ICH 生物技术生物制品在生产工艺变更前后的可比性 Q5E

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导原则

生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性

Q5E

2004年11月18日

现行第四阶段版本

按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，已递交管理部门磋商。在ICH第四阶段，最终草案推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构。

Q5E文件形成历史

现行的第四阶段版本

生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性

ICH三方协调指导原则

2004年11月18日举行的ICH筹划指导委员会会议上，ICH进程已经到达第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方协调部门采纳。

目录

1.前言

1.1指导原则的目的 1

1.2背景 1

1.3范围 1

1.4基本原则 2

2.指导原则 2

2.1可比性试验应考虑的问题 3

2.2质量的考虑 3

2.2.1分析技术 4

2.2.2鉴定 4

2.2.3检定规程 5

2.2.4稳定性7

2.3生产工艺的考虑7

2.4开发过程中可比性的验证8

2.5非临床和临床的考虑10

2.5.1在设计非临床和临床研究中应考虑的因素10

2.5.2研究类型11

3.术语11

4.参考文献12

生物技术/生物制品在生产工艺改变前后的可比性

1.前言

1.1指导原则的目的

本文件的目的是提供一个指导原则，用于评估原液或药物制剂的生物技术/生物制品生产工艺变更前后的可比性。因此，本指导原则的目的在于帮助收集相关技术信息，以便证明生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响。本文件并没有提供任何特殊的检测分析、非临床或临床策略，主要强调的是质量方面的要求。

1.2背景

生物技术/生物制品在开发和获得批准后，其生产商1经常会变更产品3的生产工艺2，变更的原因包括改进生产工艺、增加规模、提高产品稳定性、以及根据法规要求进行变更。变更生产工艺时，生产商应总体评估产品的有关质量特性，从而证明该改变没有对制剂的安全性和有效性产生不利影响4。这样一份评估应该说明：是否还需要进行非临床和临床研究。

但ICH文件并没有特别强调产品变更前后的可比性研究中的考虑要点，一些ICH文件为提出上市申请的产品提供了关于技术信息和数据的指导原则，这些指导原则对评估生产工艺的变更（见4.0部分参考文献）也是有帮助的。本文件以之前发布的ICH指导原则为基础，增加了以下的指导内容：

●比较生产工艺变更前后的产品。

●评估由于生产工艺变更对特定的产品质量带来的可检测到的差异，这些差异与产品的安

全性和有效性相关。――――――――――――――――――――――――――――――――――――

1.为了方便，“生产商”一词包括任何拥有生产中间体、原液和制剂合同的第三方，并代

表市场授权者（或开发商，如果先于市场授权）。

2.为了方便，“生产工艺”一词也包括那些因为可能影响关键工艺参数，从而影响产品质

量的厂房和设备。

3.为了方便，没有定语的“产品”一词，指中间体、原液和药物制剂。

4.提高产品质量一直是期待和鼓励的。如果可比性实验结果表明，改进的产品质量能够显

著提高有效性和/或安全性，生产工艺变更前后的产品可以是不可比的。然而，这项结果是否被接受，建议生产商到咨询适宜的地区药管当局。

1.3范围

本文件所接受和解释的原则适用于5：

●蛋白质和多肽及其衍生物，及以其为成分的产品，例如偶联物。这些蛋白质和多肽采用

重组或非重组细胞培养表达体系生产，能被高度纯化并可被一套合适的分析方法进行结构表征。

●生产工艺的变更由独立的生产商进行，包括合同生产商，他们能直接对生产工艺变更前

后的产品检测结果进行比较。

●生产工艺的变更是指开发过程中或上市后产品的变更。

本文件中所概括的原则也同样适用于其他类型的产品，如组织和体液中提取的蛋白质和多肽。建议生产商向适宜的地区药管当局咨询，以便确定其适用性。

1.4基本原则

可比性试验的目的在于，确保生产工艺变更后药物制剂的质量、安全性和有效性，通过收集和评估相关数据，确定生产工艺的变更是否对药物制剂产生任何不良影响。

可比性研究并不意味着变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且现有知识应能充分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。

可比性结论应以分析检测、生物学测定以及某些情况下的非临床和临床数据为基础。如果生产商仅通过单独的分析研究就可以保证比较试验的可靠性，那么变更后产品的非临床或临床研究就不必进行了。但是，如果还没有建立特异的质量特性和安全性及有效性之间的关系，并且，观察到变更前后产品在质量特性上有差别时，可比性试验中就应包括质量、非临床和/或临床的对比研究。

为了确认生产工艺变更的影响，应对产品所有可预期后果进行仔细评估，并且应建立适宜的标准以定义变更后产品的高度相似性。

―――――――――

5.这份文件适用于所列举的三种情况

一般情况下，应该有变更前后产品的质量研究数据，并整合和评估所有收集到的数据进行比较，如常规批次检验、生产过程控制、工艺验证/数据评估，如果适用，还应有结构确证和稳定性数据。针对先前所确定的标准，应对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产品是否具有可比性。

在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包括：

●基于有关质量特性的适宜比较，变更前后的产品高度相似性，被认为具有可比性，也就

是可以预期对产品安全性或有效性没有产生不利影响。

●虽然变更前后的产品看起来高度相似，但所用的分析方法并不能充分区别影响产品安全

性和有效性的相关差别。生产商应考虑采用另外的检测手段（如进一步结构确证）或者应用非临床和/或临床研究以便得出正确的结论。

●虽然变更前后的产品看起来高度相似，并观察到质量特性比较中的一些差别，但根据生

产商积累的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性和有效性没有不利影响。这些情况下，可以认为变更前后的产品具有可比性；

●虽然变更前后的产品看起来高度相似，已确定质量特性中存在一些差别，但并不排除可

能对产品安全性和有效性产生不利影响。在这种情况下，有关质量特性的附加数据以及对此进行的分析，并不能有助于确认生产工艺改变前后的产品是否具有可比性。生产商应考虑进行非临床和/或临床研究。

●质量特性的差别非常显著，可以确定产品不是高度相似、并且不具有可比较性。此项结

果不包括在此文件范围内，不做进一步讨论。

2.指导原则

2.1 可比性试验应考虑的问题

可比性试验的目的是确认变更前后制剂在质量、安全性和有效性方面是否具有可比性。为了达到此目的，应在生产过程的最适阶段对产品进行评估，以检测质量特性上的变化。这需要在生产的多个阶段进行。比如：原液的工艺发生变更，这种变化也会影响到制剂，因此，应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。通常可从单独的质量研究中来推知是否具有可比性（根据情况进行有限的或全面的检测），但是有时需通过比较桥接研究获得支持性数据。可比性研究的验证范围将依赖于：

●发生变更的具体生产步骤；

●对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜在影响的变更，特别考虑到复杂性和对产品

的认识程度（如杂质、产品相关物质）；

●检测潜在的产品修饰物的适宜分析技术的可获得性及其研究结果；

●以全面的非临床和临床经验为基础的质量特性和安全性及有效性之间的关系。

考虑到产品的可比性，生产商应评估如下内容：

●与质量特性相关的理化和生物特征的数据；

●从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果（例如中间体、原液和药物制剂）；

●包括加速或强制破坏条件下的稳定性数据，以便了解产品在降解途径上的潜在差异，从

而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异；

●用于验证生产工艺一致性的批次；

●由于单一或者一系列生产工艺变更，为安全性和有效性相关的质量特性的潜在“漂移”

