剂。Valteheva等用HPCE纤维素酶为手性选择剂拆分了5种伊受体阻断剂，而HPLC未能将其拆分。

（二）用HPLC及手性柱对吲达帕胺和盐酸普萘洛尔对映体进行拆分，但手性柱费用高，种类少，柱效低，使用寿命短，在实际应用中受到限制。高效毛细管电泳（HPCE）是近年来用于拆分手性药物的一种新技术，基本原理是将手性选择剂加入背景电解质中，利用对映体与选择剂结合后的稳定性不同，在电场作用下，以毛细管为通道，依据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离。高效毛细管电泳具有柱效高，样品进样量小，检测限低，样品处理简单，操作简便，检测快速，实验成本低等特点，同时因手性选择剂种类繁多，增加了对手性药物的选择性[7 ]所以在手性化合物分离领域深受人们的青睐。[8.9]

（三）建立高效毛细管电泳法分离3种碱性药物对映体。采用未涂层熔石英毛细管柱，30 mmol.L-1NaH2PO4缓冲溶液中加入羧甲基-β-糊精（CM-β-CM）作为背景电解质，可使3种碱性药物的对映体得到较好的分离。结果，在最佳条件下，吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔的分离度（ R）分别为4.79 , 2.45 和6.90。：CM-β-CD对吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔有很高的对映体选择性。该方法重现性好，简便、快捷。

总结：毛细管电泳技术(CE)已在分析手性物质纯度方面广泛应用[5]，CE 在柱效、速度、成本等方面都比HPLC有优势，CE没有泵送系统，且可通过改变缓冲溶液和操作模式有效而广泛地分离更多的物质，在进样和检测时无死体积，而HPLC则柱子和溶剂费用较高。总之，CE具有高灵敏度、高速度、低成本、应用范围广等优点，因而近年来发展非常迅速[10]。

三、色谱拆分法

用手性的物质，如淀粉、蔗糖粉及某些人工合成的手性大分子作为柱层析的吸附剂。当外消旋的被拆分物质通过层析柱时，可产生非对映异构的两种吸附物，它们被吸附的程度不同，因此在用溶剂洗脱时，有的先被洗下来,从而达到分离的目的.

色谱拆分法一般分为毛细管电泳法(CE)、薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)、气相色谱法(GC)。

（一）毛细管电泳法(CE)以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间滳度和分配行为上的差异而实现分离。特点：高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。Astrid Karbaum, Thomas Jira等人利用CE分离1,3,4-硫代与1,3,4 - 磺胺嘧啶衍生物[11]。

（二）薄层色谱法(TLC)薄层色谱法是一种吸附薄层色谱分离法，它利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在移动相（溶剂）流过固定相（吸附剂）的过程中，连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到各成分的互相分离的目的。TLC具备快速、方便、经济的特点，主要用于定性分析，定量分析也有报道。比如，D- 10- 樟脑磺酸铵- 薄层色谱法拆分普萘洛尔对映体[12]。但目前检测灵敏度均在0.1%以上，如何提高灵敏度，有待进一步研究。

（三）高效液相色谱法(HPLC)从20 世纪80 年代开始, 高效液相色谱(H PLC ) 逐渐成为对映体拆分的一种重要手段,其中有直接法和间接法两种, 直接法又可分为手性流动相添加剂法和手性固定相法。目前认为手性固定相法

(C S PS一H PL C ) 是非常简单而有效的方法。例如HPLC直链淀粉三（3,5 - 二甲基苯基氨基甲酸酯）

（四）固定相手性分离坦索罗辛对映体[13]。

手性固定相法分离对映体的机理是: 外消旋体中的一个手性物质与手性固定相发生作用, 生成不稳定的短暂复合物, 由于一个对映体形成了复合物而另一个没有形成, 二者保留时间不同, 从而经过淋洗即可达到拆分目的。

（五）超临界流体色谱法(SFC)以超临界流体做流动相的色谱过程, 超临界流体是指物质在高于其临界压力而低于其临界温度的一种物态。这种物态的流体兼有气体的低粘度, 液体的高密度, 以及介于气液之间的扩散系数等特征, 理论上讲, 用超临界流体做流动相的色谱既可分析气相色谱不适应的高沸点、低挥发性样品, 又有比高效液相色谱更快的分析速度和更高的柱效率。例如用改良的C O : 做流动相, 用P ri kl e 型手性固定相来分离外消旋心得安, 产量可超1/(g· L ·h)。

