生物制品生产工艺和质量标准通用格式和撰写指南(征求意见稿)

附件5

生物制品生产工艺和质量标准通用格式和撰写指南

（征求意见稿）

一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程模板

二、按生物制品管理的体外诊断试剂制造及检定规程模板

三、生物制品药品注册标准模板

四、文本格式要求

五、撰写说明和注意事项

一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程模板

核准日期：XXXX年XX月XX日

修订日期：XXXX年XX月XX日

药品通用名称+制造及检定规程

通用名汉语拼音

通用名英文名称

品种基本信息简介，包括：专有名称、起始材料（适用时，如血浆、生物组织、变应原等，修饰物如PEG、化学或生物毒性成分（偶联）、放射性核素）、表达体系（菌/毒种、生产用培养基/细胞基质）、主要工艺步骤、佐剂名称（若有）。

预防用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××病毒/细菌接种××× 细胞/培养基，经培养、收获、浓缩、纯化、灭活后，加入×××佐剂制成。含×××等辅料。不含防腐剂和抗生素。

治疗用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××种子（如重组工程菌、病毒、工程细胞）/原材料（如血浆、修饰物、合成物）接种××× 培养基/投料×××混均，经培养/提取/偶联/合成、收获、浓缩、纯化、灭活/处理后，加入×××制成。含×××等辅料。不含防腐剂和抗生素。

若适用，需提供药品的其他名称，如中英文通用名称、化学名称，化学文摘（CAS）号、国外药典收载的名称等；提供结构式、分子式、分子量等；标明糖基化位点或其他转译后修饰及相对分子量的氨基酸序列示意图。若为生物类似药，明确本品为×××的生物类似药。

1 基本要求

明确生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。

格式举例：生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等应符合×××要求。

2 制造（商业生产规模）

2.1 生产用（工程）细胞（若适用）

2.1.1 名称及来源

格式举例：生产用（工程）细胞为×××细胞，购自×××/由×××建立。若适用，

需介绍其遗传特性。

2.1.2 细胞库的构建

描述细胞库系建立及管理情况，明确各级细胞及生产用细胞的具体代次、建库规模和限传代次。

2.1.3 细胞库的检定

逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。

2.1.4 细胞库保存

应明确保存条件。

2.2 毒种/菌种（若适用）

2.2.1 名称及来源

格式举例：生产用毒种/菌种为×××，购自×××/由×××建立。若进行了改造，需描述改造原理、具体过程及传代过程等。

2.2.2 种子批的建立

描述种子库建立及管理情况，明确各级种子及疫苗的具体代次、建库规模和限传代次。

2.2.3 种子批检定

逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。

2.2.4 毒种/菌种保存

应明确保存条件。

2.3 生产用原材料

对生产用毒种/菌种、细胞之外的其他原材料，需提供原材料的名称、来源、级别、质量标准等。对关键原材料，如血浆及成分、变应原、修饰物/合成物（如PEG、脂肪链、糖链等）、毒素、放射性核素、化学小分子毒素、其他生物材料

（如酶、抗体、组织提取物）等，需特别关注以下几点：

2.3.1 名称及来源

格式举例：生产用材料为×××，购自×××/由×××标准控制。若适用，需介绍其特殊的属性（感染性、放射性、毒性等）。

2.3.2 原材料的来源及筛查/制备

提供原材料的来源及质控，如无菌/微生物限度、感染性标志物、效价、毒性、生物安全性等特殊控制要求；若适用，需提供材料满足生产要求的信息。修饰类产品的小分子部分如为自制，需明确生产工艺。

2.3.3 检定

逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行简单描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。

2.3.4 原材料保存

应明确保存条件。特殊控制要求，如血浆及成分、放射性核素、生物毒素等应明确相关要求。

2.4 原液

按照工艺流程逐项描述工艺操作、过程控制、中间产物检定、中间产物保存等步骤，工艺步骤描述中应纳入生产规模、主要工艺参数和控制范围。特别关注以下几点：

疫苗产品：

（1）联合疫苗，建议将各型原液制造及检定要求以成品制造和检定规程附录格式撰写。多价疫苗，应明确各型原液的主要工艺参数，对于工艺路线或生产参数相近的型别可合并描述。

（2）涉及细胞培养的疫苗，说明细胞制备及对照细胞培养、检定情况。

生产用细胞制备方面，明确从工作细胞开启到接种前的细胞培养传代过程、主要工艺参数及控制范围，如培养温度、pH、溶氧、培养时间、微载体浓度、搅拌速度、扩增次数、传代比例、传代周期、代次、培养规模、细胞群体倍增水平、细胞密度、工序暂停时间、诱导表达时间、诱导剂浓度等。

关于对照细胞，明确培养容器、培养条件、检定项目。

（3）明确培养基/培养液中血清、抗生素及其他添加成分的使用情况，培养基/培养液的组分及制备应纳入规程附录。

（4）明确菌/毒种扩增、收获、有效成分分离及纯化等每步工艺的名称、主要工艺参数及控制范围。如病毒接种的MOI及培养的主要工艺参数；层析纯化工艺介质类型及层析柱相关主要参数，样品上样、平衡、洗脱等步骤的主要工艺参数，收峰条件/收集范围等；滤器或超滤膜截留值、使用缓冲液组分等；灭活或裂解工艺中的总蛋白浓度、灭活剂/裂解剂浓度和灭活/裂解时间；病毒样颗粒解聚和重聚的主要工艺参数；多糖类疫苗及多糖蛋白结合疫苗，其多糖及蛋白载体纯化、活化、结合等工艺步骤的主要工艺参数等。

（5）按照《中国药典》要求，建议原液及其他中间产物的检定，统一列入“3、检定”项的对应栏目，具体描述为“按×××项进行”。

（6）原液及其他需暂存的中间产物的保存，应明确保存条件和期限。

重组表达类产品：

（1）发酵/培养工艺应明确发酵/培养模式、规模、培养基，提供主要工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气、溶氧等）、过程控制要求（如细胞/菌密度、活率、诱导表达条件、微生物污染监测等）、培养周期等，确定废弃一批培养物的指标。