提供历史数据。也就是，生产商应始终考虑变更的影响，从而确保对安全性和有效性方面没有产生不可接受的影响。

除了评估数据之外，生产商还应考虑：

●生产工艺中能够影响产品特性的关键控制点，例如：生产过程中原材料质量的改变对工

艺的影响，以及细胞培养工艺变更对下游工艺步骤的影响能力；

●充分的过程控制，包括关键控制点和过程检验；为保证产品质量的一致性，应对工艺变

更后的生产过程进行适当地确证、改进或创新；

●药物制剂的非临床或临床特性和它的治疗说明（见2.5部分）

2.2质量的考虑

2.2.1分析技术

应当仔细选取和优化用于可比性研究的一组试验，以便最大程度的检测到生产工艺变更带来的产品质量特性的有关差异。

为了全面展现理化或生物活性，建议采用一种以上的分析方法评估同一质量特性（如分子量、杂质、二级/三级结构）。这些情况下，每种方法采用不同的理化或生物学原理来检测同一参数，可最大程度检测到因工艺变更而产生的差异。

由于检测方法的局限性（如精密度、特异性和检测限度）以及分子异质性带来的产品复杂性，很难确保变更前产品所采用的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商应当进行如下的确认：

●现有测试方法针对其预期使用是否仍然适用或者应进行调整。例如，由于生产工艺变更

而在宿主细胞蛋白中产生不同杂质时，生产商应证明用于定量这些杂质的测试方法仍然能够达到预期的目的。为了检测到新的杂质，可能要调整现有的测定方法。

●由于工艺变更而引起产品质量特性变化，现有的检测方法不能满足要求，因此需要增加

新的检测方法。也就是，当质量特性的特异变化被预测到是工艺变更的结果时（如增加了新的原材料，或调整了层析纯化步骤），就需要开发新的检测方法，例如在原先结构确证或常规检验基础上增加新的分析技术。

结构确证中，质量特性的检测并不必需使用那些已被验证过的测定方法，但测定方法应该科学合理并能提供可信结果。但建议用于批次放行的质量特性的检测方法应该在与ICH 指导原则（ICHQ2A、Q2B、Q5C、Q6B）一致的基础上进行验证。

2.2.2鉴定

如ICHQ6B中的所述，通过合适的技术来鉴定生物技术/生物制品，包括理化性质、生物学活性、免疫化学性质（要是有的话）、纯度、杂质、污染物和含量测定。

当已经确认工艺变更对产品质量特性有潜在影响时，为了上市申请，通常要求进行全面的或有限的（但需合理）的重复性验证，以便直接比较变更前后的产品。但是，在某些情况下需要进行额外的结构确证研究。例如，当工艺变更导致某一产品特征不同于非临床和临床研究用样品或者其它合适的代表样品（如参比物质、上市批次）所观察到的特征时，应该评估这些变化是否重要变化。关键性临床试验中所用样品的全面鉴定结果可以为后续可比性试验提供有价值的参考。

在可比性试验中，下面的每一项标准都应该视为关键考虑要点。

理化性质

当设计并实施一项可比性试验时，生产商应按照ICHQ6B中的界定考虑预期产品（及其变异体）的概念。也应考虑有关分子异质性程度的分子复杂性。生产工艺变更后，生产商应尝试测定产品的高级结构（二级、三级和四级结构）。如果不能获得产品高级结构的有关信息，应进行相关生物活性测定（见下面的生物活性）为提示产品是否具有正确构象。

生物活性

生物学分析结果能够为产品质量特性中的构象研究提供许多信息，这对鉴定和批检验很有帮助，在某些情况下，还与临床活性相关。生产商也应考虑到生物学测定的局限性，如高变异性，这些局限性可能会阻止检测出因生产工艺变更而产生的差异。

在某些情况下，生物学活性也可作为理化分析的一种补充，例如，作为一种用于高级结构的替代分析，具有适宜精密度和准确度的相关生物活性测定，可以作为一种合适的方法来确认生产工艺变更后产品是否发生特异高级结构的变化。当理化或生物测定并不能充分地确认产品仍其高级结构时，建议进行非临床或临床研究。

当具有多种生物活性的产品生产工艺发生变更时，生产商应考虑进行一系列的相关功能性分析以评估活性范围。例如，某种具有酶促和受体介导活性的多功能结构蛋白质。在这种情况下，生产商应考虑对所有的相关功能活性进行评估。

当一种或多种活性与临床安全性或有效性的关系不是很充分时，或者对作用机制不了解时，生产商应证实，变更后的产品没有影响非临床或临床活性。

免疫化学性质

当免疫化学性质作为鉴定的一部分时（如抗体或抗体相关产品），生产商应证实变更后的产品在具体特性方面具有可比性。

纯度、杂质和污染物

所选择的组合分析方法应能提供数据来评估预期产品的纯度是否发生了改变。

如果检测出变更后产品在纯度和杂质谱上与变更前产品有差异，应评估这些差异对安全性和有效性的潜在影响。当变更产生新杂质时，如果可能，应对新杂质进行鉴定。应根据杂质的种类和数量，进行适宜的非临床或临床研究，以确认对制剂的安全性或有效性没有产生不利影响。

通过生产过程中建立可接受标准或在原液和制剂中对其进行活性控制，来严格控制污染物。应评估新污染物对产品质量、安全性和有效性的潜在影响。

2.2.3 检定规程

单独用于确定原液或制剂检定规程所选用的检测和分析方法，由于只是确保产品常规质量而不是全面鉴定，所以通常并不考虑能否充分评估生产工艺变更的影响。生产商应确认，工艺变更后的规程是否仍适用于保证产品质量。如果检测结果在已建立的认可标准内，但在生产历史控制趋势外，这就提示：变更前后的产品有差异，应进行额外的研究或分析。当数据表明以前的检测不再与变更后产品的常规批次检测相关时，应当修改、取消或增加检测项目（如在规程中）。例如，当细胞培养过程取消牛血清时，就不再需要对残余牛血清进行检测。但通常认为放宽可接受标准是不恰当的，除非证明这是合理的。在某些情况下，如果生产工艺变更后杂质谱发生变化，建议增加对特异新杂质的检测方法和可接受标准。评估变更后产品的测试方法和可接受标准时，考虑Q6B中关于规程设定的基本原则很重要，如考虑变更对已验证的生产工艺、结构确证研究、批分析数据、稳定性数据、非临床和临床经验的影响。

2.2.4稳定性

某些生产工艺的变更，即使是微小变更，也可能造成变更后产品稳定性的变化。因为蛋白质对工艺变更非常敏感，任何可能引起蛋白质结构或纯度和杂质谱改变的变更都应评估其对稳定性的影响，如缓冲液组成、保藏和储存条件、有机溶剂的使用。而且，稳定性研究能够检测出那些通过结构确证研究不能检测到的细微差异。例如，痕量蛋白酶的存在只能够通过放置一段时间后的产品发生了降解才能检测出；某些情况下，因为二价离子能够激活变更前产品中未检测出的痕量蛋白酶，所以密闭容器系统泄漏的二价离子也能改变产品稳定性。因此，建议进行实时/真实温度地稳定性研究。

加速和强制破坏稳定性研究对于建立产品降解趋势和对变更前后的产品提供进一步的直接比较有益。所获结果能够显示产品差异，这对工艺变更的评估是一个补充。同时结构确证条件表明，为了消除这些无法预测的差异，应在生产工艺和储存过程中增加控制点。通过恰当的研究来确定适宜的储存条件，并选择合适的控制点。