（六）气相色谱法(GC)气相色谱是较早用来分离对映体的一种方法, 它的优点在于分离速度快、分离效率高、选择性好、样品用量少和检测灵敏度高且操作简单, 费用低。尽管气相色谱作为对映体分离手段已经比较完善, 但由于它比较适用于那些易挥发物质如麻醉药异氟烷和地氟烷等的制备, 因此限制了它的应用,后来出现了气相模拟移动床色谱, 可应用于麻醉药安氟醚川的对映体拆分[14], 才逐渐扩大了应用范围。

（七）柱色谱拆分法中SFC 具有工业应用前景[15]，但由于条件要求高，目前应用不是很广泛。GC 法对于药物的沸点要求严格，故GC 应用范围有限。CE 法和TLC 法检测灵敏度较低，有待研究提高发展。HPLC 法因手性固定相的发展，是目前较常用的方法，但手性固定相的成本太高，且易污染，且手性衍生化常带进副产物，故需要进一步发展。

（八）模拟移动床色谱技术将模拟移动床的设计思想引入液相制备色中，既保持了液相制备色谱的消耗小、分离纯度高，以及可变温操作等优点，又克服了通常液相制备色谱不能连续操作的缺点，使其具有分离能力强，设备体积小，投资成本低，并特别有利于分离热敏性高及难分离的物系等特点[16]，与单柱制备色谱相比， SMB分离实现了更高生产效率和纯度，同时降低了溶剂的消耗。

四、萃取拆分技术

萃取拆分就是利用手性试剂将外消旋化合物的两个对映体选择性地从一个液相萃取到另一个与之不相容的液相中，且要求两互相接触的液相至少有

一相有旋光性。不同类型对映体混合物宜选择合适的拆分体系及选择性较高的拆分剂，因此，新型手性萃取拆分剂的研制对于提高分离效果起着非常关键的作用。根据相关文献报道[17]和一些研究可以看出[18]，目前至少存在三种萃取拆分体系，即：亲和萃取拆分体系、配位萃取拆分体系和形成非对映体立体异构体萃取拆分体系。

（一）亲和萃取拆分法

外消旋体由于构型上的差异，与拆分剂形成的非对映体配合物的物理性质（如溶解度）也就差异，且对映体与拆分剂之间的作用点越多，这种差异就越大，从而使对映体得以萃取拆分。Bowman[19]等用水作萃取剂萃取樟脑酸对映体疏水溶液，结果发现水中左旋樟脑酸的含量明显增大。李俊等[20]用D —酒石酸正丁酯等作萃取剂，分别对麻黄碱对映体溶液和假麻黄碱对映体水溶液进行萃取拆分。结果发现，含有 D —酒石酸酯的辛烷溶液中富集了更多的左旋麻黄碱或左旋假麻黄碱。

（二）配位萃取拆分法

该法是以手性试剂为配位体与中心离子形成配合物（萃取拆分剂），再与对映体形成螯合物。由于对映体构型上的差异，所形成的螯合物的物理性质表现出了极大的差异，从而实现对映体的拆分。崔玉等[21]利用手性配体正十二烷基-L-羟基脯氨酸与Cu【II】配位萃取拆分苯丙氨酸，发现效果优于正辛基-L-羟基脯氨酸。苯丙氨酸的拆分也是配位萃取拆分,它是以N-癸基-L-羟基脯氨酸与二价铜离子配合物作为萃取拆分剂,该拆分剂与苯丙氨酸形成配合物,由于构型的差异使所形成配合物的稳定性不同,表现不同的物理性质,致使不同构型配合物在两相间的分配行为不同从而实现拆分的目的[22]。

（三）形成非对映异构体的萃取拆分法

利用手性试剂使对映体转化成非对映体，再依据非对映体物化性质的差异来实现对映体的拆分。Fogassy等以手性碱化合物作为拆分剂，与被拆分的对映体形成非对映立体异构体，然后，以超临界CO2为萃取剂，成功地萃取拆分了5种酸性外消旋体物质。李琳等[23]用L一（-）—二苯甲酞酒石酸(L 一C)一DBTA)和二(2一乙基己基)磷酸(DZEHpA)双向识别萃取拆分氧氟沙星对映体效果比单一萃取好。