（2）纯化工艺应明确分离原理、纯化介质的类型、填料载量、柱高、流速、缓冲液、洗脱液、收峰条件等。

（3）原液及不连续工序所涉中间体的保存，应明确保存条件和期限。

化学偶联修饰的制品，还需提供偶联步骤主要工艺性能参数，如蛋白和小分子化合物等偶联反应底物比例、反应温度、搅拌参数、时间等。

血液制品、真核细胞表达的重组制品、动植物为媒介表达的制品以及从动植物组织中提取的制品，还应明确病毒灭活/去除关键工艺步骤的工艺参数。

基因治疗、细胞治疗产品：

按照质粒、病毒、细胞分类描述细胞治疗产品的制检规程。

2.5 半成品

2.5.1 配制

提供确定的制剂处方、辅料预制过程、半成品配制方法、主要工艺参数及控制范围，配制工艺描述体现“点配制”理念。应明确配制规模。如涉及佐剂吸附、调整pH值等，应明确配制过程的工艺参数及控制范围。

将生产用辅料的名称、级别、质量标准、来源等以表格形式纳入规程附录。

2.5.2 半成品检定

按×××项进行。

2.5.3 半成品保存

应明确保存条件和期限。

2.6 成品

2.6.1 分批

详述中间产物、原液、成品间的批次对应关系；有无亚批、合批、分批及批次对应情况。

2.6.2 分装/分装及冻干

明确所遵循的规范。格式举例：应符合《中国药典》“生物制品分装和冻干规程”/《欧洲药典》×××的规定。应明确分装规模。应明确分装主要工艺参数，如分装装量等。如涉及冻干工艺过程，应明确生产规模、设备条件、冻干工艺参数及控制范围等主要工艺参数及控制要求。

所选择包装系统的来源和质量标准以附录形式提供。

2.6.3 规格

西林瓶装：xxx mg（xxx ml）/瓶

预充式注射器装：xxx mg（xxx ml）/支（预充式注射器）

冻干剂型：xxx mg（xxx IU）/瓶

2.6.4 包装

明确所遵循的规范。

格式举例：应符合《中国药典》“生物制品包装规程”/《欧洲药典》×××的规定。

说明本品所用的包装系统。

3 检定

应结合企业实际检定要求撰写，包括原液、半成品、成品检测项目、质量（放

行及货架期，如适用）标准和分析方法。

特别注意以下几点：（1）逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行简单描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述。（2）成品抗原含量、效价等与疫苗效力有关的指标，应明确放行标准和货架期标准。（3）提供参比品、标准品材料信息。（4）提供附带稀释剂或装置的信息和标准。

4 保存、运输及有效期

于×××℃避光保存和运输。自生产之日起，有效期×××个月。

5 生产企业信息

药品上市许可持有人名称和地址：

原液生产、检定厂名称和地址：生产地址应具体到厂房/车间、生产线。

成品生产、检定厂名称和地址：生产地址应具体到厂房/车间、生产线。

稀释剂生产、检定厂名称和地址：生产地址应具体到厂房/车间、生产线。

成品包装、检定厂名称和地址。

6 附录

一般应包括以下内容：

（1）生产用主要原材料及辅料：列表提供名称、级别、质量标准、来源（生产商）等项目。

（2）稀释剂、佐剂、修饰产品的小分子部分等，如为自制，纳入生产工艺和质量标准；如为外购，纳入生产商和质量标准。

（3）包装系统的组件、来源（生产商）及质量标准。

（4）培养液的组分及制备。

（5）自建关键质控方法操作描述（一般包括原理、试验材料、主要设备、操作步骤、结果计算、验收标准、典型图谱等）。

二、按生物制品管理的体外诊断试剂制造及检定规程模板

核准日期：XXXX年XX月XX日

修订日期：XXXX年XX月XX日

体外诊断试剂通用名称+制造及检定规程

通用名汉语拼音

通用名英文名

品种基本信息包括：方法原理、测定样本（如血清、血浆等）中的抗原（或抗体、核酸等）、主要组成成份（如微孔版、标准品或校准品和质控品或对照品、内标、清洗液等）、适用仪器、预期用途如献血员/献浆员的筛查等。包装规格如×××测试/盒、×××人份/盒、×××ml等。

1 基本要求

生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。

2 制造（商业生产规模）

2.1 专用原材料

放射性核素标记产品：固相载体、抗原、抗体、放射性核素等。

基于免疫学方法产品：固相载体、显色系统、抗原、抗体等。

对病原微生物核酸检测产品：引物、探针、酶、dNTP、核酸提取分离/纯化系统、显色系统等。

标准品或校准品、质控品（或对照品）、内标及企业参考品等。

明确注明上述专用原材料的来源及其质量标准。

对于自制的专用原材料，描述制备方法。

2.2 制备程序

放射性核素标记产品：固相载体的包被、放射性核素的标记工艺及工艺控制参数。

基于免疫学方法产品：包括固相载体的包被、显色系统制备工艺及工艺控制

参数。

病原微生物核酸检测产品：核酸分离/纯化工艺、扩增反应、检测系统制备工艺及工艺控制参数。

描述标准品或校准品、质控品（或对照品）、内标及企业参考品等的制备工艺及工艺控制参数。定量标准品或校准品、内标及企业参考品的标定、溯源。

2.3 半成品检定

半成品检定用样品及合格标准，如采用国家标准品或企业参考品等。

2.4 成品

2.4.1 分批

分批原则。

2.4.2 分装与冻干

2.4.3 规格

批准的规格。

2.4.4 包装

批准的规格。

3 检定

说明成品检定用样品及合格标准，如采用国家标准品或企业参考品等。

4 保存及有效期

5 生产企业信息

药品上市许可持有人名称和地址：

生产、放行检定厂名称和地址：

三、生物制品药品注册标准模板

国家药品监督管理局

药品注册标准

标准号：

通用名

Pin Yin

English name

概述（与制造及检定规程一致）

本注册标准包括……（如本注册标准包括原液检定、半成品检定（如涉及）及成品检定，细胞治疗产品按照质粒、病毒、细胞库、原液、成品分类撰写）

1 原液检定

1.1 鉴别试验

1.1.1 免疫双扩散法

……

2 半成品检定（如涉及）

3 成品检定

4 稀释液检定如有，需纳入；如果符合中国药典标准只说明符合XXX即可。

可参见中国药典2015年版，A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗分论中“4.稀释剂”项下的写法。