变更前后产品比较应提供哪些相关数据的稳定性研究，可以参考ICHQ5C和QIA（R）。

2.3 生产工艺的考虑

一套明确的生产工艺及相关的工艺控制，可以确保可接受产品生产工艺的一致性。应确认工艺变更的影响是否随特定的工艺、产品、生产商对工艺的认识和经验，以及所产生的研究数据而有所不同。在产品质量上，生产商应确保改进工艺后的过程控制应与原来工艺至少相似或更加有效的控制产品质量。

仔细考虑预期的变更对下游和相关质量参数的潜在影响是极其重要的（例如可接受标准、生产过程规范、生产过程中的检验、生产过程中保存时间、操作限制和验证/评估）。这些分析将帮助确定，可比性试验中应进行哪些检测，哪些生产过程中的或批次放行的可接受标准或分析方法应重新评估以及哪些阶段不受变更影响。例如，对中间体的检测提示，应评估这些潜在差异以确定现有的用于检测产品差异的试验方法的适用性。应该证明不接受某些工艺的合理性。

当生产工艺变更以及重新确定相关控制时，生产商应确证变更前后产品具有可比性。例如，为了支持可比性进行如下研究是有益的：证明特异地中间体具有可比性或者改进的工艺可以将工艺相关和产品相关杂质（包括生产工艺变更引入的新杂质）去除到合适水平的能力。为了支持对获得批准产品的工艺变更，通常需要获得商业规模批次的数据。

进行工艺评估应考虑诸多因素，如工艺步骤和预期变更的风险控制线、变更的产地、变更对其它生产步骤的潜在影响、变更类型和程度等。通常可以从许多方面获得有助于评估的信息资料，包括工艺开发过程中的资料、小规模的评估/验证、早期工艺变更的经验、对设备的相似操作经验、相似产品相似生产工艺的变更、文献资料等。尽管在某种程度上可以使用外来信息，但是仍需要在特定的生产工艺和特定的产品条件下，对变更进行评估。

如果有生产工艺变更，生产商应该证明，包括任何新的控制点在内的相关工艺控制能够确保改进后的生产工艺能提供具有可比性的产品。建议重新评估和/或重新验证改进的工艺步骤。生产过程中的控制，包括关键控制点和生产过程中的检测，应保证能很好地控制变更后的工艺、并保持产品的质量。如果没有证据表明一项简单的变更对后续（下游）工艺阶段，或对后续步骤产生的中间体质量有影响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。当变更对多个步骤产生影响时，建议对变更进行更广泛地分析和结果验证。

对改进/变更生产工艺控制状态的验证应包括下面内容，但并不局限于这些项目：

●对原材料、起始物和试剂的修订规程的建立；

●变更后细胞库的生物负荷/或病毒安全性检测，用于生产的细胞体外代次的限制；

●外源性因子清除；

●清除产品或工艺相关杂质，例如残留宿主细胞DNA和蛋白质；

●纯度水平的保持；

对于已批准的产品，应对适宜批次进行变更后产品的分析，以证明工艺的一致性。

为了支持对变更和控制策略的分析，生产商应准备一份变更的说明，该说明应对变更前后的生产工艺进行总结，并用平行比较格式来明确和强调工艺的改进和控制点的变更。

2.4开发过程中可比性的验证

产品开发过程中将会有许多影响药品质量、安全性和有效性的工艺变更。为便于进一步开发并最终支持其获得上市批准，可比性研究通常用于证明变更前的非临床和临床数据适用于变更后的产品。在开发阶段进行的产品比较研究可能受到产品开发进程、已验证的分析方法的适用性、对产品和工艺的认识程度等影响，这些信息有时受到生产商对工艺应用经验的限制。

在非临床研究前，由于生产商是采用变更后产品作为开发工艺的一部分而进行后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行可比性评估。在非临床和临床研究的早期阶段，可比性试验通常并不象对已获得批准的产品那样广泛开展。随着知识和信息的积累、分析工具的发展，可比性试验应当使用可获得的各种信息，这会更加全面。如果工艺变更是在开发后期引入的，而且没有计划进行补充临床研究以支持其上市许可，此时应该进行全面的可比性试验，并完全按照产品获批进行试验。质量特性可比较性研究的一些结果可能需要补充进行非临床或临床研究。

对于研发阶段的可比性试验，应使用合适的评价工具。开发阶段使用的分析方法可以不进行验证，但应科学合理并且提供的结果也应可靠和可重复。由于受早期临床开发阶段分析方法的限制，单独的理化和生物学实验对于确定可比性是不充分的，因此建议结合非临床和/或临床研究。

2.5非临床和临床的考虑

2.5.1在设计非临床和临床研究中应考虑的因素

如果生产商能通过本文件推荐的分析研究方法来保证可比性，产品可比性的确定可以仅以质量研究为基础（见2.2部分）。当质量数据对确定可比性不充分时，恰当地是从非临床或临床研究中获得补充证据。非临床和临床研究的范围和类型将基于不同因素进行具体问题具体分析，其中包括：

质量研究结果

●药物制剂---工艺变更前后产品差异的类型、性质和范围，包括产品相关物质、杂质谱、

稳定性和赋形剂在内的质量特性。

例如，新杂质可能需要进一步的毒理学研究。

●新工艺，包括相关生产过程中测试结果在内的评估/验证的结果。

●用于可比性研究的实验的可用性、性能和局限性。

对产品的认知水平

●产品复杂性，包括异质性和高级结构——理化及体外生物学测定或许都不能检测结构和

/或功能上的所有差异。

●和安全性及有效性相关的产品质量与结构－活性和规格的关系；

●治疗性蛋白、内源性蛋白和后续免疫原性之间的关系；

●作用方式（未知vs.已知，单一vs.多个活性位点）

在产品应用和产品分类方面，与产品相关的现有非临床和临床数据

●治疗适应症/目标人群――对可能差异的影响在不同患者之间可能会不同，例如，对预

期免疫原性的风险。建议对每个适应症分别考虑结果；

●剂量学，例如，剂量方案，给药途径——与短期给药相比，长期给药对某种差异可能带

来的风险会更高，例如免疫原性；皮下注射比静脉注射通常更易引起免疫原性；

●治疗窗口/剂量反应曲线——那些有宽的治疗窗口的产品与有较窄治疗窗口的产品相

比，某一变化对其的影响可能会不同。具有陡峭或钟型剂量－反应曲线的产品在安全性或有效性方面地细微变更都会影响产品的药代动力学或受体结合；

●之前的经验，例如，免疫原性，安全性——与最初产品或同类中其它产品的经验可能相

关，特别是有关罕见的不良事件。如免疫原性结果的知识。

●PK/PD关系，分布，清除。

2.5.2研究类型

根据不同情况，本文件涉及的非临床和临床研究可能包含：PK研究、PD研究PK/PD 研究、临床有效性研究、特异的安全性研究、免疫原性研究和药物警戒研究。这些研究的目的是使变更前后的产品能够进行比较。合适的情况下，应当对这些研究进行直接比较。

3.术语

可比性桥接研究：

提供非临床或临床研究数据，这些数据允许从根据现有工艺生产的药物制剂外推到工艺变更后的制剂中。

可比性：

该结论是指生产工艺变更前后产品在质量上具有高度相似性，对药物制剂安全性或有效性，包括免疫原性没有产生负面影响。这一结论以产品质量特性分析为基础。某些情况下，非临床或临床数据能促进得出这一结论。

