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间质性肺病治疗现状和进展

一、间质性肺病治疗的现状

不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。

1．感染性间实质性肺炎

以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。

2 非感染性弥漫性肺间质性病变

在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。

2.1糖皮质激素治疗

糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。

由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多,下面以/特发性肺间质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。

由于IPF起病隐匿,常在出现症状后才得以确诊,确诊后的自然病程为4～6年,但目前的研究显示5年存活率仅30%～50% IPF治疗的重点在于/如何抑制引起肺损伤和纤维化的炎性反应,并不能逆转已形成的纤维化。在发病的初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤,继之出现不完全性修复,进而发展为纤维化,最终肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。

糖皮质激素治疗IPF在剂量、疗程和疗效等多方面,迄今尚无确切的临床和实验依据予以充分论证。业有的临床资料显示有近10%～30%的IPF患者接受激素治疗,其中近40%接受治疗的患者在不同程度上有主观症状或客观指征改善,但治疗反应常为部分或一过性改变,病情仍有反复或进一步恶化,难以治愈,因此一般强调治疗决策个体化(表1)。

对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者,原则上应首选糖皮质激素(强的松或甲基强的松龙)治疗,初始剂量为1mg/kg/d,持续治疗2～4个月(平均3个月)后,根据客观临床参数(包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和HRCT等)进行评价疗效,因为激素安慰剂治疗也可改善主观症状,故主观改善指标不应作为为评价疗效的依据。对于病情稳定或有好转者,可根据临床和生理功能参数逐渐减量,初始剂量治疗3个月后减至0.5mg/kg/d,6个月后减至0.25mg/kg/d,口服持续治疗6个月,如疗效显著可维持治疗1～

表1

2年或更长。如病情反复或恶化,应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。其它类型弥漫性间质性肺病时,糖皮质激素剂量、时间、疗程的选择可以此为参考,并进行个体化调整。

2.2 细胞毒性药物

免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺)的治疗适用于:激素治疗无效;出现激素的严重副反应;有激素治疗高危险的人群(如年龄>70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等);非感染性炎性反应重,病情发展迅速。文献报道治疗有效率为15%～50%。美国胸科协会和欧洲呼吸协会于2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。

2.3 免疫调节治疗

被动免疫调节治疗有些疾病在发病的过程中,体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或)细胞免疫之间的失平衡。治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等,可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平,亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。例如,大部分学者认为IPF在纤维化形成的过程中表现为IL-4等Th2型细胞因子占优势和主导作用,而IFN-γ等Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达则相对不足,因此,可给予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重组IFN-γ治疗,有些研究病例获

得了较为有效的治疗,而个别经肌肉途径进行重组人IFN-γ治疗的IPF病例出现急性呼吸衰竭"因此,笔者认为经呼吸道吸入IFN-γ仅作用于局部,较为安全可行,且副作用小。再者,如肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒单细胞-集落刺激因子(GM-CSF)表达减少,或体内出现GM-CSF抗体,导致体内尤其是肺泡内吞噬细胞的代谢功能明显减弱,从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。对确定由GM-CSF基因表达缺陷或不足引起的PAP患者可给予GM-CSF替代疗法,一般给予重组的GM-CSF8ug/kg/d肌肉或皮下治疗,疗程3个月左右。认为也可考虑给予呼吸道局部吸入重组GM-CSF治疗,但因药物费用较为昂贵,不宜推广使用。现阶段GM2CSF 的替代疗法对相应基因缺陷的部分患者来说,有探索前景。

主动免疫调节治疗-基因治疗对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间质性疾病来说,由于重组的细胞因子半衰期较短,需反复给予,且价格昂贵,存在一定的毒副作用,也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内,实现局部或全身部位的转基因表达。如IPF给予IFN-γ基因经治理或病毒载体实现在呼吸道上皮细胞内的转基因表达,等等。

2.4 其它内科治疗对IPF来说,由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗效,因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施,如秋水仙碱、青霉胺、舒缓素、抗氧化剂(N－乙酰半胱氨酸)。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性,大多主张试用孕酮治疗。

2.5 肺灌洗治疗目前PAP的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去,从而改善肺通气和换气功能。全肺灌洗后临床症状、胸部影像学均有明显改善。由于全肺灌洗技术的应用,PAP患者的预后得到明显改善,约半数患者治疗后病情明显改善,有些患者需要重复多次全肺灌洗治疗,但仍有少数PAP患者病情呈进行性进展,最终死亡。

二、间质性肺病治疗的进展

1 干扰胶原生物合成的化合物

胶原蛋白过度聚积是IPF的主要特征之一,在明确胶原蛋白合成和降解机制的基础上,已开发了一些在转录、翻译、翻译后水平和降解途径上干扰胶原蛋白的化合物,并在肺纤维化动物模型上进行了实验。但是目前这些化合物大都无效或毒性较大。

2 稳定胞内NAD和ATP水平的化合物

博莱霉素(BL)引起的肺损伤实验动物模型类似人IPF的症状,有助于研究肺部纤维化的生化机制和形态改变,寻找治疗靶点。BL诱导的肺纤维化分为三个阶段:急性损伤阶段;炎症反应阶段;慢性反应阶段。BL诱导的肺纤维化早期会出现中性粒细胞的浸润,它与内皮细胞发生黏附后,迁徙浸入组织并释放大量炎性介质,如活性氧族(ROS),进而造成肺部损伤。同时中性粒细胞中含有的髓过氧化物酶可氧化卤化物生成相应的次卤酸盐,其中次氯酸盐(HOCl)能够攻击细胞膜,引起NAD+和ATP的耗竭,损伤细胞的结构和功能。此外,BL结合胞内DNA和Fe2+所形成的复合物能够表现出酶的催化活性,降低胞内分子氧的含量,并促进多种ROS的产生,进一步导致DNA双链的断裂。损伤后的DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAP)的活性。PAP以NAD+为底物,促进腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游离羧基端的聚合,修复DNA的损伤,但这同时又可使NAD+耗竭,能量传送系统发生紊乱,最终导致细胞凋亡。NAD+本身除了参与能量转换外,还在维持细胞形态的完整性方面发挥重要作用。正常情况下肺部纤维母细胞与完整上皮细胞密切连接,它的增殖会受到上皮细胞限制。NAD+和ATP的缺乏可引起上皮细胞的坏死,破坏上皮和成纤维母细胞之间的关系,促使成纤维母细胞过度增生,以及胶原蛋白的大量合成和聚积。

烟酸作为NAD+和NADP的前体物质,可维持细胞内NAD+的水平,阻止DNA的损伤,维持细胞活性,抑制BL诱导的纤维化作用。氨基乙磺酸则能够俘获HOCl,产生抗氧化作用,维持细胞膜的稳定,因此被用来对抗脂质过氧化、臭氧引起的肺损伤和BL 诱导的肺纤维化。烟酸和氨基乙磺酸作用机制不同,二者联用时,可增强疗效。

3 转化生长因子β抑制剂

慢性间质性肺损伤疾病中,肺部结构和功能的改变与下呼吸道炎性细胞的浸润和活化密切相关,其中巨噬细胞起着重要作用。研究发现肺纤维化与某些细胞因子的调节障碍及过量生成有关,其中TGF-β持续过量产生具有重要的作用:TGF-β可调节多种基因表达,包括与器官生成、组织再生、纤维增生以及ECM 相关的基因;TGF-β可刺激结缔组织生长因子的生成,并增强其活性,刺激型胶原蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖的生成;TGF-β抑制ECM蛋白酶的表达;TGF-β促进金属蛋白酶的组织抑制因子的表达。通过以上机制TGF-β可影响ECM的代谢,