【规格】

西林瓶装：xxx mg（xxx ml）/瓶

预充式注射器装：xxx mg（xxx ml）/支（预充式注射器）

冻干剂型：xxx mg（xxx IU）/瓶

【包装】

说明本品所用的包装系统。包装规格可不纳入。

【保存、运输及有效期】

【药品上市许可持有人】

附录

附录1

附录2

附录3

……

如含有稀释剂或佐剂，以附录形式提供质量标准，并列明来源（自制或外购生产商）

说明：如超过3个，需列list；纳入药典中未收载的检定方法；所附的方法按中检院核定标准中的方法撰写

附录 1（示例）

XXXX品种纯度检测

1.检验目的

本法系采用高效液相色谱法测定XXXXX的纯度。

2.材料

流动相：XXXXX

XXXXX柱：XXXXXXXX

3.操作步骤

依据现行版《中国药典》高效液相色谱法（通则XXXX）测定。

3.1 操作参数：流速XXXX，检测波长XXXX，洗脱时间XXXX，进样量：XXXXX

3.2 系统平衡：使用流动相，XXXXXX，将系统平衡至基线稳定。

3.3 系统适用性测试：XXXXXX，依据操作参数运行。

3.4 系统适用性接受标准：XXXXXXX。

3.5 依据操作参数运行供试品，XXXXXXXXX。

4. 实验成立条件

4.1 通过系统适用性测试

4.2 目标峰滞留时间XXXXXX

5. 结果计算

5.1 样品图谱使用XXXXX法计算目标峰面积及杂质峰面积。

纯度=XXXXXXXXXXX

5.2 XXXXXXXXXXXXXXXXX。

6. 合格标准

XXXXXXXX纯度应不低于XXXXXXXXXXXXXX。

7. 典型图谱

附录 2

XXXX品种宿主细胞蛋白质残留量检测

1.检验目的

采用酶联免疫法测定供试品中的宿主细胞蛋白质残留量，以参考品为标准，采用直线回归法计算。

2. 材料

2.1 检验试剂

XXXX检测试剂盒为XXXXX来源

XXXX标准品为XXXXX来源

2.2 供试品

XXXX品种纯化液

XXXX品种

3. 操作步骤

3.1 稀释

3.1.1标准品稀释：标准品按XXXXX浓度稀释。

3.1.2 供试品稀释：在标准曲线范围内，对样品进行适当稀释。

3.2 取出XXXXXXX96孔板。加入供试品、内控品，各平行两孔，XXXX μl/孔。两孔加入供试品稀释液作为空白对照，XXXXμl/孔。将96孔板在37℃恒温水浴箱孵育X小时。

3.3 取出96孔板，去除液体，再加入工作浓度洗涤液洗涤板，XXXXμl/孔，轻柔震荡后，甩出里面的液体，拍干。重复洗涤五次。

3.4 用酶标记物稀释液复溶XXXX酶标记物至XXXXml，混匀。加入各反应孔，XXXXμl/孔，空白孔除外，37℃恒温水浴箱孵育X小时。每孔加入

XXXXμl洗涤液，轻柔震荡后，去除液体，拍干。重复洗涤五次。

3.5 每孔加入底物液A和底物液B各XXXXμl，轻柔震荡，37℃避光孵育X 分钟。

3.6 每孔加入终止液XXXXμl，轻柔震荡混匀。X分钟内用酶标仪于XXX nm波长下读数。

4．结果判定

实验结果须满足以下有效参数为成立：XXXXXXXXXXXXXXX范围内。

5. 结果计算

将样品的OD值代入直线回归方程，再乘以其稀释倍数，计算样品中的蛋白质残留。

6. 合格标准

XXXXXX：应不高于XXXXX。

附录3.

XXXXX生物学活性检测

1.检验目的

本法系XXXXX法测定XXXXX的生物学活性。

2.材料

2.1.试剂盒XXXXX，来源XXXXX。

2.2.标准品为XXXXX，来源XXXXX。

2.3.细胞株：XXXXX。

2.4.培养基：XXXXX。

2.5.缓冲液：XXXXX。

2.6.样品稀释液：XXXXX。

3.操作步骤

3.1.细胞培养：XXXXX细胞XXXXX培养液于X ℃，XCO2培养箱中传代培养。

3.2.制备细胞悬液：取XXXXX细胞，弃去培养上清，吸取XXXXX清洗残余的培养基，XXXXX无菌离心管中离心，XXXXX弃上清，用XXXXX 培养液调整细胞浓度至XXXXX个细胞。

3.3.接种细胞：将上述细胞悬液混匀后，以XXXXX孔加到96孔细胞培养板中，置于XXXXX培养箱中培养XXXXX h。

3.4.样品及标准品处理：取XXXXX标准品，按照使用说明书进行溶解并稀释到XXXXX mg/ml，混匀。用样品稀释液逐级稀释待测样品和标准品，以XXXXX μg/ml作为上样起始浓度，XXXXX倍系列稀释，稀释XXXXX个浓度梯度。

3.5.加样：弃上清，将稀释好的待测样品和标准品加入96孔细胞培养板中，XXXXXμl/孔。置于XXXXX培养箱中培养XXXXX分钟。

3.6.XXXXX检测（按试剂盒使用说明书进行）

用酶标仪进行读数，以波长570 nm为参比波长，测定在450 nm处的OD 值。

4.结果判定

实验结果须满足以下有效参数为成立：

4.1.四参数曲线近似“S”形。

4.2.四参数曲线相关系数（R2）值大于XX。

4.3.上平台点数不少于XX个，下平台点数不少于XX。

5.结果计算

5.1.采用计算机程序或四参数回归计算法进行处理，以待测样品或标准品的浓度对应的稀释倍数为横坐标，以吸光度值为纵坐标，计算样品和标准品的半效稀释倍数。

代入以下公式计算样品的生物学活性：XXXXX

6.合格标准

生物学活性：应为标示量的XXXXX。

三、文本格式要求

文本格式要求

（一）标题

制造及检定规程标题使用黑体字体，四号，加粗，居中，1.5倍行距；英文、希腊字母和阿拉伯数字使用Times New Roman，四号，加粗。

药品注册标准“国家药品监督管理局”使用黑体二号字，加粗，居中，单倍行距，段前空0.5行；“药品注册标准”使用黑体小二号字，加粗，居中，单倍行距，段前空0.5行。“标准号”加粗，右对齐，单倍行距，段前空1行，其中文为宋体，小四号，英文、希腊字母和阿拉伯数字为Times New Roman，小四号。横线长16cm，粗0.75磅，水平居中，垂直距离页边距3.28cm。通用名：汉字使用宋体，四号，居中，1.5倍行距；拼音和英文名使用Times New Roman，四号，居中，1.5倍行距加粗。