比较性试验：

包括试验设计、研究实施和数据评估在内的活动，用于调查产品是否具有可比性。

质量特性：

因能表明产品质量而被选取的一种分子或产品性质。总之，质量特性定义为鉴别、纯度、效力、产品稳定性和关于外源性因子的安全性。规程中检测的只是质量特性的一部分。

4.参考文献

人或动物来源的细胞系衍生的生物技术产品的病毒安全性评价（Q5A）

对用于生产rDNA 来源蛋白质产品的细胞表达构建分析（Q5B）

生物技术/生物制品的稳定性试验（Q5C）

用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定（Q5D）

规范：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准（Q6B）

活性药物成分GMP指导原则（Q7A）

分析方法的验证（Q2A）

分析方法的验证：方法学（Q2B）

共同技术资料（CTD）（M4Q）

新原液和制剂的稳定试验（Q1A）（第二版）

生物技术产品的临床前安全性评价（S6）

临床试验的统计原则（E9）

临床实验中对照组的选择和相关问题（E10）

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)

【发布单位】国家食品药品监督管理局 【发布文号】国食药监注[2005]493号 【发布日期】2005-10-14 【生效日期】2005-10-14 【失效日期】 【所属类别】政策参考 【文件来源】国家食品药品监督管理局 生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 (国食药监注[2005]493号) 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。 国家食品药品监督管理局 二○○五年十月十四日 生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。

其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则 （一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。 （二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述 （一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。 1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求； 2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批； 3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。 生产变更分类表 ─────────────────────────────────────── 生产变更内容类型 ─────────────────────────────────────── 一、主要原辅材料 原料或起始原材料 I 培养基或其主要成份 II 关键原辅料的来源 II 牛血清及胰酶等 II 二、菌毒种库及细胞库 原始种子库 I 主代种子库 II 工作种子库 III 三、生产工艺 减少或增加工艺步骤 II 病毒灭活方法变更 I 培养时间变更 II 分离、纯化方法变更 II 参数变更 II 缓冲液 III 生产规模改变 II 四、配制

生物制品学

第一章 1、生物制品学(biopreparatics):指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品(biological. product):以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料,应用传统技术或现代生物技术制成,用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 第二章 一、生物制品原料的保存方法:(1)冷冻法:该方法适用于所有生物原料。(2)有机溶剂脱水法:常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料,如脑垂体等。(3)防腐剂保鲜:常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料,如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法,例如对于动物细胞,有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。 二、蛋白类制品的分离纯化方法:【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化(1)过滤和超过滤技术:过滤、微过滤、超过滤(2)离心和超离心技术(3)凝胶过滤层析技术(4)透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化(1)等电点沉淀(2)离子交换层析技术(3)电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性(即溶解度)进行分离(1)盐析技术(2)乙醇和聚乙二醇沉淀法(3)疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化(1)辛酸沉淀法(2)利凡诺沉淀(3)固相化染料层析(4)螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化:亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力,用羟基磷灰石层析进行分离纯化 三、原料选择的注意事项:生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分,所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料,要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性;微生物原料最好选取对数生长期,因为这时的微生物生长代谢能力最强;动物原料要选取适当的年龄和性别。 四、选择原料时应遵循的原则:原料来源丰富,产地接近,成本低;原料新鲜,其有效成分含量高并易于获得;杂质含量尽可能少,对原料中的杂质、异构体,必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法;起始原料应质量稳定、可以控制,原材料应由来源、标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范,是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程,将差错发生的可能性降到最低,从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品,其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素,需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来,这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体,不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液,不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体,呈海绵状或结晶状,应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口,可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品,按药典要求,加适量溶剂,检查溶解时间,其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质,因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品(包括中间品)检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页)

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页) -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1 -CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除