导致ECM蛋白的过量聚积。在动物肺纤维化模型中TGF-β基因表达增加,同时DNA 合成以及丝裂原分化增加,患有IPF患者的肺泡巨噬细胞有大量TGF-βmRNA的表达,肺上皮细胞和巨噬细胞有显著的TGF-β生成。正常情况下TGF-β与组织的损伤修复密切相关,可促进ECM蛋白在损伤部位的聚积,有利于纤维和疤痕的形成,但这种作用发生在肺部则会产生致命后果。因此TGF-β可能成为有效治疗IPF的靶点之一,包括以下治疗措施:

氨基乙磺酸和烟酸: NF-κΒ是一种对氧化剂敏感的转录因子,可被ROS激活,NF2JB活化进入细胞核后,与细胞因子启动子区的NF-κΒ结合位点结合后促进多种细胞因子的表达。BL诱发的肺纤维化模型有大量的ROS的生成,因而可显著活化NF2JB,刺激TNF-a、IL-1、TGF-β等细胞因子的表达。实验中发现氨基乙磺酸和烟酸联用时,可显著降低ROS的生成,减少NF-κB的活化,降低TGF-β等促纤维生成细胞因子的基因表达以及相应蛋白在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的含量,减轻肺部的纤维化。

吡非尼酮(pirfenidone): 吡非尼酮不仅能够治疗BL和环磷酰胺诱导的大鼠或小鼠的肺纤维化,同时还能够在发病的早期阻止这种症状的发生,显著改善肺部功能。在临床研究中也观察到吡非尼酮对于纤维化的早期和晚期都有很好的治疗作用。目前吡非尼酮正在日本和墨西哥进行随机和双盲临床实验。吡非尼酮抑

制肺纤维化的形成主要通过以下机制:对O

2.、H

.和OH. 等活性氧族的直接清除,

剂量依赖性地抑制脂质过氧化;抑制肺部的急性炎症反应;抑制TNF-α、TGF-γ和PDGF等生成,阻断它们促进肺纤维化的作用;抑制NF2JB的活化,进而抑制BL诱导的肺部TGF-β和前胶原蛋白mRNA的高表达。

NF-κB的反义寡核苷酸: 人工合成的NF-κB反义寡核苷酸可减轻BL诱导的小鼠肺纤维化,其原理在于抑制了TGF-β等多种前炎症因子的转录活性,因而对IPF等多种肺部疾病都有潜在的治疗作用。但NF-κB为一种重要的核转录因子,作用非常广泛,阻断后可能导致全身毒性。另外它易于被胞内内切酶降解失活,存在给药途径的限制。

干扰素(INF-C): INF2C能够降低巨噬细胞和肥大细胞中类胰岛素生长因子的表达,抑制成纤维母细胞生长因子的作用,抑制中性粒细胞产生细胞因子,进而抑制成纤维母细胞的增生和胶原蛋白的合成"近来,又发现INF2C能够降低炎症状

态下肺部TGF-β和前胶原蛋白基因的高表达。临床实验中观察到INF-C和低剂量泼尼松龙联合使用优于单独使用后者的效果。但由于INF2C只能通过肌肉和皮下注射给药,并且使用INF-C可产生类流感综合症和慢性肺部疾病(如肺气肿、肺容量增大以及肺部炎性细胞的浸润等)等副作用,因此限制了INF-C在临床上的应用。

抗TGF-β抗体、可溶性TGF－β受体和核心蛋白多糖: 阻断TGF-β的活性可以降低肺纤维化的程度。如抗TGF-β抗体可显著降低肺和肾的纤维化,TGF-β受体拮抗剂可减少肺胶原蛋白的聚积,气管滴注TGF-β可溶性受体可显著抑制肺纤维化的形成。但是,TGF-β的大量降低可能导致致命性的类自身免疫性疾病,如TGF-β1基因敲除小鼠出生后快速死亡;另外,外源性抗体输入时,机体会产生相应的免疫反应,会阻断抗TGF-β抗体的作用。上述原因使得二者不能成为临床长期使用的药物。为此,人们观察了核心蛋白多糖的抗纤维化作用,核心蛋白多糖是一种分子量较低的蛋白多糖,具有结合并降低各种类型TGF-β生物活性的作用。反复气管滴注给药时,可阻止肺纤维化的形成。由于这种给药方法不够理想,可改用喷雾方式。核心蛋白多糖是一种天然产物,也可通过人工重组的方法获得,引起各种免疫反应的危险性较小。

TGF-β介导的信号传导通路的抑制剂: 激活的TGF-β受体可使Smad2和Smad3蛋白磷酸化,然后与Smad4结合形成复合物,再转入核内,从而刺激TGF-β的转录。近来发现Smad7能够与TGF-β受体结合,抑制Smad2和Smad3与受体的结合及磷酸化。Nakao等利用重组5型腺病毒载体将外源性Smad7用于小鼠肺纤维化模型时,发现它可抑制型前胶原蛋白mRNA的表达,降低羟脯氨酸的含量,减轻肺纤维化症状。但是因为基因转入的效率较低;腺病毒载体本身可引起肺部的炎症和免疫反应;并且长期抑制TGF-β生物学作用会产生难以预料的后果;所以这种治疗方法不具有临床推广价值。

4 抗整合素抗体

α4整合素是淋巴细胞表面的异源二聚体分子具有与细胞和基质黏附的特性。α4整合素亚基CD49d与B1(CD29)或B7亚基结合形成的二聚体分别称为缓慢抗原24(A4B1,VeryLateAntigen24VLA24)和A4B7。体内实验研究证实,在炎症和免疫系统疾病,尤其是在过敏性疾病中CD49d对中性粒细胞的聚集具有重要作用,A4B1

和A4B7是淋巴细胞发挥病理作用的关键性整合素。采用淋巴细胞整合素CD211a、CD211b特异性单抗和整合素A4的抗体都能够抑制BL诱导的肺纤维化,证实了整合素在肺部病理及生理学方面的作用,也为IPF等肺部疾病的治疗提供了一种新的方法。

5 血小板活化因子受体拮抗剂

血小板活化因子(PAF)是一种重要磷脂类介质,它涉及多种肺部炎症疾病,如慢性肺损伤引起的支气管肺发育不良、肺气管阻滞和间质性纤维化。PAF与其特异性的G蛋白耦联受体结合后,可活化多种蛋白激酶,引起细胞内钙的活化,促进单核-巨噬细胞产生多种炎症介质,如花生四烯酸、TNFA、IL1和IL6等,促进中性粒细胞表面黏附分子的表达。另外,臭氧可促进肺泡巨噬细胞PAF受体的表达,慢性接触可引起肺纤维化。PAF受体拮抗剂WEB2086可抑制BL和胺碘酮引起的肺纤维化。BL作用后的动物肺泡巨噬细胞中功能性PAF受体表达增加,在PAF的作用下,其钙离子活化作用增强,并可促进过量促纤维生成细胞因子的释放。因此,用PAF 受体拮抗剂干扰细胞内钙释放对IPF有很好的治疗作用,有待于进一步的开发和研究。