（二）正文

正文内容均为1.5倍间距，首行缩进2个字符，中文使用宋体，小四；英文、希腊字母和阿拉伯数字使用Times New Roman，小四。

文中结构层次序数依次使用“1”、“1.1”标注；一级标题加粗。当各级标题单独成行时，结尾不使用标点符号。

（三）附录

如果附录超过3个，需提供附录目录，并按照“附录1”、“附录2” ……进行编码，字体和字号与正文一致，编号与正文中的附录编号相对应。

（四）其他要求

表格：宋体（Times New Roman），五号字，单倍行距；表头和表格居中。

页边距：普通（上下2.54cm，左右3.18cm）。页码：以“第X页/共X页” 处于页面底端居中，小五号字。

四、撰写说明和注意事项

1. 生物制品以制造及检定规程形式撰写生产工艺。请参照现行版《中国药典》通则、总论、各论相关要求，并结合实际生产工艺和检定要求撰写。本文所述模板是一个指导性通用模板，对于此模板未涵盖的特殊情况，请根据实际工艺撰写，提供完整、准确、真实的信息。

2. 质量标准应参照现行版《中国药典》通则、总论、各论相关要求及规范用语撰写。

药品生产质量管理规范修订版模板

药品生产质量管理规范修订版

药品生产质量管理规范( 修订) ( 卫生部令第79号) 《药品生产质量管理规范( 修订) 》已于 10月19日经卫生部部务会议审议经过, 现予以发布, 自 3月1日起施行。 部长陈竺 二○一一年一月十七日 第一章总则 第一条为规范药品生产质量管理, 根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》, 制定本规范。 第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素, 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条本规范作为质量管理体系的一部分, 是药品生产管理和质量控制的基本要求, 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条企业应当严格执行本规范, 坚持诚实守信, 禁止任何虚假、欺骗行为。 第二章质量管理 第一节原则

第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标, 将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求, 系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中, 确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标, 不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。 第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备, 为实现质量目标提供必要的条件。 第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统, 同时建立完整的文件体系, 以保证系统有效运行。 第九条质量保证系统应当确保: ( 一) 药品的设计与研发体现本规范的要求; ( 二) 生产管理和质量控制活动符合本规范的要求; ( 三) 管理职责明确; ( 四) 采购和使用的原辅料和包装材料正确无误; ( 五) 中间产品得到有效控制; ( 六) 确认、验证的实施; ( 七) 严格按照规程进行生产、检查、检验和复核; ( 八) 每批产品经质量受权人批准后方可放行; ( 九) 在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施;

药品生产验证指南

药品： 根据《中华人民共和国药品管理法》第二条关于药品的定义：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。 2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降幅达到20%。 新药品管理法已经修订通过，2019年12月1日起开始施行。 医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）： 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分内容。 适用范围： 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。

检查要点： 清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。生产企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。生产企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当评价影响清洗效果的各种因素，如果明确了可变因素，在清洗验证过程中应当考虑相应的最差条件。

口服液生产工艺规程

制药有限公司 口服液生产工艺规程颁发单位：GMP办公室

工艺规程批准程序

目录 1. 剂型、规格 (3) 2. 生产工艺流程 (3) 3. 操作过程及工艺条件 (4) 4.质量控制要点 (6) 5.设备一览表、主要设备生产能力 (6) 6.工艺过程中的SOP (7) 7.中间产品的控制 (7) 8.验证工作要点 (7) 9.工艺卫生和环境卫生 (8) 10.劳动组织及岗位定员 (8)

一、制剂类型：非最终灭菌口服液生产，500ml 规格，洁净塑料瓶包装。 二、流程图： 口服液生产工艺流程图 注：加粗部分为主要控制点 三、操作过程及工艺条件

1 生产前的检查与确认 1.1是否还留有前批生产的产品或物料，是否已清洁并取得“清场合格证”。 1.2检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上“合格” 标示。 1.3所使用原辅料是否准备齐全。是否有质量检验报告单，合格品才能使用。 1.4 检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是否已准备齐全。 2 称量、配料 2.1原辅料或中间产品，除去外包装、经净化处理后，经缓冲区进入称量室。 对称量室内的案称、天平、量筒等计量器具进行校零。称量人核对原辅料、中间产品的品名、规格、批号、合格证等确认无误后记录、签名。 称量必须复核，复核人对品名、数量确认无误后记录、签名。配好的批量辅料、中间产品装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、规格、批号、数量称量人、日期。 3 配制、过滤 3.1口服液的质量，采用纯水配制。称量好的原辅料、中间产品加入到500L 配液罐中，注根据不同产品的工艺要求进行配制，配制好的药液应作性状、PH、相对密度、定性、定量等质量检验。配制中添加的防腐剂、抑菌剂的品种和用量应当无害、不影响疗效，对质量标准规定的检验方法无干扰。 3.2要求选用适宜的滤材及过滤方法(经验证确认的方法)，过滤后药液先经 含量、澄清度检查合格后打入灌装室。 4 灌装、旋盖、封口 4.1瓶子必须是不低于10万级净化环境生产，并经微生物检验合格的产品。 灌装前检查所用瓶子是否有检验合格证，包装是否完好、洁净。开机灌装初期应检查装量，调整至装量符合要求后，正式操作。配制好的药液应在当天灌装完毕。 4.2旋盖、封口时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。操作过程 中随时检查装量和旋盖、封口质量，剔除不合格品。

双黄连口服液生产工艺规程

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双黄连口服液工艺规程 1目的：建立双黄连口服液的生产工艺规程，形成双黄连口服液的生产总则，使生产能按规定的工艺程序进行。 2适用范围：适用于双黄连口服液的生产全过程。 3责任者：口服溶液剂生产线生产人员负责实施，生产部及质保部负责监督。4正文： 一、产品概述： 通用名：双黄连口服液 商品名：/// 剂型: 口服溶液剂 规格: 250ml/瓶 包装规格：250ml/瓶×30瓶/件 批准文号：待批 二、处方和依据 处方：