前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。 生产变更分类表

（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标

生物制品期末考试

第一章 1、生物制品学（biopreparatics）：指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品（biological. product）：以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 第二章 一、生物制品原料的保存方法：（1）冷冻法：该方法适用于所有生物原料。（2）有机溶剂脱水法：常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料，如脑垂体等。（3）防腐剂保鲜：常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料，如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法，例如对于动物细胞，有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。 二、蛋白类制品的分离纯化方法：【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化（1）过滤和超过滤技术：过滤、微过滤、超过滤（2）离心和超离心技术（3）凝胶过滤层析技术（4）透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化（1）等电点沉淀（2）离子交换层析技术（3）电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性（即溶解度）进行分离（1）盐析技术（2）乙醇和聚乙二醇沉淀法（3）疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化（1）辛酸沉淀法（2）利凡诺沉淀（3）固相化染料层析（4）螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化：亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力，用羟基磷灰石层析进行分离纯化 三、原料选择的注意事项：生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分，所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料，要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性；微生物原料最好选取对数生长期，因为这时的微生物生长代谢能力最强；动物原料要选取适当的年龄和性别。 四、选择原料时应遵循的原则：原料来源丰富，产地接近，成本低；原料新鲜，其有效成分含量高并易于获得；杂质含量尽可能少，对原料中的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；起始原料应质量稳定、可以控制，原材料应由来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范，是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程，将差错发生的可能性降到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品，其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素，需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来，这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体，不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液，不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体，呈海绵状或结晶状，应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口，可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品，按药典要求，加适量溶剂，检查溶解时间，其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质，因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品（包括中间品）检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制品的非特异性毒性的通用安全试验，检查制品中是否污染有外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。除另有规定外，异常毒性实验包括小鼠试验和豚鼠试验。②无菌试验:生物制品不得含有杂菌，灭活疫苗不得含有活的本菌本毒，无菌检查全过程必须严格遵循无菌操作，防止微生物污染。③热原试验:生物制品厂制造过程中被某些细菌和其他物质所污染，可引起机体的致热反应，即热源反应。致热物质主要是指细菌性热原质即革兰阴性细菌内毒素。包括家兔试验法和鲎试验法。家兔试验法是将一定剂量的待检品，经静脉注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定待检品中所含热原的限度是否符合规定。鲎试验法是用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。⒉杀菌灭活和脱毒情况的检查①活毒检查:主要是检查灭活疫苗解毒是否完善。②解毒试验主要用于检查类毒素等需要脱毒的制品。③残余毒力实验:用于活疫苗的检查。⒊外源性污染检查①野毒检查:组织培养疫苗有可能通过培养带病毒的细胞带入有害的潜在病毒，因此需要进行野毒检查。②支原体检查:病毒类疫苗的病毒收获液、原液采用培养法检查支原体，必要时可采用指示细胞法筛选培养基。③乙肝表面抗原、丙肝抗体和艾滋抗体的检查:乙肝表面抗原检测方法是放免和酶联免疫法。检测丙肝抗体和艾滋抗体可用酶联免疫法.④残余细胞DNA检查:用分子杂交技术的方法检测来源于宿主细胞的残余DNA含量，以确保制品的安全性。⒋过敏性物质检查:以异种蛋白为原料制成的某些生物制品，需要检查其中过敏原的去除是否达到允许限度。①过敏性试验②牛血清蛋白含量测定③血型物质的检测:通常待检测的血型物质有抗A抗B血凝素和类A血型物质。 第七章 1疫苗的基本成分 其基本成分包括抗原，佐剂，防腐剂，稳定剂，灭火剂及其他相关成分。这些基本要素从不同角度确保了疫苗能够有效刺激机体，产生针对病原微生物的特异性免疫反应，同时确保疫苗在制备和保存过程中稳定存在。 ①抗原在机体内能够刺激免疫系统发生免疫应答，并能够诱导机体产生可与其发生特异反应的抗体或效应细胞的物质称为抗原。抗原是疫苗最主要的有效活性成分，他决定了疫苗的特异免疫原性。免疫原性和反应原性是抗原的两个基本特性，免疫原性（immunogenicity）是指抗原进入机体后引起的免疫细胞间的一系列免疫反应。抗原的反应原性（reactivity）是指抗原与抗体或效应t细胞发生特异反应的特性。构成抗原的基本条件:异物性，一定的理化特性，特异性。 ②佐剂能增强抗原的特异性免疫应答，这种加强可表现为增强抗体的体液免疫应答和细胞免疫应答，或两者兼有。 ③防腐剂为了保证疫苗在保存过程中不受微生物污染而添加的一种适量的防腐剂。 ④稳定剂有效抗原表位是疫苗的作用基础，而某些抗原表位对环境中的温度，光等因素非常敏感，极易发生变性而导致疫苗的免疫原性降低。为保证作为抗原的病毒和其他微生物存活，并保持免疫原性，需加入适量的稳定剂或保护剂。 ⑤灭火剂及其他相关成分灭火器主要用于疫苗生产过程中对活体微生物的杀灭 2疫苗的基本性质 ⑴免疫原性指疫苗接种进入机体后引起机体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括①抗原的强弱，大小和稳定性，2抗原的理化性质。 ⑵安全性疫苗的安全性，包括接种后的全身和局部反应，接种引起免疫应答的安全程度，人群接种后引起的疫苗株散播情况。 ⑶稳定性疫苗，必须具有一定稳定性e保证经过一定时间的储存和冷链运输后仍能保持期有效的生物活性。 3疫苗的种类（112页表格） 4计划免疫与联合免疫概念 ①计划免疫（Planned immunization）是根据特指的某些传染病疫情检测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划的利用免疫制剂进行人群预防接种，以提高人群免疫水平达到控制以致最终消灭相应传染病的目的。 ②联合免疫（Combined immunization）就是采用多种具有免疫原性的抗原联合制成多联和多价疫苗，注射这种疫苗可预防多种传染病或相同疾病的不同亚型，也可将多种疫苗同时进行免疫接种，以达到预防多种传染病的目的。 5免疫佐剂（adjuvant）:凡能非特异的通过物理和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质称为免疫佐剂。 6目前人和兽用免疫佐剂的主要类型。 ①铝佐剂抗原中加入适量的佐剂，可以将抗原完全吸附接种后，佐剂将抗原缓慢释放，起到抗原仓库的作用，从而延长抗原与巨噬细胞或其他抗原呈细胞的接触，是抗体的产生量剧增。氢氧化铝的功能主要是刺激机体的体液免疫反应，产生高效价的IgG和爱IgE抗体，激活Th2细胞，但他不能刺激Th1细胞，也不能加强细胞毒t淋巴细胞的活性，因此对许多疫苗不适用，尤其是对以细胞免疫为主的疫苗。 ②矿物油乳剂这类佐剂在提高抗体的幅度和免疫持久性方面，远高于佐剂。可是副反应严重，注射后多引起无菌化脓，且含有的矿物油，会长期留于植物中不能代谢，而且容易引起过敏反应，因此不予允许用于人。 ③植物油佐剂这种佐剂是由高纯度花生油做乳化剂，与液体疫苗制成的乳剂。由于植物油可被人体缓慢吸收，副反应小于矿物油佐剂，因此可用于人。 。 第八章 1.基因工程疫苗分类包括哪几种？ 答：（1）基因工程亚单位疫苗（2）基因工程载体疫苗：①以细菌为载体的基因工程疫苗。②以病毒为载体的基因工程疫苗。（3）核酸疫苗（4）基因缺失活疫苗（5）蛋白工程疫苗（6）转基因植物疫苗 第九章 1.灭活疫苗（inactivated vaccine）：灭活疫苗又称死疫苗，是指利用加热或甲醛解毒等理化方法将人工大量培养的完整的病原微生物杀死，使其丧失感染性和毒性但仍保持免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。 减毒活疫苗（attenuated live vaccine）:又称弱毒疫苗，是指将微生物的自然强毒株通过物理、化学和生物学方法，连续传代。使其对原宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性，用这样的菌毒株制备的疫苗即为减毒活疫苗 2.常用灭活细菌疫苗：霍乱疫苗，伤寒疫苗，百日咳疫苗。 常用减毒活疫苗：炭疽疫苗，结核疫苗，鼠疫疫苗，卡介苗。 3.细菌性监督和疫苗生产工艺流程图。菌种〔→传代检定（培养特性、独立试验、安全实试验、免疫力试验）〕→生产培养（37~39℃培养一定时间）（克氏瓶固体培养或发酵罐液体培养）→收菌→合并→原液检定（细菌试验、浓度测定）→半成品配制（稀释、加冻干保护剂）〔→检定（纯菌试验、浓度测定）〕→分装及冻干→成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力实验） 4外毒素exotoxin：细菌在生产过程中所产生的毒素，可从菌体扩散和或自溶后释放到菌体外。是细菌的代谢产物，为一种蛋白质，所以又称细菌蛋白质毒素，可用于制造类毒素。 内毒素endotoxin：菌体细胞壁的结构成分，细菌在生活状态时不能释放出来，只有在细菌死亡之后，通过菌体自溶或人工方法使细菌崩解后才能释放至外界环境中，它是由脂质、多糖及蛋白质形成的复合体，所以内毒素已逐渐被脂多糖一词所代替。第十章 1、HIV的复制:当H I V接触宿主细胞时，gp120与靶细胞的CD4分子结合，暴露出gp41，在gp41的参与下发生病毒膜与宿主细胞膜的融合，HIV的反转录酶随病毒RNA进入宿主细胞内，HIVRNA在反转录酶作用下利用宿主细胞的核苷酸反转录成一单链DNA，以此单链DNA为模版，在DNA聚合酶的作用下，复制另一条DNA链，从而形成双股的cDNA，cDNA可以进行转录，形成病毒RNA，并进一步形成病毒颗粒，由宿主细胞释放再去感染其他细胞，这样的病毒成为活动性病毒。活动性病毒的生成过程即是病毒复制的过程。 2、AIDS的现状：目前研究AIDs疫苗还具有困难，HIV的病毒颗粒结构已经相对较了解，与此相比，疫苗的研究，却很缓慢，主要原因在于该病毒本身的生物学特点。虽然研究HIV疫苗困难重重，然而近年来大量的研究结果表明，研制有效的HIV疫苗是有可能的。艾滋疫苗的现状，表现为新型疫苗和传统疫苗两大分枝，新型疫苗以基因工程疫苗为主，同时还包括合成多肽疫苗。基因工程疫苗根据表达形式及克隆载体可分为亚单位疫苗，病毒样颗粒，活载体疫苗及核酸疫苗等。 3新型的乙肝疫苗的研究方法：乙型肝炎DNA疫苗主要是将HBsAg的基因重组到质粒上构建成的，它在小动物的实验中显示了理想的免疫保护效果，如小鼠肌肉注射表达HBsAg的质粒后，迅速产生强烈而持续的体液和细胞免疫反应，但在大动物中却不能诱导出显著的免疫应答，这是DNA疫苗技术在当前所面临的共同的重要问题。利用含CpG基序的寡聚核苷酸与HIV的DNA疫苗同时免疫大猩猩，可以明显增强HBVDNA疫苗诱导体液和细胞免疫反应的免疫原性。另外，将相关的细胞因子基因插入到HBV的DNA疫苗载体中，也可是DNA疫苗的免疫反应提高数十倍。 第十一章 输血的原则。 答：1.鉴定血型。要保证供血者与受血者的ABO血型相合，因为ABO血型系统不相容的输血常会引起严重的反应。2.抗体检查和鉴定。要检测受血者血清中是否存在血型不规则抗体，如抗C、抗E、抗s等抗体；若检查结果为阳性，只要时间允许，在交叉配血前，应该对其进行特异性免疫球蛋白类别分析。3.交叉配血试验。把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为主侧实验；把受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为次侧实验。交叉配血试验应在37摄氏度下进行，以保证可能发生的凝集反应得以充分显示。4.成分输血。成分输血就是把人血中的各种有效成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆等分别制备成高纯度或高浓度的制品，根据患者的需要输注相应的成分。成分输血具有提高疗效、减少不良反应和节约血源等优点。 第十二章 一.血液制品的种类，用途。 1.白蛋白类制剂：①维持调节血液渗透压；②运输和解毒作用；③营养供给。（治疗休克、低蛋白血症、脑水肿、胸腹水） 2.免疫球蛋白制剂：免疫球蛋白制剂有三类，①正常人免疫球蛋白、②特异性免疫球蛋白（预防或治疗相应传染病感染症）、③静脉注射免疫球蛋白（预防和治疗感染症，免疫缺陷性疾病），主要作用是给受着补充免疫抗体以增强机体的体液免疫的，其功效取决于所含抗体的种类及生物效价。 3.凝血因子制剂：①凝血因子Ⅷ制剂（用于治疗血友病的出血症状，凝血因子Ⅷ缺乏症），②凝血因子Ⅸ制剂（用于治疗乙型血友病的出血症状）③纤维蛋白原制剂（主要用于先天性纤原缺乏症及继发性纤源缺失的治疗，如胎盘早期剥离引起的大出血等）。 二、低温乙醇沉淀法的原理及影响沉淀的因素。 原理：在介电常数大的溶液中蛋白质的溶解度大，在介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出。 影响因素：①PH：当PH位于等电点时蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀。通常低温乙醇法在PH4.4~7.4进行分离。②温度：温度低蛋白质的溶解度低。溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用会产生放热现象，而温度升高可能造成蛋白质变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在0~-8℃。温度降低可以使蛋白质溶解度降低。若温度控制不当，轻则会影响蛋白质的获得率，重则会引起蛋白质变性。③蛋白质浓度：在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当稀释，以减少蛋白质之间的相互作用，避免多种蛋白质共同沉淀，但过分稀释易使蛋白质变性，同时增大分离的容量，也不可取，所以应选择适宜的浓度。该方法中蛋白质浓度适宜范围为0.2%~6.6%④离子强度：在低盐溶液中盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化，盐类与蛋白质的互相影响，随离子强度而变化。该法中离子强度的变化范围在0.01~0.16。，⑤乙醇浓度：乙醇能降低蛋白质溶液的介电常数，随着乙醇浓度的增加，蛋白质溶液的介电常数逐渐降低，而其溶解度急剧下降，在低温乙醇工艺中，乙醇的浓度范围在0~40%。 第十三章 1.人血液代用品的分类 答：（1）全氟碳化合物。（2）血红蛋白类血液代用品。①天然血红蛋白②化学修饰血红蛋白③人工红细胞④基因重组血红蛋白（3）红细胞类血液代用品。①万能型红细胞②造血干细胞培养定型红细胞。 第15章 细胞因子分类及功能 细胞因子（cytokine,CK）是人类和动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的因子。他们是一组可溶性的不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长与分化。 1干扰素（interferon，IFN）是最先被发现的细胞因子。IFN除具有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖，引发发热等作用。 2集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落。根据作用的靶细胞不同，可将CSF分为以下几类①刺激白细胞的CSF②刺激红细胞的促红细胞生成素③刺激造血干细胞的干细胞因子④刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子⑤刺激血小板的血小板生成素。这些细胞因子均有集落刺激，不同的CFS对不同发育阶段的造血干细胞和造血祖细胞起促增殖分化作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。 3白细胞介素（interleukin,IL）是由多种细胞分泌的一类具有免疫调节活性的细胞因子。这类物质主要有白细胞合成，且主要介导白细胞间的相互作用。用极小的量就可以起到重要的介导效应。 4肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。分为TNF-α和TNF-β。除有杀肿瘤作用外，TNF还可引起发热和炎症反应，大剂量的可引起恶液质，使患者表现出进行性消瘦。 5趋化因子（chemokine）是一组具有趋化作用的细胞因子，主要调节淋巴细胞和巨噬细胞的趋化性，激活巨噬细胞或单核细胞，促进定向造血干细胞的增殖，促进内皮细胞和一些转化细胞的机能，在机体炎症反应和抗感染及创伤愈合中发挥重要作用。6生长因子（growth factor，GF)。对机体不同细胞具有促生长作用的细胞因子称为生长因子。通过旁分泌、自分泌和内分泌等途径对靶细胞的增殖、运动、收缩、分化和组织改造起调控作用。 包括①胰岛素样生长因子IGF：用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合症、侏儒症及神经系统疾病等。②表皮生长因子EGF：可作为化妆品添加剂及用于面部整形手术，具有修复皮肤组织的功能③血小板衍生生长因子PDGF：是一种存在于血清中的结缔组织细胞有丝分裂促进剂。④成纤维细胞生长因子FGF：在创伤愈合和慢性炎症中，对新生儿血管的形成及肌纤维母细胞、上皮细胞、血管内皮细胞的分裂、移动具有刺激作用，对胚胎横纹肌的发育和肺的成熟也起调控作用。⑤神经生长因子NGF：能促进神经元的生长、发育、分化和成熟，维持神经元的存活。⑥转化生长因子TGF：可用于骨伤愈合，慢性创伤和抗肿瘤。⑦抑制素inhibin、⑧骨形态形成蛋白BMP等。 第十九章 1、基因治疗（gene therapy）就是将外源基因导入目的细胞并有效表达，从而达到治疗疾病的目的。 2、基因治疗的方法（方式）：（1）基因置换gene replacement指用正常基因置换整个致病基因，使致病基因永久得到更正。这种以正常基因替换缺陷基因的方法是最理想的，它可以除去全部致病基因，使突变的基因在原位得到更正。（2）基因修正gene correction 是指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。（3）基因修饰gene augmentation 是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物特异的修饰缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强，但致病基因本身并未得到