6 NO合酶抑制剂

肺纤维化中的最初细胞损伤是炎性细胞所释放的ROS引起的"活化的巨噬细胞可产生NO,NO和超氧自由基结合可生成过亚硝酸盐,它们与氧自由基均具有一定的细胞毒性,可介入肺部疾病的产生,如NO生成增加会伴有肺泡纤维化、哮喘和支气管扩张等疾病的发生。新近研究发现,BL引起的肺纤维化鼠的肺中诱导型NO 合酶(iNOS)mRNA过表达,NOS蛋白含量增加,BALF中NO的水平增大,其原理是由于NF-κB的活化,调节了iNOS的基因转录。氨基乙磺酸和烟酸联用可显著抑制BL所诱导的iNOS mRNA的过表达及NO的生成,提示抑制NO的过度生成可成为抑制肺纤维化的重要靶点。特异性iNOS抑制剂氨基胍可显著减轻BL诱导的肺纤维化症状,证实了这种假设。

7 花生四烯酸类物质和C2亚油酸(GLA)

花生四烯酸类物质对于肺纤维化的发生具有重要作用"研究中发现IPF患者的肺中52脂氧酶的活性增强,白三烯(LTs)的生成显著增加,肺间质细胞以及成纤维母细胞的增殖,胶原蛋白生成增加;而PGE的作用则与LTs相反,它在肺中的含量

明显高于在血浆中的含量,其作用在于维持正常肺ECM内环境的平衡,因此它是一种重要的内源性抗肺纤维化物质。环氧酶22(Cyclooxygenase22,COX22)基因缺失的人肺部成纤维母细胞PGE2生成不足,对TGF-β的敏感性增加,可促进肺纤维化的产生。C2亚油酸在链加长酶的作用下生成GLA二聚体(DGLA),后者分别在环氧酶的催化下生成PGE1,在15脂氧酶的催化下生成15-HETrE。PGE1和15-HETrE都有抗炎和抗纤维生成的作用,其中15-HETrE还可抑制5脂氧酶的活性,减少LTB4的生成。GLA的副作用微弱,而生物活性强大,因此值得进一步的临床研究。

8 半胱氨酸前药

谷胱甘肽(GSH)是机体内俘获氧自由基的重要物质。IPF患者的BALF中GSH的含量显著降低,使炎症反应阶段ROS引起的肺部损伤增加。外源性半胱氨酸不能进入细胞内,并可被快速水解失活,因此不能成为有效药物。但其前药N2乙酰2L半胱氨酸(NAC)则不会被快速水解,可进入胞内促进GSH的生成,保护肺部免受ROS的损伤。目前只有气管滴注NAC具有抑制肺纤维化的作用而皮下和腹腔注射无效,这可能与不同给药途径后半胱氨酸的生物利用度不同有关。一种新型的半胱氨酸前药Z2196腹腔注射后生物利用度较高,因而具有较强的抗肺纤维化作用。

9 基因治疗

基因治疗是近年来发展起来的一项新技术,随着IPF发病机制中相关分子机制广泛深入的研究,已发现了一些有价值的疾病相关基因,在IPF的家族中已发现母婴同出现肺表面活性蛋白C基因的突变,因而使患者肺内表面活性蛋白减少或缺乏。在散发的IPF患者中亦发现了一些易患基因,如IL21A受体基因和TNF2A基因等。其实IPF疾病相关基因可能涉及到氧化、抗氧化、蛋白酶/蛋白酶抑制剂、TH1/TH2、血管生成/抗血管生成基因间的平衡,因此这些基因都有可能成为IPF 基因治疗的靶基因。以上的问题,可以相信不久的将来这一新技术肯定会大大改善IPF的基因治疗水平。

研究证实单一的基因治疗或基因敲除对实验性IPF动物有治疗作用,目前基因治疗IPF的研究主要目的亦是保护肺泡上皮、对抗肺纤维化。已经证实:肝细胞生长因子(HGF)作为潜在的促肺泡上皮的有丝分裂原可刺激肺泡上皮增殖及损伤肺泡上皮的再上皮化,应用含HGF基因的腺病毒载体转基因治疗博莱霉素诱导的鼠肺纤维化,结果明显抑制小鼠肺内胶原的沉积和肺纤维化。

TGF-β作为一种强烈的致纤维化因子,其在IPF发病中的作用已经被肯定,对抗TGF-β的作用亦成了IPF基因治疗的热点。核心蛋白聚糖(decorin,又名修饰素)是一种富含亮氨酸的蛋白聚糖,是一种TGF-β的抑制剂,具有潜在的抗纤维化作用,给经博莱霉素刺激后的小鼠肺内羟脯氨酸水平明显下降,明显抑制了肺纤维化。Nakao等给博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠的气管内注入含Smad7(一种TGF-β信号传导的负调控信号分子)cDNA的腺病毒载体,小鼠肺组织型前胶原mRNA表达明显受抑,羟脯氨酸含量显著下降,经组织学证实没有纤维化的改变,表明Smad7转基因可阻断博莱霉素诱导的肺纤维化的发生。IFN2C作为一种TH1细胞因子不仅可抑制TGF-β及其它致纤维化细胞因子的表达,调控TH1/TH2平衡,并可上调Smad7及肺泡上皮细胞表面的HGF受体的表达,具有潜在的抗纤维化作用,IPF患者的肺泡巨噬细胞IFN2C表达明显降低,且IFN2C1b治疗IPF已显示了一定的疗效,因此IFN2C转基因治疗IPF正成为研究的热点并有望取得突破性进展。

基因治疗最有希望的领域是“基因矫正”,即设计寡核甘酸和改变了的功能失常的单一核酸结合并矫正错误的核甘酸,这一理念已在体外培养的细胞中得到证实,但目前仍面临矫正效果低等诸多技术迄今为止,IPF仍是肺系疾病中的疑难重症,其发病机制尚未完全明确。

10 肺移植

肺移植是治疗终末期IPF的主要手段,可明显改善患者的生活质量和生存率。若IPF患者存在下列因素,则预后不佳: 年龄50岁以上,男性严重的呼吸困难,肺

容量下降(FEV1<60、TLC<60%)FEV1/FVC比率升高、DLCO<40%、P

(A-a)O

增加低氧血

症、高碳酸血症、肺动脉高压等。这些患者为肺移植绝对适应证。肺移植的方法有:心肺联合移植、单侧肺移植、双侧肺移植,1983年Toronto肺移植组为一例IPF 患者成功地进行了单侧肺移植,据心肺移植国际协会的最新统计资料,行肺移植的IPF患者占心肺联合移植的2.9%、占单侧肺移植19.5%、占双侧肺移植7.1%。目前肺移植后的存活率还不高为:1年73.9%、2年64.9%、4年49.5%。IPF行肺移植后的存活率为: 1年66%、3年50%、5年33%。

影响肺移植后的存活率的因素很多,如糖皮质激素的应用问题,大多数IPF患者在肺移植前均接受过糖皮质激素的治疗术前应用大剂量糖皮质激素被认为是肺移植的禁忌症,手术期间应用大剂量糖皮质激素不仅会影响伤口的愈合,且易

引起支气管吻合口的并发症。目前认为术前酌情应用小剂量糖皮质激素(如强的松龙0.1～0.3mg/kg/d)是合适的,有限的研究资料认为术前术前应用小剂量糖皮质激素可降低移植后3年内支气管再狭窄的发生率,若术前联合应用环胞霉素可减少糖皮质激素的用量。