每批投料量（75000ml） 处方依据：《中华人民共和国兽药典》2010年版二部

生产工艺流程及环境区域划分示意图提取部分： 图示： 一般生产区 100,000

制剂部分： 图示： 一般生产区 100,000级洁净区

四、生产过程及工艺条件 中药前处理过程： 1. 依据配料单对药材进行验收，核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等，确认后，开始下列步骤。 2. 投料量为处方量的整倍量，但不超过多功能提取罐80％的量。批次划分以多功能提取罐一次为标准 3．提取、浓缩：金银花、黄芩、连翘3味，黄芩切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值1.0～2.0，加温1小时，静止12小时，滤过，沉淀加6～8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇备用。金银花、连翘加水温浸0.5小时后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25（70～80℃测），冷至40℃时缓慢加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，冷藏（4～8℃）72小时，做好原始记录。 C2 × V1 V = --------- C1 - C2 V为需加入浓乙醇体积（ml）；V1为浓缩药液的体积（ml）；C1为加入乙醇的浓度（%）；C2为所需达到的含醇量（%）。

药品工艺回顾性验证方案

工艺回顾性验证方案 和数理统计分析 文件编码：×××××××× 起草人：日期：年月日 验证小组会签： 生产管理部经理：日期：年月日设备动力部经理：日期：年月日Q C室主任：日期：年月日质量管理部经理：日期：年月日 方案批准： 验证委员会主任：日期：年月日 方案执行： 执行日年月日

验证小组组长： 目录 一、概述 二、验证目的 三、验证组织和职责 四、数据选择和收集 五、数据采用的统计分析方法 六、*******药品回顾性验证和数理统计分析 七、*******药品收率数理统计分析 八、*******药品**有效成分含量数理统计分析 九、 *******药品成品水分数理统计分析 十、偏差 十一、结果评价与结论 十三、验证小组领导意见

一、概述 为确保在提高*******药品质量标准后生产出合格的*******药品，经过半年生产后对*******药品生产工艺进行回顾性验证。通过回顾性验证证明*******药品的生产工艺确实能够稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性。 二、验证目的 在提高*******药品质量标准后生产的*******药品中按相关的要求选取30批*******药品，通过统计分析。检验证实生产工艺和产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规合理，工艺具有可靠性和重现性，确保能生产出合格的产品。 三、验证组织和职责 1 、验证小组成员表 验证小组成员表

2、职责 2.1验证委员会 2.1.1 负责审阅并批准工艺回顾性验证方案。 2.1.2负责验证结论的判定批准。 2.2质量管理部 2.2.1组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。 2.2.2负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。 2.2.3负责验证方案及实施计划的归档工作。 2.2.4负责审核相关数据的准确性、真实性。 2.3生产管理部 2.3.1负责编写工艺回顾性验证方案。 2.3.2负责完成工艺回顾性验证。 2.3.3审阅工艺回顾验证方案﹑数据和最后的报告。 2.3.3审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准。 四、数据的选择和收集 1、数据的选择和收集依据 1.1 生产记录是在同一生产工艺下完成。 1.2检验结果是在同一检验环境下完成。 1.3生产记录和检验结果必须真实可靠。 1.4选择和收集的数据不少于10批，最好在20批以上。 1.5选择和收集数据的批次是连续生产的。

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程推荐WORD范文

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程 生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。生物制品的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。 本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。 一、生物制品生产用原材料 生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料。 本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、 菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等） 1.分类 按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。 2．风险等级分级及用于生产的质量控制要求 根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等,将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原 材料至少应进行的质量控制要求见附表1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。 生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药 典附录“残留溶剂检测”的相关要求。 第1级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。 第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。 第3级为中等风险等级原材料，这类原材料为非药用，包括生物制品生产用培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于 生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质量控制要求应

药品生产验证指南

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据， 也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的 准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料 指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品 注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了 《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的 种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从 而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH

于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依 据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本 章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参 照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或 由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污 染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得 含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期 内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器 中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。

生产工艺卫生管理规程

生产工艺卫生管理规程 文件名：生产工艺卫生管理规程编号：WS/SMP/00500 制定人：制定日期：版次：第一版 修订人：修订日期：印数： 3 审核人：审核日期：颁发部门：办公室 批准人：批准日期：生效日期： 分发至：生产部、质量管理部 修订情况： 1. 目的：加强生产工艺卫生管理，确保工艺卫生符合GMP要求。 2. 范围：各生产车间原辅料、设备、生产工序等的卫生。 3. 责任部门：生产车间及相关部门 4. 内容： 4.1 生产区工艺卫生： 4.1.1 原辅料的卫生 4.1.1.1 原辅料包装材料的包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫蛀、 鼠咬等，各种标记齐全，符合药用标准，有检验报告书方可进入车间。 4.1.1.2 原辅料存放在规定区域，按照品种、规格码放整齐，有状态标记，必须 放在垫仓板上。 4.1.1.3 原辅料进入操作间，应脱去外包装保证清洁、无尘，整齐码放在操作人员使用的规定位置，不能随意堆放。 4.1.1.4 工作结束后，应将使用剩余的原辅料整理、包装好并注明品名、批号、 重量。要及时结料、退料。工作区域不允许存放多余的物料，避免交叉污染。 4.1.2 生产过程的卫生 4.1.2.1 各药品生产车间、工序、岗位应根据品种及生产要求建立相应的清洁规程。主要内容包括：清洁范围，清洁实施的条件，清洁所用的设备，清洁设备的清洗，清洁设备的存放，允许使用的清洁剂及配制方法，使用浓度、清洁的频率、清洁方法、