生化和生物制品的区别

本文章来源于《中国药师论坛》。生化药品系指动物、植物和微生物等生物体中经分离提取、生物合成、生物-化学合成、DNA重组等生物技术获得的一类防病、治病的药物。主要包括：氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、蛋白质、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。批准文号一般为“国药准字H”开头，如胰岛素、18种氨基酸注射液等。 根据《中国生物制品规程》，生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括菌苗，疫苗，毒素，类毒素，免疫血清，血液制品，免疫球蛋白，抗原，变态反应原，细胞因子，激素，酶，发酵产品，单克隆抗体，DNA重组产品，体外免疫诊断制品等。体现在批准文号上，为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等； 医药行业所说的“生物制剂”其实是指“免疫生物制剂”，是指用微生物（细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其他有关疾病的生物制品。从定义上看，它比生物制品的范畴要窄一些； 胰岛素类 国药准字H开头的：胰岛素注射液、精蛋白锌胰岛素注射液、注射用三磷酸腺苷辅酶胰岛素 国药准字S开头的：重组人胰岛素注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、胰岛素放射免疫分析药盒 广义上来讲生物制品是个大范畴，包括生化药品；狭义上我们现在一般把疫苗、菌苗、灭活毒菌株、血液制品等归为生物制品，生化药品则指的是治疗类药物，如基