手性中间体的需求日益增加，近年来已引起人们的关注，液-液萃取可作为一个扩展的手性拆分方法。薄层提取，一种简单有效的液-液萃取，以小的萃取剂的形式，使手性萃取剂得到最有选择性的利用。应用通过薄层提取的离子化合物的手性拆分来分析各种参数在拆分过程中的作用。这种分析为成功的设计一个分离方案提供了一个关键的依据。可以说，给定一个合适的手

性萃取剂，在萃取剂的浓度和pH值和流动速率达到平衡时，可以获得最佳的分离效果甚至可以分离所有成分。从已发表的文献中的实验数据表明，一个简单的薄层提取器，用冠醚做萃取剂，能够以高产率从对映体混合物中分离出基本上为纯的离子的外消旋体。据此看来，相对于其他基本的萃取方法，人们对薄层提取可能会更有兴趣[24]。

四、聚合膜拆分法

膜拆分消旋体主要基于3种机制：1、将手性识别剂溶解在一定溶剂中制成有机相液膜，利用液膜两侧浓度差为动力．消旋体有选择地从高浓相往低浓相迁移．受液膜的选择性影响造成两个对映异构体迁移速率不一致．达到手性拆分的目的； 2、将手性识别剂通过化学修饰键合到成膜物质上．利用该膜上的手性位点对两个对映异构体之间的相互作用不同达到拆分目的；3、采用分子印迹技术(MI，r)制成与目标分子相匹配的手性空间的高分子膜[25]。

膜分离技术根据膜状态的不同分为液膜手性分离和固膜手性分离两种方法，前者是基于选择性萃取; 后者是基于对映体间亲和性的差异[26]。

表 2 膜拆分技术的分类及应用

液膜

支撑液膜( SLM) Viegas 等用支撑液膜拆分心得安( propranol) ，分离的选择性可达2． 8。

后体液膜( BLM) Javier de Mendoza 等用BLM 膜拆分D，L － Trp 和D，L － Phe，光学收率

80%。

乳化液膜( ELM) Pickering 等用乳液膜选择性拆分苯丙氨酸，最佳拆分因子为2． 4。

固膜

天然高分子膜 Jang 用海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、戊二醛生成的复合物作为膜材料，对外消旋的色氨酸进行拆分，光学纯度大于98%。

合成高分子膜 Schlenoff 等合成了多层膜PGA/PL，用来拆分外消旋的维生素C，光学收率最大为8． 9%。

在手性化合物领域，膜分离是最有可能实现工业化的拆分技术，由于膜拆分具有便于连续操作、易于放大、装置设计与系统应用灵活、能耗低、能量利用率高等突出优点，因而成为膜法手性拆分的重点方向[27]。

王玉军[28]等用固定的脂肪酶通过亲水醋酸纤维素/疏水聚四氟乙烯膜超滤来分离手性的外消旋布洛芬；Masahiro Goto[29]发现封装酶的支撑液膜对外消

旋布洛芬的拆分显示较高的对映异构体的选择性；Sie Yon Lau[30]等通过中空纤维膜反应器用脂肪酶催化动态动力拆分外消旋布洛芬酯。

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手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-

手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

手性化合物的拆分技术

手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

手性拆分进展

手性拆分技术进展

手性拆分技术进展 手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。 一、化学拆分法 （一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。 (二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如： 常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等 光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等 1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原

手性拆分

手性拆分 手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。 与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。 拆分方法 结晶拆分法 晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。 没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。 晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。 路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。 直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。 外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。

手性药物结晶拆分方法_附件

手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。 在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型?1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分

手性拆分技术

手性拆分技术 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术:普通化学合成、不对称合成和手性源合成. 生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。 手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法 1.结晶拆分法 结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10% 外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。 近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充。 1.1 组合拆分 组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。 实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1

手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 郝婷玉1531025057 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体

手性拆分方法——包结拆分法原理及应用

手性拆分方法——包结拆分法原理及应用 摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用 关键词：包结拆分、包结复合物、氢键 A novel method of resolution—Chiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed. Key words：resolution, chiral recognition, hydrogen bond. 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子[1]。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。 医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对

映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异[2]。 随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种[3]：○1手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。○2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。○3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65％的非天然手性药物是由拆分得到的。 外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。