清洁效果的评价等内容，以保证药品生产过程卫生状态良好。 4.1.2.2 不得存放与药品生产无关的物料或杂物。 4.1.2.3 清洁用具及清洁剂、消毒剂应分别存放于相应的车间，以避免药品生产过程造成污染。 4.1.2.4 生产中使用的各种器具，应清洁，表面不得有异物、遗留物。潮湿，高 湿地区（或区域）应注意防止发霉及微生物污染，不得有霉斑。以防造成对药品的污 染。 4.1.2.5 走廊清洁通畅，无杂物堆放。 4.1.2.6 在生产工作间，设备、机械均应有卫生状态标记。 4.1.2.7更换品种时要严格执行清场制度，保证容器、设备、包装物清，场地清。 4.1.3 设备卫生 4.1.3.1 机器、设备、管道应按照规定的设备操作、维护、保养规程定期检查、 维修、清洗、保养。 4.1.3.2设备主体要清洁、整齐，设备见本色。设备周围要做到无油垢、无污水、无油污及杂物。 4.1.3.3 设备表面与加工的物料接触后不得发生反应，不得向加工物释放出物质或吸附加工物，不得结垢。 4.1.3.4 设备使用的润滑剂或冷却剂不得与药品原料、药品本身接触。应将所有需要润滑的部位尽可能与设备和产品接触的开口处或接触表面分隔开，防止对药品产生污染。 4.1.3.5要求所有的管道要根据药品生产质量管理规范规定，标明内容物和流 向。 4.1.3.6 不用的工具不得存放在厂房内，应存放在指定的地点。 4.2 生产过程卫生 4.2.1 更换品种（或每日工作结后）必须按相应的厂房与设施的清洁标准操作规程，进行清洁操作。