因工程药物、提取的蛋白类药物、多糖及核酸类药物等等。 根据《中国生物制品规程》，生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括菌苗，疫苗，毒素，类毒素，免疫血清，血液制品，免疫球蛋白，抗原，变态反应原，细胞因子，激素，酶，发酵产品，单克隆抗体，DNA重组产品，体外免疫诊断制品等。体现在批准文号上，为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等； 谢谢楼主，现在能肯定说出来了。 生物制品一般是用微生物(细菌，病毒，主克次体)、微生物和动物毒素、人和动物的血液及组织等所制成的作为预防、治疗、诊断用的制品。根据生物制品的性质和用法不同有菌苗(死、活)、疫苗(死、活)、类毒素、免疫血清诊断用品等。 生化药品一般是利用生物体组织、器官等为原料，通过化学方法进行提取、精制或者用化工合成方法制成的生物活性成分，如ATP、辅酶、抗生素、激素、氨基酸等。从中药材中提取的药物一般都归类于中药制剂。 现行药品注册管理办法（试行）《药品注册管理办法（试行）》以及《关于药品注册管理的补充规定》，生化药品和生物制品本身就有者密切的关系，在两者之间划分出一个绝对的界限是不现实的。在实际工作操作中，区分产品就可以看批准文号：生物制品会是国药准字S开头。而生化药品归属于化学药品，批准文号以国药准字H开头。在新药申报时按上述定义仍不知道如何区分时就麻烦了，因为生物制品的申报要比化学药品复杂，而企业如有机会申报成化学药品就轻松很多。 生化药品这个概念确实有点不太明白。楼主一席话，拨云见日。 [

最新生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程资料

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程 生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。生物制品的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。 本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。 一、生物制品生产用原材料 生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料。 本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、 菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等） 1.分类 按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。 2．风险等级分级及用于生产的质量控制要求 根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等,将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原 材料至少应进行的质量控制要求见附表1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。 生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药 典附录“残留溶剂检测”的相关要求。 第1级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。 第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯 化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。 第3级为中等风险等级原材料，这类原材料为非药用，包括生物制品生产用培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于 生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质量控制要求应

GMP-生物制品

附录3： 生物制品 第一章范围 第一条生物制品得制备方法就是控制产品质量得关键因素。采用下列制备方法得生物制品属本附录适用得范围： （一）微生物与细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术； （二）生物组织提取； （三）通过胚胎或动物体内得活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理得体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品得生产与质量控制应当符合本附录要求与国家相关规定。 第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品得生产过程与中间产品得检验进行特殊控制： （一）生物制品得生产涉及生物过程与生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有得可变性，因而其副产物得范围与特性也存在可变性，甚至培养过程中所用得物料也就是污染微生物生长得良好培养基。 （二）生物制品质量控制所使用得生物学分析技术通常比理化测

定具有更大得可变性。 （三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产得制品与所从事得生产操作进行专业知识与安全防护要求得培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种得生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养得操作人员、管理人员接种相应得疫苗，并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量与安全性有潜在不利影响得人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准得人员不得进入生产操作区。 第九条从事卡介苗或结核菌素生产得人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。 第十条生产期间，未采用规定得去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体得区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体得区域中去。 第十一条从事生产操作得人员应当与动物饲养人员分开，不得

生物制品检验大实验

生物制品检验技术实验总结报告 前言： 生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人工原组织和液体等生物材料制备的。用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品[1]。 一、概述： 生物制品的种类，根据采用的材料、制法或用途不同，可分为六类：疫苗类药物、抗毒素及抗血清类药物、血液制品、重组DNA制品、诊断制品以及其他制品[2]。生物制品的特点，分子量不是定值、生化法结构确证、需检查生物活性、要求安全性检查、需做效价测定[3]。生物制品检验的性质是运用化学或生物化学的方法和技术来研究生物制品的质量及其控制方法，是一门研究和开发生物制品及其质量控制的“技术学科”[4]。此次生物制品检验技术实验主要包括生物制品中水分的测定、生物制品中蛋白质含量的测定、氨基酸的分离鉴定。 二、实验原理： 实验一生物制品中水分的测定 此次实验运用直接干燥法测量奶粉中水分的含量。其原理基于生物制品中的水分受热以后,产生的蒸汽压高于空气在电热干燥箱重中的分压,使制品中的水分蒸发出来,同时,由于不断的加热和排走水蒸汽,而达到完全干燥的目的,制品干燥 的速度取决于整个压差的大小[5]。 实验二生物制品中蛋白质含量的测定 此次实验运用经典的凯氏定氮法测量蛋白质含量，其原理是样品用浓硫酸消化时，其中的含氮有机物分解放出氨，氨与硫酸化合生成硫酸铵。在消化时常加入硫酸铜和硫酸钾作催化剂，以加速分解速度并提高消化的温度。消化完毕，加入强碱使消化液中的硫酸铵分解，放出氨。利用蒸汽蒸馏法，用硼酸溶液吸收蒸馏出来的氨，氨与硼酸溶液中的氢离子结合生成离子，使吸收液中的氨离子浓度下降，然后用标准酸溶液滴定，使吸收液中的氢离子恢复到原先的浓度，即可从消耗的酸量，计算样品中的含氮量。样品消化，蒸馏的化学反应可归纳如下[16]：

生物制品药典

生物制品药典凡例 凡例《中华人民共和国药典》三部(简称《中国药典》三部)是国家监督管理生物制品质量的法定技术标准。《中国药典》一经国家药品监督管理部门颁布实施，同品种的上版标准 凡例 《中华人民共和国药典》三部(简称《中国药典》三部)是国家监督管理生物制品质量的法定技术标准。 《中国药典》一经国家药品监督管理部门颁布实施，同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中华人民共和国药典》。 “凡例”是解释和使用《中国药典》三部正确进行生物制品生产和检定的基本原则。“凡例”对正文品种的生产、质量检定及附录中有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定具有法定的约束力。 凡例和附录中“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在各论中另作规定，并按此规定执行。 各论中规定的“按批准的”生产工艺、生产用菌毒种、培养基或“按批准的”有效期执行，均指经国家药品监督管理部门批准的生产工艺、生产用菌毒种、培养基或制品有效期。 正文品种在有效期内必须符合质量标准。 名称及编排 一、本版药典收载的生物制品的中文名称系按照《中国药品通用名称》中生物制品通用名称命名原则命名，《中国药典》收载的中文名称均为法定名称；英文名

可采用世界卫生组织规程或国际惯用名称。已有国际非专利药名（INN）亦可采用。 二、本版药典由三部分组成：通则、各论及附录。各论收载的生物制品包括： 1、疫苗（含细菌类疫苗、病毒类疫苗）； 2、抗毒素及抗血清； 3、血液制品； 4、生物技术制品； 5、体内诊断制品； 6、微生态活菌制品； 7、体外诊断制品。 各论的内容根据制品和剂型不同，一般按顺序可分别列有：（1）品名（中文通用名称、英文名称、汉语拼音）；（2）定义、组成及用途；（3）基本要求；（4）制造；（5）检定（原液、半成品、成品）；（6）保存运输及有效期；（7）使用说明(仅预防类含此项)。 基本要求 三、设施与生产质量管理 应符合现行版中国《药品生产质量管理规范》要求。 1、炭疽杆菌、肉毒梭菌及破伤风梭菌制品应在各制品的专用设施内生产。 2、人血液制品应使用专用设备并在专用设施内进行生产，不得与其他异种蛋白制品混用。 3、卡介苗生产需要独立建筑物和厂房；卡介苗与结核菌素制品的生产车间应严格分开，卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

2020年新生物制品GMP解析

2020年《生物制品》GMP附录属解析 本文来自网络 在本次修订之前，《生物制品》GMP附录属于在2011年3月发布的中国GMP 附录3。在实施《疫苗管理法》和新冠肺炎疫情爆发的综合局面下诞生的这部GMP 修订稿到底有哪些变化呢？笔者根据自己的工作经验和行业认知，为各位解析如下。 变化一：生物制品分类范围进行了调整 解析：新版文件对于生物制品分类中的疫苗内容进行了修订，使用疫苗来统一描述，而不是再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。

2010版文件2020版文件 具体要求第五条从事生物制品 生产、质量保证、质量 控制及其他相关人员 （包括清洁、维修人员） 均应根据其生产的制品 和所从事的生产操作进 行专业知识和安全防护 要求的培训。 第六条生产管理负责 人、质量管理负责人和 质量受权人应当具有相 应的专业知识（微生物 学、生物学、免疫学、 生物化学、生物制品学 等），并能够在生产、 质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产 品种的生物安全进行评 估，根据评估结果，对 生产、维修、检验、动 物饲养的操作人员、管 理人员接种相应的疫 苗，并定期体检。 第八条患有传染病、皮 肤病以及皮肤有伤口 者、对产品质量和安全 性有潜在不利影响的人 员，均不得进入生产区 进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进 第六条应当加强对关键人员的培训和 考核，培训内容至少包括相关法律法规、 安全防护、技术标准等，并应当每年对 相关人员进行专业考核。从事生物制品 生产、质量保证、质量控制及其他相关 人员（包括清洁、维修人员）均应根据 其生产的制品和所从事的生产操作进行 专业知识和安全防护要求的培训。 第七条生产管理负责人、质量管理负责 人和质量受权人应当具有相应的专业知 识（微生物学、生物学、免疫学、生物 化学、生物制品学等），并能够在生产、 质量管理中履行职责。疫苗生产企业生 产管理负责人、质量管理负责人和质量 受权人应当具有药学、医学等相关专业 本科及以上学历（或中级以上职称）， 并具有5 年以上从事相关领域生产质量 管理经验，以保证能够在生产、质量管 理中履行职责，并承担相关责任。 第八条根据生物安全评估结果，对生 产、维修、检定、动物饲养的操作人员、 管理人员接种相应的疫苗，需经体检合 格，并纳入个人健康档案。 第九条患有传染病、皮肤病以及皮肤有 伤口者、对产品质量和安全性有潜在不 利影响的人员，均不得进入生产区进行 操作或质量检验。未经批准的人员不得 进入生产操作区。 第十条从事卡介苗或结核菌素生产的 人员应当定期进行肺部X 光透视或其

生物制品

生物制品 第一章生物制品概述 一、生物制品的概念：生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术（以基因工程、细胞工程）制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 二、分类：根据不同的标准有不同的分类 （一）按照其用途分为以下三大类： 1、预防用生物制品：这类主要是疫苗。还有类毒素。 2、诊断用生物制品 3、治疗用生物制品：包括抗血清、抗毒素、微生态制剂、免疫制剂如干扰素、细胞因子等。 （二）按制备方法及物理性状分类： 1、粗制品（普通制品）：未经浓缩纯化的生物制品，如普通的结核菌素，用的较少。 2、精制品：将粗制品用物理或化学方法除去无效成分，进行浓缩提纯制成精制品。如精制破伤风类毒素及抗毒素、精制人白细胞干扰素、提纯的结核菌素（PPD）等。 3、多联多价制品：一种剂型的成分包括几个同类制品者称多联制品；一种剂型的成分包括同一制品的不同群、型别者称多价制品。如犬六联苗可预防犬瘟热病、犬细小病毒病、犬钩端螺旋体病、传染性肝炎、传染性支气管炎和副流感病。 4、液态制品：一些疫苗、诊断试剂如血清等是液体状的生物制品。如大多数灭活疫苗、新型疫苗等。 5、冻干制品：是将液体制品经真空冷冻干燥制成的固体制品。这类制品有利于保存、运输和使用，几乎所有活菌苗、减毒活疫苗都为冻干制品。 6、吸附制品（佐剂制品）：在液体制剂中加入氢氧化铝或磷酸铝等佐剂后制成。这类制品具有延长刺激时间（使抗原缓慢释放持续刺激机体）、增强免疫效果和减少注射次数及剂量等优点。 三、生物制品的发展前景 1、改善和提高现有传统疫苗的质量，改进品种结构 （1）由于超强毒和变异毒株的出现，传统疫苗预防接种难以起到很好的免疫保护作用。因此，研制新一代更有效的多血清型或亚型的疫苗将是发展的方向。 另一方面是一些毒力偏强的疫苗将严格限制使用或禁止使用。需要通过新技术研制出毒力更弱、更为安全稳定的疫苗。 （2）迫切需要研究开发高效的多联多价灭活疫苗，以达到一针防多病的目的。 （3）调节体内正常菌群及免疫机能的微生态制剂的研制开发将成为新的热点。 2.研制针对新疫病的疫苗 近些年来，一些严重危害养殖业的传染病，如鸡传染性贫血、网状内皮组织增生病、鸡淋巴细胞白血病（特别是以侵害肉鸡为主的I型白血病）、传染性腺胃炎、猪繁殖与呼吸障碍综合症、传染性脑脊髓炎、猪细小病毒病以及断奶仔猪多系统衰竭综合症等相继传入我国，已给我国养殖业造成了巨大的经济损失。人类也有新的疫病产生：如禽流感、SARS等。为了预防控制这些疾病和更多的新病，根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗，将成为当前和今后相当一段时间的主要研究任务。 3、研制高效的新型疫苗 随着分子生物学、分子免疫学、分子遗传学的发展与基因工程技术的应用，研究开发新型疫苗是21世纪的主导方向。 21世纪我国疫苗研制将会发生革命性的变化。以分子生物学技术为基础的新一代兽用疫苗将会大范围投放市场，这些疫苗以基因工程疫苗为主体，包括亚单位疫苗、合成肽苗、抗独特型抗体疫苗、基因缺失疫苗、核酸疫苗以及转基因植物可食疫苗。 4、与疫苗直接相关的新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂的研究开发将成为热门 优良的免疫佐剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的，特别是基因工程疫苗，因其免疫原性相对弱些，更需要好佐剂予以辅之。①脂质体。②MF59佐剂。③免疫刺激复合物佐剂。