手性分子的拆分技术

精心整理 手性分子的拆分技术 郝婷玉级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。 迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法 对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。这就是所谓的机械拆分法。机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生 本。 2. 2.1 体， 拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。 2.2包结拆分 由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。此法主要利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物

手性拆分方法——包结拆分法原理及应用

手性拆分方法——包结拆分法原理及 应用 摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用 关键词：包结拆分、包结复合物、氢键 A novel method of resolution—Chiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed. Key words：resolution, chiral recognition, hydrogen bond. 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子[1]。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。 医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异[2]。 随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来

越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种[3]：○1手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。○2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。○3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65％的非天然手性药物是由拆分得到的。 外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。 1 包结拆分法 外消旋体拆分又可分为化学拆分、酶法拆分、色谱拆分、逆流萃取和膜分离拆分。经典的化学拆分通常是应用光学纯的拆分试剂与消旋体形成两个非对映体盐，通过结晶法将两个盐分开，再将其转化成两个相应的对映体。例如，应用D-酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸

手性拆分

作者前言 有次同事问我手性拆分的问题，当时按照教科书解释了一番（主要是针对消旋体性质问题：教科书上解释对映异构体的物理性质是一样的，如果重结晶的话会一起结晶出来）。后来接触了更多的手性拆分问题，才知道自己是井底之蛙，只知其一，不知其二。特别是前一段时间，我小组的一位同事通过普通的溶剂重结晶来提高ee值，当时觉得很奇怪，多看看这方面的实践文章才知道有一些其他理论来解释这个问题。特和大家一起分享：直接结晶法来拆分手性化合物。其他方法我慢慢再叙。（ 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor 根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到

手性化合物的拆分技术

手性化合物的拆分技术研究进展 摘要 本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。分别有：化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。 关键词：手性物；拆分；外消旋体 Technical Progress of Chiral Separation Abstract This article reviews separation methods of chiral which include chemical，membranous，chromatographic and electrophoretic methods． Key words：chiral compounds；chiral separation；raceme 目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。早期的拆分方法主要有机械拆分，结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。已经有较成熟工业应用，但一次性收率较差，在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。 1化学拆分[1] 1.1生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 1998年Hulsho F L A等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-（1,4-亚乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯，经过一定处理后，两种対映体的纯度（ee值）分别达到了99%和98%。 如果拆分剂不能和対映体反应，就可以利用拆分剂的空穴与两种対映体之间

手性药物拆分技术研究进展—

药物分析实验论文手性药物拆分技术研究进展 专业制药工程 班级制药工程101班 姓名苏阳 学号 3100822018 二零一三年七月

目录 手性药物拆分技术研究进展 (1) 摘要 (1) 1. 结晶法 (2) 2. 组合拆分 (5) 3. 复合拆分技术 (5) 4. 色谱拆分技术 (6) 5. 手性液－液萃取拆分法 (9) 6. 膜分离法 (9) 7. 酶法拆分技术 (10) 8. 总结与期望 (10)

手性药物拆分技术研究进展 苏阳 （西安理工大学应用化学系，西安 710048） 【摘要】手性药物在当今世界的药物市场上发展十分迅猛，其根本原因即为当下很多手性药物都具有非常高的药理活性，在对抗一些恶性疾病上发挥着重要的作用。而由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性有差异，这种差异不但遏制了手性药物的发展，更让人们付出了极大的代价。基于此，手性药物的合成、分离又变得火热起来。本文目的即在于综述前人对手性药物的分离方法，如色谱法、结晶法等，总结各种方法的优缺点，并关注当今世界前沿的拆分新技术，以求让手性药物能更好地为人类服务。 关键词：手性药物；拆分分离；外消旋体； Advances in the chiral drug resolutions SU Yang (Faculty of Applied Chemistry, Xi’an University of Technology, Xi’an 710048 China) Abstract There is a fast development of chiral drugs in the modern medicine market throughout the world, for the essencial reason that so many chiral drugs have a high performance in treating diseases, which other ingredients can’t replace. Whereas the chiral substances, which is called raceme, contain two different enantiomorphs that have distinctive effect on our body. Based on the condition, the essay is to trace the approaches that have discovered for separation as well as the lastest technology of chiral drugs’split. All in all, my aim is to make a clear summary of every way for its disadvantages or drawback and make the full use of the chiral medicine. Key Words: chiral drug; separation ; raceme;