生物制品期末考试

第一章 1、生物制品学（biopreparatics）：指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品（biological. product）：以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 第二章 一、生物制品原料的保存方法：（1）冷冻法：该方法适用于所有生物原料。（2）有机溶剂脱水法：常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料，如脑垂体等。（3）防腐剂保鲜：常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料，如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法，例如对于动物细胞，有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。 二、蛋白类制品的分离纯化方法：【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化（1）过滤和超过滤技术：过滤、微过滤、超过滤（2）离心和超离心技术（3）凝胶过滤层析技术（4）透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化（1）等电点沉淀（2）离子交换层析技术（3）电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性（即溶解度）进行分离（1）盐析技术（2）乙醇和聚乙二醇沉淀法（3）疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化（1）辛酸沉淀法（2）利凡诺沉淀（3）固相化染料层析（4）螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化：亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力，用羟基磷灰石层析进行分离纯化 三、原料选择的注意事项：生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分，所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料，要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性；微生物原料最好选取对数生长期，因为这时的微生物生长代谢能力最强；动物原料要选取适当的年龄和性别。 四、选择原料时应遵循的原则：原料来源丰富，产地接近，成本低；原料新鲜，其有效成分含量高并易于获得；杂质含量尽可能少，对原料中的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；起始原料应质量稳定、可以控制，原材料应由来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范，是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程，将差错发生的可能性降到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品，其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素，需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来，这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体，不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液，不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体，呈海绵状或结晶状，应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口，可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品，按药典要求，加适量溶剂，检查溶解时间，其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质，因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品（包括中间品）检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制品的非特异性毒性的通用安全试验，检查制品中是否污染有外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。除另有规定外，异常毒性实验包括小鼠试验和豚鼠试验。②无菌试验:生物制品不得含有杂菌，灭活疫苗不得含有活的本菌本毒，无菌检查全过程必须严格遵循无菌操作，防止微生物污染。③热原试验:生物制品厂制造过程中被某些细菌和其他物质所污染，可引起机体的致热反应，即热源反应。致热物质主要是指细菌性热原质即革兰阴性细菌内毒素。包括家兔试验法和鲎试验法。家兔试验法是将一定剂量的待检品，经静脉注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定待检品中所含热原的限度是否符合规定。鲎试验法是用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。⒉杀菌灭活和脱毒情况的检查①活毒检查:主要是检查灭活疫苗解毒是否完善。②解毒试验主要用于检查类毒素等需要脱毒的制品。③残余毒力实验:用于活疫苗的检查。⒊外源性污染检查①野毒检查:组织培养疫苗有可能通过培养带病毒的细胞带入有害的潜在病毒，因此需要进行野毒检查。②支原体检查:病毒类疫苗的病毒收获液、原液采用培养法检查支原体，必要时可采用指示细胞法筛选培养基。③乙肝表面抗原、丙肝抗体和艾滋抗体的检查:乙肝表面抗原检测方法是放免和酶联免疫法。检测丙肝抗体和艾滋抗体可用酶联免疫法.④残余细胞DNA检查:用分子杂交技术的方法检测来源于宿主细胞的残余DNA含量，以确保制品的安全性。⒋过敏性物质检查:以异种蛋白为原料制成的某些生物制品，需要检查其中过敏原的去除是否达到允许限度。①过敏性试验②牛血清蛋白含量测定③血型物质的检测:通常待检测的血型物质有抗A抗B血凝素和类A血型物质。 第七章 1疫苗的基本成分 其基本成分包括抗原，佐剂，防腐剂，稳定剂，灭火剂及其他相关成分。这些基本要素从不同角度确保了疫苗能够有效刺激机体，产生针对病原微生物的特异性免疫反应，同时确保疫苗在制备和保存过程中稳定存在。 ①抗原在机体内能够刺激免疫系统发生免疫应答，并能够诱导机体产生可与其发生特异反应的抗体或效应细胞的物质称为抗原。抗原是疫苗最主要的有效活性成分，他决定了疫苗的特异免疫原性。免疫原性和反应原性是抗原的两个基本特性，免疫原性（immunogenicity）是指抗原进入机体后引起的免疫细胞间的一系列免疫反应。抗原的反应原性（reactivity）是指抗原与抗体或效应t细胞发生特异反应的特性。构成抗原的基本条件:异物性，一定的理化特性，特异性。 ②佐剂能增强抗原的特异性免疫应答，这种加强可表现为增强抗体的体液免疫应答和细胞免疫应答，或两者兼有。 ③防腐剂为了保证疫苗在保存过程中不受微生物污染而添加的一种适量的防腐剂。 ④稳定剂有效抗原表位是疫苗的作用基础，而某些抗原表位对环境中的温度，光等因素非常敏感，极易发生变性而导致疫苗的免疫原性降低。为保证作为抗原的病毒和其他微生物存活，并保持免疫原性，需加入适量的稳定剂或保护剂。 ⑤灭火剂及其他相关成分灭火器主要用于疫苗生产过程中对活体微生物的杀灭 2疫苗的基本性质 ⑴免疫原性指疫苗接种进入机体后引起机体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括①抗原的强弱，大小和稳定性，2抗原的理化性质。 ⑵安全性疫苗的安全性，包括接种后的全身和局部反应，接种引起免疫应答的安全程度，人群接种后引起的疫苗株散播情况。 ⑶稳定性疫苗，必须具有一定稳定性e保证经过一定时间的储存和冷链运输后仍能保持期有效的生物活性。 3疫苗的种类（112页表格） 4计划免疫与联合免疫概念 ①计划免疫（Planned immunization）是根据特指的某些传染病疫情检测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划的利用免疫制剂进行人群预防接种，以提高人群免疫水平达到控制以致最终消灭相应传染病的目的。 ②联合免疫（Combined immunization）就是采用多种具有免疫原性的抗原联合制成多联和多价疫苗，注射这种疫苗可预防多种传染病或相同疾病的不同亚型，也可将多种疫苗同时进行免疫接种，以达到预防多种传染病的目的。 5免疫佐剂（adjuvant）:凡能非特异的通过物理和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质称为免疫佐剂。 6目前人和兽用免疫佐剂的主要类型。 ①铝佐剂抗原中加入适量的佐剂，可以将抗原完全吸附接种后，佐剂将抗原缓慢释放，起到抗原仓库的作用，从而延长抗原与巨噬细胞或其他抗原呈细胞的接触，是抗体的产生量剧增。氢氧化铝的功能主要是刺激机体的体液免疫反应，产生高效价的IgG和爱IgE抗体，激活Th2细胞，但他不能刺激Th1细胞，也不能加强细胞毒t淋巴细胞的活性，因此对许多疫苗不适用，尤其是对以细胞免疫为主的疫苗。 ②矿物油乳剂这类佐剂在提高抗体的幅度和免疫持久性方面，远高于佐剂。可是副反应严重，注射后多引起无菌化脓，且含有的矿物油，会长期留于植物中不能代谢，而且容易引起过敏反应，因此不予允许用于人。 ③植物油佐剂这种佐剂是由高纯度花生油做乳化剂，与液体疫苗制成的乳剂。由于植物油可被人体缓慢吸收，副反应小于矿物油佐剂，因此可用于人。 。 第八章 1.基因工程疫苗分类包括哪几种？ 答：（1）基因工程亚单位疫苗（2）基因工程载体疫苗：①以细菌为载体的基因工程疫苗。②以病毒为载体的基因工程疫苗。（3）核酸疫苗（4）基因缺失活疫苗（5）蛋白工程疫苗（6）转基因植物疫苗 第九章 1.灭活疫苗（inactivated vaccine）：灭活疫苗又称死疫苗，是指利用加热或甲醛解毒等理化方法将人工大量培养的完整的病原微生物杀死，使其丧失感染性和毒性但仍保持免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。 减毒活疫苗（attenuated live vaccine）:又称弱毒疫苗，是指将微生物的自然强毒株通过物理、化学和生物学方法，连续传代。使其对原宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性，用这样的菌毒株制备的疫苗即为减毒活疫苗 2.常用灭活细菌疫苗：霍乱疫苗，伤寒疫苗，百日咳疫苗。 常用减毒活疫苗：炭疽疫苗，结核疫苗，鼠疫疫苗，卡介苗。 3.细菌性监督和疫苗生产工艺流程图。