尽管肺移植为终末期IPF患者的治疗提供了手段,且可改善患者的生活质量及生存率,然而肺移植仍面临诸多问题:如供体来源困难,供体肺的选择急慢性排斥反应的预防,移植后生存率不高,费用昂贵等。近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件,随着肺移植技术的日趋成熟,必将进一步改善终末期IPF患者的生活质量和存活率。

目前临床上的治疗药物多为合成的糖皮质激素单独或与秋水仙碱等细胞毒性药物联合使用,副作用明显,疗效差。而随着IPF机理研究的不断深入,新近发现的治疗方法如抗TGF-β抗体、PAF受体拮抗剂等在抑制IPF上都有不同程度的作用。在分子生物学和生化水平上,进一步研究IPF产生的机制,寻找更好的作用靶点,将促进开发新一代的治疗药物。

间质性肺病合并肺癌的研究进展

间质性肺病合并肺癌的研究进展分类号： R56 UDC ：密级：重庆医科大学硕士学位论文论文题目间质性肺病合并肺癌的研究进展作者姓名郭天芳申请学位级别硕士学科、专业名称临床医学论文答辩年月 2015年4月 2015年4月指导教师姓名（职称、单位名称）王璞副教授重庆医科大学附属第一医院呼吸内科目录英汉缩略语 (1) 中文摘要 (2) 英文摘要 (3) 论文正文：间质性肺病(ILD)合并肺癌的研究进展 (4) 前言 (4) 1 ILD合并肺癌的流行病学 (5) 2 间质性肺病合并肺癌可能的病理机制 (5) 2.1 ILD可导致肺癌 (5) 2.2肺癌可能导致ILD (6) 2.3共同机制导致肺癌与ILD同时发生 (7) 3 ILD的肿瘤相关标志物 (7) 4 ILD合并肺癌的诊断 (9)

5 ILD合并肺癌的治疗及预后 (10) 5.1 ILD合并肺癌的手术治疗 (11) 5.2 ILD合并肺癌的化疗 (11) 5.3 ILD合并肺癌的放疗 (12) 5.4 ILD合并肺癌的靶向治疗 (12) 6 ILD合并肺癌的筛查及随访 (13) 结论 (15) 引用文献 (16) 致谢 (23) 硕士期间发表的论文 (24) 英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称ILD Interstitial lung disease 间质性肺病 IIP Idiopathic interstitial pneumonia 特发性间质性肺炎IPF Idiopathic pulmonary fibrosis 特发性肺纤维化 INSIP Idiopathic nonspeci?c interstitial pneumonia 特发性非特异性间质性肺炎 RB-ILD Respiratory bronchiolitis–interstitial lung disease 呼吸性细支气管炎相关间质性肺病 DIP Desquamative interstitial pneumonia 脱屑性间质性肺炎COP Cryptogenic organizing pneumonia 隐源性机化性肺炎AIP Acute interstitial pneumonia 急性间质性肺炎 LIP Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia 特发性淋巴细胞间质性肺炎 PPFE Idiopathic pleuroparenchymal broelastosis 特发性胸膜肺弹力纤维增生症 LDCT Low dose CT 低剂量CT SCCA Squamous cell carcinoma antigen 鳞状细胞癌抗原 CEA Carcinoembryonic antigen 癌胚抗原 PFS Progression-free survival 无进展生存率

间质性肺疾病的诊断与治疗(DOC)

间质性肺疾病的诊断与治疗间质性肺疾病是一组主要累及肺间质的复杂性肺部疾病。其中包括了特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、以及结缔组织病相关间质性肺疾病等。近年来，随着相关研究课题和大型随机对照试验的不断涌现，一些有望改变间质性肺疾病治疗现状的新疗法已开始显现。目前认为，对于某些间质性肺疾病患者而言，其治疗的最好目标，可能仅仅是控制症状；但对另一些患者而言，则有可能实现其病情的稳定、甚至达到缓解。为了对一些可提示为某种具体间质性肺疾病的特征性病史和体征加以总结，并为相关的非专科医生，提供一些间质性肺疾病诊断和管理方面的经验与建议，来自英国 Portsmouth 市 Alexandra 皇后医院的胸部放射科顾问医师Wallis 等，在近期的 BMJ 杂志上发表文章，综述了间质性肺疾病在诊断和管理方面的相关问题及研究进展。间质性肺疾病的发病率特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病。据估计，其在英国、欧盟、和美国发病率，分别为每 10 万人口 7.44 例、23.4 例和 63 例。特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、结缔组织病相关间质性肺疾病，是人们在临床实践中最常遇到的间质性肺疾病。而其他的间质性肺疾病则较为罕见。间质性肺疾病的分类间质性肺疾病是一组具有不同预后和临床表现的异质性疾病。其中，许多疾病具有很高的致残率和死亡率。比如，特发性肺纤维化患者的中位生存期不足 3 年；急性间质性肺炎还可能使患者很快死亡。但也有一些间质性肺疾病（如结节病），可以不治而愈。将患者早期转诊给专科医生，对于间质性肺疾病的准确诊断、患者预后、及其适当管理策略的实施等，具有重要意义。但一项针对特发性肺纤维化患者的队列研究显示，相关患者从呼吸困难出现到转诊至专家中心的中位数时间长达 2.2 年。该研究还发现，转诊延迟与患者较高的死亡风险相关；而且，这种相关性与患者的病情严重程度无关。此外，间质性肺疾病的诊断和分类，也会影响患者进入许多目前正在进行中的药物试验的可能性。间质性肺疾病的分类相当复杂（表 1），这反映了其潜在病因及组织病理学方面的多样性。虽然大部分的间质性肺疾病都是以不同程度的肺间质炎症或纤维化为特征，但也有一些间质性肺疾病，如脱屑性间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症等，主要表现为肺泡内的异常物质充盈。此外，有些间质性肺疾病（如结节病），在病理学上以炎症表现为主；而另一些间质性肺疾病（如特发性肺纤维化），则以纤维化为主，并伴有肺结构的广泛扭曲和肺容积的减少。表 1. 间质性肺疾病的简明分类方法间质性肺炎（通常为特发性）慢性纤维化：特发性肺纤维化，特发性非特异性间质性肺炎急性或亚急性：机化性肺炎，急性间质性肺炎吸烟相关的：呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病，脱屑性间质性肺炎不可分类的结缔组织病相关的类风湿性关节炎，硬皮病，皮肌炎，多发性肌炎药物相关的氨甲喋呤，博莱霉素吸入暴露

2021间质性肺疾病临床诊疗年度进展(全文)

2021间质性肺疾病临床诊疗年度进展（全文）摘要本文系统复习了2020年11月至2021年10月期间国内外权威杂志中关于间质性肺疾病的文献，重点关注特发性肺纤维化（IPF）患者中抗纤维化药物治疗的现状及对其预后的影响、结节病的欧洲诊疗共识和治疗推荐、过敏性肺炎的CHEST专家共识、进展型纤维化性ILD的中国专家观点、多种结缔组织疾病相关性间质性肺疾病的诊疗进展。 2021年国内外关于间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的研究主要集中在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、结节病、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease associated ILD，CTD-ILD）几大方面。关于IPF，主要关注了抗纤维化药物的应用现状、对于IPF预后的影响等；关于结节病，英国胸科学会（BTS）制定了肺结节病诊疗共识、欧洲呼吸病学会（ERS）则提出了治疗结节病的临床使用指南；关于HP，Chest刊发了HP的诊疗专家共识以及吸入相关性ILD 的临床特征研究；关于CTD-ILD的研究内容比较丰富，澳大利亚提出了CTD-ILD的诊疗共识、Chest刊发了干燥综合征肺部疾病的诊疗指南，多项研究对类风湿关节炎相关性ILD（rheumatoid arthritis associated ILD，RA-ILD）、系统性硬化症相关性ILD（systemic sclerosis associated

间质性肺病进展

间质性肺疾病分类进展中文摘要：间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。ILD可最终发展为弥漫性肺结构的损害，导致呼吸衰竭而死亡。ILD的不同病因及分类，其治疗和预后可能不同，故而对ILD进行准确的分类尤为重要。英文摘要： Interstitial lung disease (ILD) is a group diffuse lung disease of mainly involving the pulmonary interstitial and alveolar cavity, causing the alveolar-capillary function units loss. The main clinical manifestations are the progression of the difficulty in breathing, restrictive ventilation with dispersion function reducing, hypoxemia, and imaging of pulmonary diffuse lesions. ILD can eventually develop into diffuse lung structure damage, leading to respiratory failure and even death. Different etiology and classification of ILD, its treatment and prognosis may be different, so the ILD accurate classification is particularly important.. 关键词：间质性肺疾病（ILD），特发性间质性肺炎（IIP），特发性肺纤维化（IPF），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），特发性胸膜间质弹力纤维化（PPFE），急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）第一节、间质性肺疾病的概念和分类一、间质性肺疾病的概念间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。肺间质，从解剖学上看，是指肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞基底膜之间的间隙，含肺泡间隔内的血管和淋巴周围组织，包括细支气管和支气管周围组织。ILD病变目前认为起始部位与肺泡的上皮细胞和肺泡炎有关，但是病变可能并不仅仅累及肺泡与毛细血管基膜之间的间质，同时也可累及细支气管、肺泡实质、相关的淋巴管和血管以及胸膜等。因此，有学者提出将ILD称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD），2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会选用DPLD，视其为ILD的同义词。DPLD也逐渐成为这类疾病使用更多的术语，但我国学者多使用ILD作为术语。我国学者认为，间质性肺疾病是由各种病因所导致的弥漫性肺“间质-实质”病变的总称。间质性肺疾病的概念也应该是包含两个方面：（1）不包括肿瘤性和感染性病因所致的“类”间质性肺疾病的临床及放射的表现，在临床中需要予以排除；

2023年间质性肺病诊治指南

间质性肺病诊治指南疾病简介：间质性肺疾病(ILD)是以布满性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理根本病变，以活动性呼吸困难、X 线胸片布满性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散(DLCO) 功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床 -病理实体的总称。 ILD 病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性;发生或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床病症的异因同效的相像性。从异质角度的分类看，ILD 病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表现为一般型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎 /纤维化 (NSIP/fibrosis)。此分类是由Katzenstein 等(1998年)在 Liebow(1970年)UIP、DIP、双侧性间质性肺炎 (BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类根底上经修正后提出的分类。Liebow 原分类(1970年)中的 BIP 现已公认即为闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)。LIP 与免疫缺陷有关，GIP 与硬金属有关，已不属于 IPF 分类范畴。Katzenstein 在分类中指出 DIP 命名不当而应承受 RBILD。UIP 属 IPF 的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而 RBILD 和NSIP 患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效反响，预后良好。发病机制发病阶段 ILD 精准的发病机制尚未完全说明。假设 ILD 的演化过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。启动阶段启动 ILD 的致病因子通常是毒素和(或)抗原，的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化(IPF) 和结节病等的特异性抗原尚不清楚。进展阶段一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个简洁的炎症过程——肺泡炎，这是 ILD 发病的中心环节，肺泡炎的性质打算着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤I 型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已觉察的包括单核因子(monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、血小板衍化生长因子 (platelet-derived growth factor,PDGF) 、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、

重症间质性肺炎的临床诊治

重症间质性肺炎的临床诊治作者：演欣单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是指肺间质、肺泡壁和肺泡腔不同形式和程度的以炎症和纤维化为主要病理改变的一大组异质性肺部疾病。ILD并非独立疾病，是一大类肺部疾病的总称，包含200种具体疾病。下图为ILD的基本影像学改变，如大片磨玻璃影、胸膜下实变影、蜂窝网格影等改变。下图为ILD典型的病理特点，肺泡间隔内可见大量肌成纤维细胞灶累积和胶原沉积，导致肺泡间隔增宽。 2013年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）对ILD的分类包括：①主要的特发性间质性肺炎：特发性肺纤维化（IPF）/CFA，非特异性间质性肺炎（NSIP），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP）。②罕见的特发性间质性肺炎：淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），胸膜肺弹力纤维增生症（PPEF）（新认识的疾病实体）。③不能分类的特发性间质性肺炎。特发性间质性肺炎在临床多见，IPF又是其中发病率最高的一类疾病。COP与AIP多为急性或亚急性起病，RB-ILD和DIP与吸烟相关。重症ILD是指间质性肺炎合并呼吸衰竭，常规氧疗无法维持氧合，需要入住重症病房。目前ICU收治的重症ILD患者包括两大类，一类是早期已经明确诊断ILD，在长期治疗过程中，病情缓慢进展，逐渐出现了严重的呼吸衰竭，此类患者入院后需在ICU进行呼吸支持治疗及抗炎、平喘、止咳等对症治疗，改善其生存质量。另一类是ILD急性加重患者，此类患者不一定有明确病史，因此在ICU治疗过程中，除了对症支持治疗、维持生命体征，还要尽早明确病因，希望通过及时纠正诱发因素而达到治疗目的。 IPF在特发性间质性肺炎中发病率最高，患者从诊断开始中位生存期仅2~3年，部分患者在短期内可出现急性呼吸功能恶化，称之为IPF

间质性肺炎病的治疗进展

间质性肺炎病的治疗进展从间质性肺炎的症状入手新式中医疗法。间质性肺炎的出现会打破人们的正常生活，会给患者的健康带来极大的威胁。间质性肺炎前期还都比较容易控制，但是一旦发展到肺纤维后就已经十分的严重了，给患者带来的不只是身体的痛苦，还让患者心里蒙受了极大的阴影。因此我们要学会通过一种疾病的症状，知道间质性肺炎病的治疗进展，这样才能有效的控制疾病。间质性肺炎的概述：间质性肺炎大多由于病毒所致，主要为腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒等，其中以腺病毒和流感病毒引起的间质性肺炎较多见，也较严重，常形成坏死性支气管炎及支气管肺炎，病程迁延易演变为慢性肺炎。或是导致出现间质性肺纤维化，因此不得不让人多加以注意。而肺间质纤维化则是间质性肺炎的一个阶段。治疗肺间质纤维化也和治疗其它难度大的疾病一样是一个工程。治疗目的：争取可逆部份和时间，控制病情发展，改善症状，提高生存质量。临床最常见的是与自身免疫性疾病相关的肺泡炎和肺间质纤维化。可以先于自免疫病出现，也可以在自身免疫病发病数年之后出现。早期常常被作为肺部感染治疗。间质性肺炎病的治疗进展？间质性肺炎的前期症状轻微甚至不明显，随病程逐渐加重： 1、时有呼吸困难，干咳等是间质性肺炎的主要症状。 2、常因感冒、急性呼吸道感染而诱发和加重，且呈进行性加重。 3、逐渐出现呼吸增快但无喘鸣，刺激性咳嗽或有咳痰，少数有发烧、咯血或胸痛。 4、严重后动则出现气喘，心慌出虚汗，全身乏力，体重减轻，唇甲紫绀及杵状指(趾)，这些是间质性肺炎症状较严重的时候出现的。 5、作体检时在下肺野可听到湿罗音。 6、在并发肺原性心脏病时有肺动脉第二音亢进，颈静脉怒张，肝肿大和下肢浮肿。间质性肺炎病的治疗进展就是使用现代中医的新疗法：磁药叠加调节免疫疗法是以中医腧穴理论为基础，通过拔罐、药物熏蒸、针灸、外贴等多种手法对疾病进行综合的治疗和调理。通过这种特殊的治疗方法，以绿色(不产生副作用，不伤及其他器官功能)、自然(按照事物的变化规律)为治疗原则，让患者在治疗疾病的同时又达到了“治未病”的目的。

呼吸系统疾病的治疗新进展

呼吸系统疾病的治疗新进展一、引言呼吸系统疾病是指影响人类呼吸器官的一类疾病，包括肺部感染、肺癌、慢性阻塞性肺病等。随着现代医学技术的不断发展，人们对于呼吸系统疾病的治疗也取得了新的进展。本文将从药物治疗、手术治疗和细胞治疗三个方面，介绍近年来在呼吸系统疾病治疗中取得的新进展。二、药物治疗新进展 1. 靶向药物的应用靶向药物是指针对特定的分子或信号通路设计并使用的药物。在肺癌治疗中，EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂以及ALK（异源性酪氨酸激酶）抑制剂等靶向药物成为了重要的治疗手段。这些靶向药物与传统化学药物相比，具有更好的耐受性和更高的有效率，为晚期肺癌患者提供了更多希望。 2. 新型免疫调节剂免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来快速发展的免疫治疗药物。它能够通过调节人体免疫系统，增强机体对癌细胞的识别和攻击能力，广泛应用于多种呼吸系统肿瘤的治疗中。ICIs不仅可以延长患者生存期，还能提高生活质量，并且相对于化学药物，其毒副作用较小。三、手术治疗新进展 1. 高精度放射治疗技术放射治疗在呼吸系统肿瘤的治疗中扮演着重要角色。但传统放射治疗对正常组织的损伤也是一个难题。近年来，高精度放射治疗技术的发展有效解决了这一问题。例如，立体定向放射外科（SRS）和体素强度调控放射治疗（IMRT）等技术能够

准确定位肿瘤灶，并将辐射剂量集中在肿瘤上，从而最大限度地降低了正常组织的受损。 2. 腔镜手术的应用腔镜手术是一种微创手术技术，通过小切口和内窥镜引导下进行手术操作。它在呼吸系统疾病治疗中取得了显著进展。相比于传统开放手术，腔镜手术能够减少组织损伤、降低出血量，并且恢复时间更快。目前，腔镜手术已广泛用于肺癌手术、肺大泡和间质性肺病等的治疗。四、细胞治疗新进展 1. 干细胞移植干细胞移植作为一种新兴的治疗方法，在呼吸系统疾病方面也有了一系列突破。例如，对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）等难以根治的呼吸系统疾病，干细胞移植被证实可以改善患者的生活质量和运动能力。 2. 基因治疗基因治疗是一种运用基因工程技术进行人类遗传缺陷或特定基因表达问题的修复或校正方法。针对一些遗传性呼吸系统疾病，如囊性纤维化（CF），基因治疗正变得越来越重要。通过递送正常的基因到患者体内，基因治疗可以修复受影响的细胞功能，为患者带来希望。五、结论总的来说，随着医学技术的不断进步和创新，呼吸系统疾病的治疗也取得了显著的进展。药物治疗方面以靶向药物和免疫调节剂为代表，提高了肺癌等肿瘤的治愈率；手术治疗方面采用高精度放射治疗和腔镜手术等微创技术使手术更加安全和有效；而细胞治疗则为改善某些慢性呼吸系统疾病如COPD等提供了新思路。但是值得注意的是，这些新进展在临床应用中还需更多实践和验证，并且要注重个体

最新：进展性纤维化性间质性肺疾病

最新：进展性纤维化性间质性肺疾病摘要间质性肺疾病（ILD）是一组主要累及肺间质及肺泡腔，引起肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性间质性病变的总称，包括200多种具体病种。ILD的病因众多，不同类型的ILD其发病机制、病理改变、自然演变和预后均有不同，但相当一部分ILD在疾病过程中最终出现肺纤维化。过去将这些疾病称为致纤维化性ILD （fibrosing ILD），近年来提出以进展性纤维化间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）这一术语来囊括这些存在共同病理生物学机制和类似临床疾病行为的致纤维化性ILD。间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是一组主要累及肺间质及肺泡腔，引起肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性间质性病变的总称，包括200多种具体病种。ILD存在诸多病因，虽然发病机制、病理改变、自然演变和预后均有不同，但相当一部分ILD在疾病过程中最终出现肺纤维化。既往将这些疾病称为致纤维化性ILD （fibrosing ILD），近年来在临床研究中有学者提出进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）这一名词用来囊括这些存在共同的病理生物学机制和类似临床疾病行为的致纤维化性ILD［1, 2, 3］。本文就目前PF-ILD的概念、诊断

评价及意义，简述如下。一、概念特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因不明，局限于肺，随着临床疾病过程，肺纤维化呈现持续进展的代表性疾病。近年来临床医师及研究者关注到，部分ILD患者［慢性过敏性肺炎、晚期结节病、自身免疫性间质性肺疾病（如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、系统性硬化病相关间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病等）、特发性非特异性间质性肺炎以及未分类的特发性间质性肺炎等］的肺纤维化进展较为明显，经过现有激素及免疫抑制剂处理仍然呈进展性临床表型（progressive phenotype）［1, 2, 3］。根据共同的病理生物学机制和类似临床疾病行为，临床医师及研究者提出PF-ILD的概念来囊括这些经常规治疗后仍呈进行性纤维化表现的ILD。PF-ILD这一术语涵盖了包括IPF在内的一系列具体的ILD 疾病实体；有关ILD与IPF、PF-ILD之间的相互关系见图1［1］。

间质性肺病并非像网上所说的那样恐怖，大部分是可以长期生存的

间质性肺病并非像网上所说的那样恐怖，大部分是可以长期生存的间质性肺病是很多人不熟悉的肺部疾病，这个疾病事实上囊括了很多肺部疾病，甚至连肺癌、慢性阻塞性肺病都可能导致肺部的间质性改变，被作为间质性肺病的一种而单列，间质性肺炎则是间质性肺病其中的一大类，总体表现为双肺对称，双下肺为主，弥漫性侵犯的条索影网格影，这其中有包括有明确原因的间质性肺炎，比如风湿免疫性疾病侵犯到肺所致的间质性肺炎，和原因不明的间质性肺炎，比如特发性肺纤维化。相对于容易根治比较好恢复的肺部感染性疾病，间质性肺炎还是比较严重的，特别是特发性肺纤维化，在老的治疗指南里，认为该病在诊断后的平均生存时间为2-3年，但目前的新观点已经有所更改，其中一部分病人肺功能仅缓慢下降，可以长期生存。下面讲讲其中比较常见的几种间质性肺炎，谈谈他们的相关知识。特发性肺纤维化目前仍未搞清楚该疾病的具体病因和发病机制，但大部分医生认为该病和有毒有害物质的吸入有关，最常见的原因应该是吸烟，因为该病几乎只发生于吸烟或者曾经吸烟的男性，少部分发生于长期吸入有毒有害气体的人。该类型是不明原因间质性肺炎中最常见的类型，有一些比较夸张的宣传称其为不是肺癌的肺癌，之所以有此称谓，与该病的发病病程及不良的预后有关，随着对该病认识的不断深入，以往的观念已经发生了变化，特别是抗纤维化药物的上市，让一部分患者获得了较好的疗效。风湿免疫性疾病侵犯肺导致的间质性肺炎这种情况算是临床上最常见的间质性肺炎类型了，几乎每一种风湿免疫性疾病都有可能侵犯肺组织导致间质性肺炎，由于女性更加容易罹患风湿免疫性疾病，因此该类型间质性肺炎女性更加常见，且发病年龄更加倾向于年轻时就开始，该病由于原因明确，针对病因的治疗一般都能对肺部病变起到一定的效果，尤其是糖皮质激素，可以对肺部病变起到很好的逆转作用，但长期服用的副反应也比较大，应根

间质性肺病的诊断和治疗进展

间质性肺病的诊断和治疗进展近年来，随着医学技术的不断进步，间质性肺病的诊断和治疗取得了显著的进展。间质性肺病是一组以肺间质纤维化为特征的疾病，包括特发性肺纤维化、结缔组织病相关性间质性肺病等。本文将从诊断和治疗两个方面探讨间质性肺病的最新进展。诊断方面，传统的间质性肺病诊断主要依靠临床表现、影像学和肺功能检查等。然而，这些方法在诊断上存在一定的局限性。近年来，高分辨率胸部CT成像技术的广泛应用为间质性肺病的早期诊断提供了更准确的手段。高分辨率CT能够显示肺间质纤维化的程度和分布，有助于鉴别不同类型的间质性肺病。此外，肺组织活检是确诊间质性肺病的金标准，但由于创伤性较大，不适用于所有患者。近年来，经皮肺穿刺活检和纤支镜肺活检等微创技术的发展，使得肺组织活检更加安全和可行。除了传统的诊断方法，基因检测在间质性肺病的诊断中也发挥着越来越重要的作用。研究发现，间质性肺病与一些基因突变相关，如TERT、TERC等基因的突变与特发性肺纤维化的发生密切相关。基因检测可以帮助确定患者是否存在遗传性风险，有助于早期诊断和干预。在治疗方面，传统的间质性肺病治疗主要是以糖皮质激素为基础的免疫抑制治疗。然而，该治疗方法的疗效有限，且潜在的副作用较大。近年来，针对间质性肺病的治疗方法不断涌现。抗纤维化治疗是一种新的治疗策略，旨在阻止或逆转肺间质纤维化的进展。一些药物，如NAC、抗氧化剂和抗纤维化剂等，被广泛研究和应用于临床实践中。此外，针对不同类型的间质性肺病，还可以采用针对病因的治疗方法。例如，对于结缔组织病相关性间质性肺病，可以采用免疫调节剂和免疫抑制剂等针对病因的治疗。除了药物治疗，康复治疗在间质性肺病的综合治疗中也起着重要的作用。康复治疗包括呼吸肌锻炼、氧疗、营养支持和心理支持等，旨在改善患者的生活质量和

肺癌EGFR—TKI治疗相关间质性肺病与急性呼吸衰竭分析

肺癌EGFR—TKI治疗相关间质性肺病与急性呼吸衰竭分析肺癌在人类各种恶性肿瘤的死因排位中位居第一，严重威胁人类健康。全身化疗目前仍然是晚期肺癌最关键的治疗方式，但是仅有三分之一的患者在治疗后肿瘤明显缩小，中位生存时间9～10个月，1年生存率仅为30%～40%。全身化疗的疗效有限，但是给患者的带来的毒副作用却严重地影响了患者的生存质量。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGF receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR—TKI）的问世彻底改观了晚期非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer，NSCLC）的治疗现状，它们通过抑制EGFR信号传导通路，来达到抑制肿瘤细胞生长和增殖的目的。它们的高效低毒不仅显著延长了患者的生存时间，同时还改善了晚期患者的生存质量。但是，在这些药物的临床使用过程中，笔者观察到了一些不良反应，常见的不良反应为痤疮样皮疹和腹泻，罕见的严重不良反应为间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。本文通过2个病例分析EGFR—TKI 这类药物相关的间质性肺病和急性呼吸功能衰竭。 1 资料与方法病例1 女性，34岁。因“右肺癌术后2年半，发热伴胸闷2 d”来院急诊。既往无吸烟史。2008年2月行右肺癌根治术，术后病理：右下肺中分化腺癌，部分黏液腺癌，伴区域淋巴结转移。病理分期：pT4N2M0（ⅢB期）。术后行四个疗程的紫杉醇联合卡铂辅助化疗。术后22个月（2010年2月）出现两肺多发转移，行培美曲塞联合顺铂化疗四个疗程，肿瘤控制，评价稳定。术后2.5年（2010年9月）两肺转移灶明显增大，肿瘤再次进展，于2010年9月15日开始口服靶向药物厄洛替尼150 mg/ d。服药过程中患者一般情况良好，仅有轻度咳嗽，无咳痰，无明显胸闷、气促，但服药后第41天（2010年10月25日），患者突发胸闷气促、咳嗽加重伴发热，来院急诊。查体：体温38.7℃，脉搏96次/min，呼吸30次/min，SpO2：81%～90%，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，两肺未及明显干湿啰音。急诊血常规：白细胞：27.4×109L—1，中性粒细胞比例：89.2%，C反应蛋白：211.1 mg/L。急诊胸片：右肺癌术后，两肺粟粒样结节病变，右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液（图1）。血培养、痰培养均阴性。即给予美罗培南、依帕米星抗炎，甲强龙、沐舒坦雾化吸入等治疗。患者血氧饱和度进行性下降，氧分压降至55.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），给予紧急气管插管、呼吸机支持后仍无法逆转，于2010年10月27日死于呼吸功能衰竭。病例2 女性，62岁。因“左下肺癌术后近2年，高热伴胸闷气促2 d”来院急诊。既往无吸烟史。2008年8月行左下肺癌根治术，术后病理：细支气管肺泡癌，无淋巴结转移。病理分期：pT2N0M0（IB期）。术后1年复查发现两肺转移，给予培美曲塞联合顺铂化疗四个疗程，肿瘤得到控制，评价稳定。化疗结束后6个月，复查时再次发现两肺病灶增大增多，考虑肿瘤进展于2010年5月19日开始口服靶向药物吉非替尼250 mg/d。服药后第26天（2010年6月14日）突发高热达到40 ℃，伴明显胸闷气促，不能平卧，无明显咳嗽咳痰。在当地医院紧急处理后无明显好转而转来本院急诊。查体：体温39.1 ℃，脉搏130次/min，呼吸28次/min，SpO2：90%，两肺呼吸音粗，布满湿啰音。急诊血常规：白细胞9.7×109L—1，中性粒细胞比例84.9%。血气分析：pH 7.419，氧分压55.2 mm Hg，二氧化碳分压28.0 mm Hg。急诊胸片和胸部CT提示：左肺癌术后，两肺散在斑片状病变，两侧胸腔积液（图2）。即给予泰能、替考拉宁、大扶康、甲

儿科呼吸系统疾病新进展

儿科呼吸系统疾病新进展 1、社区获得性肺炎：近些年，引起儿童社区获得性肺炎（CAP）的病原发生一些变化，肺炎支原体成为常见病原之一，3岁以下儿童感染屡见报导，热程延长，呼吸道症状加重，难治或重症病例增多。肺炎链球菌可引起支气管肺炎和大叶性肺炎，也可侵入血液循环，引起脓胸、脑膜炎、骨髓炎、心包炎、腹膜炎等所谓“侵袭性肺炎链球菌疾病(IPD)”但目前CAP 住院患者的血培养真阳性率较低。一项前瞻性研究评估了入院降钙素原（PCT）测定对血培养阳性的预测能力。研究者发现PCT的预测能力优于白细胞计数、C反应蛋白和其他临床指标，并可在CAP患者中准确预测血培养阳性。这提示PCT测定具有减少血培养次数和优化医疗资源配置的潜力[Chest 2010, 138（1）：121]。此外，PTC测定还可指导急性呼吸道感染患者的抗生素应用 [Eur Respir J 2010, 36（3）：601]。 2、肺结核：儿童结核感染的实验室诊断，成为重中之重，对PPD皮试和全血ɤ干扰素测定实验来诊断儿童结核病，可提高敏感度和特异度。 3、哮喘：对哮喘疾病的发病机制有了新的认识，变应原特异性免疫治疗（SIT）是针对过敏性疾病病因的治疗方法，也是唯一可影响变应性疾病自然进程的治疗方法，目前有关我国哮喘儿童应用标准化尘螨变应原免疫治疗的研究有所进展。另外变应原与CVA转归可能存在联系，但目前

国内尚缺乏CVA早期干预研究。在治疗方面，目前ＧＩＮＡ推荐重度哮喘需要采用ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ、白三烯修饰剂和长效茶碱等多药联合的方案进行治疗。如果多药联合仍不能达到临床控制，即诊断为难治性哮喘，后者的治疗是目前面临的难题，难治性哮喘明确表型【组织嗜酸性粒细胞增多症、亚急性细菌感染、胃食道反流、非特殊类型（鼻窦炎等）】，个体化和指导性治疗有助于哮喘控制和改善肺功能，支气管镜检查在识别表型和指导治疗上有重要作用。针对哮喘炎症研发更强的抗炎药物是当前哮喘防治的重要任务之一。奥马珠单抗（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）是一种人源化抗ＩｇＥ单克隆抗体，能特异性地阻断过敏原与ＩｇＥ、肥大细胞结合，从而抑制肥大细胞活化。ＩＮＮＯＶＡＴＥ等研究显示可显著减少难治性哮喘的症状、激素用量和急性加重，改善哮喘的控制状况。此外，一些针对在哮喘发生过程中起重要作用的炎症细胞因子的靶向治疗药物，如抗ＴＮＦ－α和抗ＩＬ－５的单克隆抗体也显示了一定的临床疗效。尽管哮喘的防治已取得很大进展，但其发病机制仍未完全阐明，约２／３的哮喘患者为过敏性哮喘，还有约１／３为非过敏性哮喘。两者的发病机制有很大差异，而且不同的非过敏性哮喘，如职业性哮喘、运动性哮喘等，它们之间的致病因素和发病机制又存在巨大差别。深入认识哮喘的发病机制，探索彻底治愈哮喘的疗法仍是今后所面临的艰巨任务。 4、儿童肺间质性疾病：随着对闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴极化性肺炎（BOOP）的认识和诊断水平的提高，儿童肺间质性疾

尼达尼布获批慢性纤维化间质性肺病，可显著减缓肺功能下降！

尼达尼布获批慢性纤维化间质性肺病，可显著减缓肺功能下降！在美国胸科学会期间公布了关于慢性纤维化间质性肺病患者的Ofev®尼达尼布新数据分析： ■III期INBUILD试验的一项分析显示，在52周内，相对于安慰剂，Ofev®（中文名：维加特，通用名：nintedanib，尼达尼布）组中肺功能下降10％及以上的患者比例更低。 ■一项单独的数据分析肯定了尼达尼布在降低慢性纤维化间质性肺病患者每年强制肺活量（FVC）下降率方面的持续作用，无论其人口统计学特征，肺功能或ILD诊断如何。 —— III期INBUILD试验 INBUILD试验是在15个国家/地区的153个地点进行的随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，评估了在患有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病患者中，52周内尼达尼布（150 mg，每天两次）的疗效和安全性。总共评估了663例患者，其中412例（62.1％）在高分辨率CT （HRCT）上具有常见的间质性肺炎（UIP）样症状。结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布使患者的肺功能丧失减慢了57％（107毫升/年）。在HRCT上出现间质性肺炎样纤维化模式的患者中，尼达尼布对比安慰剂治疗可使肺功能丧失减慢61％（128.2mL /年）。此外，在52周内，尼达尼布组的肺功能下降10％或以上的患者要比安慰剂组比例较低。在INBUILD试验中，尼达尼布的安全性和耐受性与IPF研究中先前观察到的一致。与安慰剂相比，在尼达尼布治疗的患者中，最常见的不良反应为包括腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲下降，体重减轻，头痛，高血压，鼻咽炎，上呼吸道炎道感染，泌尿道感染，疲劳和背痛。

抗纤维化药物升级，完善间质性肺疾病诊疗体系

抗纤维化药物升级，完善间质性肺疾病诊疗体系引言：第三届间质性肺疾病（ILD）创新引领发展论坛围绕特发性肺纤维化（IPF）的临床诊疗方法、最新研究进展以及维加特（尼达尼布）的临床研究数据等内容进行深入探讨与互动。特发性肺纤维化（IPF）是临床上常见的一种特发性间质性肺炎，是一种病因不明的慢性肺部疾病，其特点是呈现进展、不可逆的肺实质纤维化，导致肺功能逐步下降。组织学和高分辨率CT（HRCT）表现为普通型间质性肺炎（UIP）。患者因肺部组织呈蜂巢状，被形象地称为“蜂窝肺”。 IPF好发于中老年男性，患者早期典型表现为劳力性呼吸困难以及干咳，患者晚期合并右心功能衰竭以及肺动脉高压，预后极差，据文献报道，中位生存期仅2年~3年，5年生存率低于30%，是一种严重的致命性肺部疾病，被称为“不是癌症的癌症”。 8月22日，第三届ILD创新引领发展论坛召开，我国呼吸学科领域专家线下、线上共议肺纤维化诊疗进展。据悉，该论坛从2018年至今，已连续举办三届。ILD创新引领发展论坛一直致力于促进我国呼吸学科疾病学术交流，给全国的呼吸学科同道分享ILD疾病的最新研究进展、临床诊疗方法。多种诊断手段助力筛查疾病 “早诊断早治疗”至关重要。如何在影像学上精确诊断尤为重要。陈起航教授在《辨析ILD：HRCT影像特征与鉴别》主题分享中，认为目前ILD的影像学检查手段主要有4种——X线胸片、常规CT、HRCT 和MRI。但由于X线胸片的敏感性和特异性较低、常规CT只用于初步判断、MRI应用于ILD评价仍处于探索阶段未得到学术圈公认，陈起航认为：“目前HRCT是诊断IPF/ILD主要的检查方法，也是准确的无创性检查方法。” 陈起航认为，HRCT征象可提示肺间质性病变，如小叶间隔增厚、

间质性肺病治疗现状和进展.doc

间质性肺病治疗现状和进展一、间质性肺病治疗的现状不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。 1．感染性间实质性肺炎以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。 2 非感染性弥漫性肺间质性病变在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。 2.1糖皮质激素治疗糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。