菌种〔→传代检定（培养特性、独立试验、安全实试验、免疫力试验）〕→生产培养（37~39℃培养一定时间）（克氏瓶固体培养或发酵罐液体培养）→收菌→合并→原液检定（细菌试验、浓度测定）→半成品配制（稀释、加冻干保护剂）〔→检定（纯菌试验、浓度测定）〕→分装及冻干→成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力实验） 4外毒素exotoxin：细菌在生产过程中所产生的毒素，可从菌体扩散和或自溶后释放到菌体外。是细菌的代谢产物，为一种蛋白质，所以又称细菌蛋白质毒素，可用于制造类毒素。 内毒素endotoxin：菌体细胞壁的结构成分，细菌在生活状态时不能释放出来，只有在细菌死亡之后，通过菌体自溶或人工方法使细菌崩解后才能释放至外界环境中，它是由脂质、多糖及蛋白质形成的复合体，所以内毒素已逐渐被脂多糖一词所代替。第十章 1、HIV的复制:当H I V接触宿主细胞时，gp120与靶细胞的CD4分子结合，暴露出gp41，在gp41的参与下发生病毒膜与宿主细胞膜的融合，HIV的反转录酶随病毒RNA进入宿主细胞内，HIVRNA在反转录酶作用下利用宿主细胞的核苷酸反转录成一单链DNA，以此单链DNA为模版，在DNA聚合酶的作用下，复制另一条DNA链，从而形成双股的cDNA，cDNA可以进行转录，形成病毒RNA，并进一步形成病毒颗粒，由宿主细胞释放再去感染其他细胞，这样的病毒成为活动性病毒。活动性病毒的生成过程即是病毒复制的过程。 2、AIDS的现状：目前研究AIDs疫苗还具有困难，HIV的病毒颗粒结构已经相对较了解，与此相比，疫苗的研究，却很缓慢，主要原因在于该病毒本身的生物学特点。虽然研究HIV疫苗困难重重，然而近年来大量的研究结果表明，研制有效的HIV疫苗是有可能的。艾滋疫苗的现状，表现为新型疫苗和传统疫苗两大分枝，新型疫苗以基因工程疫苗为主，同时还包括合成多肽疫苗。基因工程疫苗根据表达形式及克隆载体可分为亚单位疫苗，病毒样颗粒，活载体疫苗及核酸疫苗等。 3新型的乙肝疫苗的研究方法：乙型肝炎DNA疫苗主要是将HBsAg的基因重组到质粒上构建成的，它在小动物的实验中显示了理想的免疫保护效果，如小鼠肌肉注射表达HBsAg的质粒后，迅速产生强烈而持续的体液和细胞免疫反应，但在大动物中却不能诱导出显著的免疫应答，这是DNA疫苗技术在当前所面临的共同的重要问题。利用含CpG基序的寡聚核苷酸与HIV的DNA疫苗同时免疫大猩猩，可以明显增强HBVDNA疫苗诱导体液和细胞免疫反应的免疫原性。另外，将相关的细胞因子基因插入到HBV的DNA疫苗载体中，也可是DNA疫苗的免疫反应提高数十倍。 第十一章 输血的原则。 答：1.鉴定血型。要保证供血者与受血者的ABO血型相合，因为ABO血型系统不相容的输血常会引起严重的反应。2.抗体检查和鉴定。要检测受血者血清中是否存在血型不规则抗体，如抗C、抗E、抗s等抗体；若检查结果为阳性，只要时间允许，在交叉配血前，应该对其进行特异性免疫球蛋白类别分析。3.交叉配血试验。把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为主侧实验；把受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为次侧实验。交叉配血试验应在37摄氏度下进行，以保证可能发生的凝集反应得以充分显示。4.成分输血。成分输血就是把人血中的各种有效成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆等分别制备成高纯度或高浓度的制品，根据患者的需要输注相应的成分。成分输血具有提高疗效、减少不良反应和节约血源等优点。 第十二章 一.血液制品的种类，用途。 1.白蛋白类制剂：①维持调节血液渗透压；②运输和解毒作用；③营养供给。（治疗休克、低蛋白血症、脑水肿、胸腹水） 2.免疫球蛋白制剂：免疫球蛋白制剂有三类，①正常人免疫球蛋白、②特异性免疫球蛋白（预防或治疗相应传染病感染症）、③静脉注射免疫球蛋白（预防和治疗感染症，免疫缺陷性疾病），主要作用是给受着补充免疫抗体以增强机体的体液免疫的，其功效取决于所含抗体的种类及生物效价。 3.凝血因子制剂：①凝血因子Ⅷ制剂（用于治疗血友病的出血症状，凝血因子Ⅷ缺乏症），②凝血因子Ⅸ制剂（用于治疗乙型血友病的出血症状）③纤维蛋白原制剂（主要用于先天性纤原缺乏症及继发性纤源缺失的治疗，如胎盘早期剥离引起的大出血等）。 二、低温乙醇沉淀法的原理及影响沉淀的因素。 原理：在介电常数大的溶液中蛋白质的溶解度大，在介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出。 影响因素：①PH：当PH位于等电点时蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀。通常低温乙醇法在PH4.4~7.4进行分离。②温度：温度低蛋白质的溶解度低。溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用会产生放热现象，而温度升高可能造成蛋白质变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在0~-8℃。温度降低可以使蛋白质溶解度降低。若温度控制不当，轻则会影响蛋白质的获得率，重则会引起蛋白质变性。③蛋白质浓度：在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当稀释，以减少蛋白质之间的相互作用，避免多种蛋白质共同沉淀，但过分稀释易使蛋白质变性，同时增大分离的容量，也不可取，所以应选择适宜的浓度。该方法中蛋白质浓度适宜范围为0.2%~6.6%④离子强度：在低盐溶液中盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化，盐类与蛋白质的互相影响，随离子强度而变化。该法中离子强度的变化范围在0.01~0.16。，⑤乙醇浓度：乙醇能降低蛋白质溶液的介电常数，随着乙醇浓度的增加，蛋白质溶液的介电常数逐渐降低，而其溶解度急剧下降，在低温乙醇工艺中，乙醇的浓度范围在0~40%。 第十三章 1.人血液代用品的分类 答：（1）全氟碳化合物。（2）血红蛋白类血液代用品。①天然血红蛋白②化学修饰血红蛋白③人工红细胞④基因重组血红蛋白（3）红细胞类血液代用品。①万能型红细胞②造血干细胞培养定型红细胞。 第15章 细胞因子分类及功能 细胞因子（cytokine,CK）是人类和动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的因子。他们是一组可溶性的不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长与分化。 1干扰素（interferon，IFN）是最先被发现的细胞因子。IFN除具有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖，引发发热等作用。 2集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落。根据作用的靶细胞不同，可将CSF分为以下几类①刺激白细胞的CSF②刺激红细胞的促红细胞生成素③刺激造血干细胞的干细胞因子④刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子⑤刺激血小板的血小板生成素。这些细胞因子均有集落刺激，不同的CFS对不同发育阶段的造血干细胞和造血祖细胞起促增殖分化作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。 3白细胞介素（interleukin,IL）是由多种细胞分泌的一类具有免疫调节活性的细胞因子。这类物质主要有白细胞合成，且主要介导白细胞间的相互作用。用极小的量就可以起到重要的介导效应。 4肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。分为TNF-α和TNF-β。除有杀肿瘤作用外，TNF还可引起发热和炎症反应，大剂量的可引起恶液质，使患者表现出进行性消瘦。 5趋化因子（chemokine）是一组具有趋化作用的细胞因子，主要调节淋巴细胞和巨噬细胞的趋化性，激活巨噬细胞或单核细胞，促进定向造血干细胞的增殖，促进内皮细胞和一些转化细胞的机能，在机体炎症反应和抗感染及创伤愈合中发挥重要作用。6生长因子（growth factor，GF)。对机体不同细胞具有促生长作用的细胞因子称为生长因子。通过旁分泌、自分泌和内分泌等途径对靶细胞的增殖、运动、收缩、分化和组织改造起调控作用。 包括①胰岛素样生长因子IGF：用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合症、侏儒症及神经系统疾病等。②表皮生长因子EGF：可作为化妆品添加剂及用于面部整形手术，具有修复皮肤组织的功能③血小板衍生生长因子PDGF：是一种存在于血清中的结缔组织细胞有丝分裂促进剂。④成纤维细胞生长因子FGF：在创伤愈合和慢性炎症中，对新生儿血管的形成及肌纤维母细胞、上皮细胞、血管内皮细胞的分裂、移动具有刺激作用，对胚胎横纹肌的发育和肺的成熟也起调控作用。⑤神经生长因子NGF：能促进神经元的生长、发育、分化和成熟，维持神经元的存活。⑥转化生长因子TGF：可用于骨伤愈合，慢性创伤和抗肿瘤。⑦抑制素inhibin、⑧骨形态形成蛋白BMP等。 第十九章 1、基因治疗（gene therapy）就是将外源基因导入目的细胞并有效表达，从而达到治疗疾病的目的。 2、基因治疗的方法（方式）：（1）基因置换gene replacement指用正常基因置换整个致病基因，使致病基因永久得到更正。这种以正常基因替换缺陷基因的方法是最理想的，它可以除去全部致病基因，使突变的基因在原位得到更正。（2）基因修正gene correction 是指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。（3）基因修饰gene augmentation 是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物特异的修饰缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强，但致病基因本身并未得到

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《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 发布 2011年02月12日发布 历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。 《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。 药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药

品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。 我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。 新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP