AD药物治疗原则
阿尔茨海默病及其他痴呆症的治疗药物
临床评价指导原则
Medicinal Products for the Treatment of Alzheimer's Disease and other
Dementias
2008年7月24 欧盟EMEA发表
2010年3月药审中心组织翻译
丹麦灵北公司翻译
药审中心最终核准
目 录
摘要 (3)
1. 前言 (3)
2. 范围 (5)
3. 法律依据 (5)
4. 指导原则的主要内容 (6)
4.1 诊断标准 (6)
4.1.1 痴呆诊断 (6)
4.1.2 痴呆的严重程度 (6)
4.1.3 阿尔茨海默病及其他痴呆症的诊断 (7)
4.1.4 阿尔茨海默病和其他痴呆的选择标准 (8)
4.1.5 疾病的早期和晚期阶段 (9)
4.2 疗效评价 (10)
4.2.1 疗效标准 (10)
4.2.2 试验设计和方法 (11)
4.3 一般策略 (16)
4.3.1 早期药理学和药代动力学研究 (16)
4.3.2 初步治疗试验 (17)
4.3.3 对照性临床试验 (17)
4.3.4 判断预后的变量 (19)
4.3.5 伴随治疗 (20)
4.4 安全性评价 (20)
4.4.1 神经学不良事件 (20)
4.4.2 精神病学不良事件 (20)
4.4.3 心血管事件 (21)
4.4.4 长期安全性 (21)
阿尔茨海默病及其他痴呆症的治疗药物临床评价指导原则
摘要
本文作为痴呆及痴呆亚型治疗药物研发的通用性指南，使用时应同时参阅EMEA和ICH的其他适用于这些疾病和患者人群的指导原则。
根据有效性和安全性数据，已有几种用于改善阿尔茨海默型痴呆症状的药物，及一种用于改善帕金森氏病相关痴呆症状的治疗药物获得批准。但已确立的疗效仍是有限的。已有的随机临床试验并未在其他痴呆亚型（如血管性痴呆）中证实具有临床意义的症状改善，也未能在痴呆综合征或其痴呆亚型中确立疾病修饰效果。近期在痴呆领域的基础科学和分子生物学的研究进展已经引发了寻找更有效的针对痴呆症状的治疗以及疾病修饰方法的新的研究兴趣。
从法规角度，这就需要更好的标准化的和精确的诊断标准，以便于在专科学术中心和一般社区中同时研究具有同质性的疾病试验人群。根据疾病不同阶段（早期对比晚期，轻度至中度直至重度损害）以及疾病本质，应使用针对认知、功能及临床整体等研究终点的评估工具或开发新的评估工具。典型的显示症状改善的设计是随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验设计，可以对两个主要终点的变化进行比较，其一反映的是认知损害，其二主要反映的是功能的损害。与安慰剂对比时，活性药物治疗必须有确实的且具有临床意义的改变。
如果一种治疗的目的旨在预防痴呆的发生、延缓或稳定病情的恶化，则需要证明这种治疗可以影响痴呆过程的神经生物学和病理生理学基础。在多变的进展性综合征中确立这样的疗效是相当繁杂和困难的；但是目前已经提出了多种试验设计，包括基线设计、生存期设计、随机延迟或随机撤药设计，这些设计可以结合或不结合使用生物标记物（例如：核磁共振体层显像、计算机断层扫描显像、脑脊液标记物）。作为疗效评价的替代指标，此类生物标记物需要满足特定标准，包括（但不限于）具有疗效敏感性、可以预测疗效反应，以及与痴呆病理生理过程有令人信服的相关性。但前提条件是，这个生物标记物需经过详尽而充分的验证后才能被注册评审机构接受为可能的替代指标。
1. 前言
痴呆描述的是一组以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综
合征（DSM-IV-TR，ICD-10)。这些症状会对患者的社会活动和职业功能产生严重影响。而且，观察到的认知障碍必须表现为从较高功能水平的衰退。一般来说，一组痴呆综合征构成的疾病具有相同的症状表现，并根据各自不同的病原学基础和各自的病理生理学机理进行诊断和分类。而痴呆综合征的不同亚型是通过病因学、临床表现、病损情况、痴呆综合征的自然进程、实验室检测、神经系统影像学工具进行区分的。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆原因，其次为血管性痴呆（VaD）或者阿尔茨海默病和血管性痴呆的混合型（MIXD）。痴呆患者中还包括一些其他类型的神经退行性病变，帕金森氏病（PD）、路易体病（LBD）、亨廷顿舞蹈病、额颞叶痴呆等其他病变。因此，基于这些独特的病因学和临床特征应研发出不同的药物，或作用于疾病症状改善，或针对其病因和病理生理过程的修饰作用，不可能仅使用单一的“抗痴呆”治疗药物。
治疗痴呆的主要目的是：
-改善症状，包括提高认知能力、提高自理能力，改善神经精神行为障碍。 -改变疾病进展，延缓或阻止痴呆过程的症状恶化。
-一级预防，在出现症状之前通过干预关键致病机制而预防疾病。
应该认识到，目前治疗AD和其他痴呆仍然是一个悬而未决的研究领域。对于症状性治疗，鼓励开发和使用可靠的和敏感的工具来检测认知的、功能的和行为的症状，尤其是鼓励对日常生活能力和神经精神症状的检测。
当前，就如何延缓或控制痴呆进展的可行性方案尚未达成共识，且目前的经验大部分是基于阿尔茨海默病患者。疾病修饰作用的理想证据是，在痴呆综合征的关键症状上显示临床相关性改变，另外辅以支持性证据如由生物学标记物确定的基础疾病进展的改变，例如有待验证的海马区或全脑系列MRI检查中的神经影像学标记。
预防痴呆的证据仍然非常有限，至今尚无令人鼓舞的结果。流行病学研究初步显示，对心脑血管病变主要风险因素的控制可以有效改变血管性痴呆的进程。另一项预防策略也考虑了与AD伴随的数项传统的心血管风险因素。痴呆的预防性研究需要大规模且持续多年，且由此必须考虑到高脱落率。部分由于这些原因，迄今为止，对痴呆的二级预防仍未获得确凿证据。然而，强化的研究策略以及针对极早期的无临床症状或极轻痴呆者开发的更敏感的筛选和检测工具，结合使用
生物标记物，可能有助于在将来获得更多的数据。
2. 范围
随着人口老龄化快速发展，多种慢性疾病也随之增加，痴呆的患病率亦呈年龄依赖性的指数样升高。近数十年中，痴呆疾病的基础和临床研究均取得了长足的进步。因此，本更新文件旨在为痴呆治疗的临床研究提供指导，并提供近期临床试验和研发计划中的最新研究数据和经验。该文件不仅适用于最常见的痴呆类型阿尔茨海默病，也适用于其他类型的痴呆，例如血管性痴呆，帕金森氏病性痴呆、路易体痴呆、亨廷顿舞蹈病相关的痴呆，额颞叶痴呆等。一方面特别关注这些痴呆类型的诊断标准、纳入标准、排除标准，另一方面关注适用于主要评价终点和次要评价终点的新检测工具。近年来，除了症状治疗之外，可能的疾病修饰方法得到了更多的关注。大量的研究侧重于可能作为疗效评价替代指标的生物标记物，但尚无一种标记物是完全符合要求并得到充分验证的。这与不同作用模式新的治疗选择一样，需要不同的试验设计，并根据各自的特殊情况而进行调整。作为支持性证据或作为疗效评价替代指标的生物标记物的资格和验证问题不在
本指导原则的范围内，可能会在即将颁布的其他文件中进行单独详细的阐述。3. 法律依据
本指导原则需要同时参阅2001/83/EC指导原则中的介绍、总则（4）、附件Ⅰ的部分内容以及修订的和有关的CHMP指导原则，包括：
y支持药品注册所需的量效关系信息CPMP/ICH/378/95（ICH E4））
y临床试验的统计学原则（CPMP/ICH/363/96（ICH E9））
y临床试验中对照组的选择（CPMP/ICH/364/96（ICH E10））
y基线协变量的调整（CPMP/EWP/2863/99）
y缺失数据的考虑要点（CPMP/EWP/177/99）
y临床试验中复杂问题的考虑要点（CPMP/EWP/908/99）
y非劣效性界值的选择（CPMP/EWP/2158/99）
y人群暴露量：评价临床安全性（CPMP/ICH/375/95（ICH E1A））
y特殊人群的研究：老年医学（CPMP/ICH/379/99（ICH E7））
y人体药代动力学研究（EudraLex vol. 3C C3A）
y药物相互作用的研究（CPMP/EWP/560/95）
y预防用生物制剂的临床评估指南（C HMP/VWP/164653/2005）
y治疗帕金森氏病药物的临床研究（CPMP/EWP/563/95版本1）
4. 指导原则的主要内容
4.1 诊断标准
4.1.1 痴呆诊断
临床痴呆综合征及其严重程度的诊断标准在《精神疾患诊断与统计手册》（美国精神病学协会DSM-IV-TR）和WHO的ICD-10（F003-F03）中进行了定义。为了对痴呆患者进行有效和一致的评价，必须遵循稳定一致的诊断体系。
根据这些定义，痴呆的诊断主要根据临床表现。这需要依据于患者、患者的亲属以及看护人员提供的详细病史。病史中应该体现典型的、进行性的认知及非认知功能退行性变化，及其引发的一些功能性和行为性衰退。在神经学和神经心理学检查方面，在没有发育缺陷的情况下，必须表现出明确的记忆和其他认知领域的损害。
这些诊断标准的一个显著不足是过分注重记忆缺陷，这对于阿尔茨海默病患者是适当的，但不同病因学的其他痴呆综合征经常不存在显著的记忆缺陷。两个认知领域中任何一个进行性衰退所导致的社会和职业功能损害的诉求，可能会更为恰当，但需要确定并进一步验证。
这些损害不能用其他严重的基础精神疾患解释。
4.1.2 痴呆的严重程度
DSM-IV-TR和ICD-10中包括了轻度、中度和重度痴呆的诊断标准。研究中应对纳入患者的痴呆严重程度进行评定，并应说明评定所用的方法。简单筛选测试，例如简易精神状态检查（MMSE）量表，已经用来记录认知功能障碍的程度，例如轻度到中度损害与重度损害进行比较。修订后的定义不仅应从认知角度出发，也要考虑功能障碍的程度和神经精神症状。针对极轻度、轻度到中度、中度到重度患者人群中的评估工具，必须能够评价有临床相关性的病程特异性症状。因此，应该通过多种特殊和综合的评价工具来记录认知损伤、行为改变以及由其所导致的生活自理和其他日常生活能力(ADL)的改变。
目前，尚没有早期干预措施可以预防广泛和不可逆的神经病理学变化。但是，“轻度认知损害”等术语的出现和使用，提示需要开发更多敏感而又有特异性的
诊断标准用于早期疾病识别，同时要保证这些标准是有效的和可靠的（也可参见章节4.1.5）。结合已经描述过的痴呆诊断标准的不足，这些需求共同促进开发了阿尔茨海默病的早期研究标准，这个标准仍在进一步的验证过程中。
4.1.3 阿尔茨海默病及其他痴呆症的诊断
阿尔茨海默病
由阿尔茨海默病引起的痴呆综合征的诊断，主要是根据病史表现出持续进展的过程，而同时又没有可引起痴呆的其他临床原因而做出，可以根据NINCDS-ADRDA （美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所—阿尔茨海默病和相关疾病协会）的标准进一步明确诊断。随着有关AD知识的迅速积累，所使用的诊断标准需要不断修订和更新（正在验证的关于早期阿尔茨海默病的新研究标准，将增加生物标记物和记忆缺陷的相关信息）。目前的诊断标准虽然已经具有很好甚至于优异的敏感性，但在很多研究中的特异性较低，且在不同评估者之间的可靠性具有很大的变异。由于一般不采用活组织检查来确诊AD，当前，根据NINCDS-ADRDA标准而诊断的可能为AD的患者，正是最适合进行药效研究的人群。
但是，NINCDS-ADRDA标准在排除患有AD-VaD混合型痴呆或其他痴呆综合征的患者方面，具有明显的局限性。
血管性痴呆和混合性痴呆
在临床试验中，血管性痴呆的诊断传统上是根据Hachinski量表及其修订版，或者根据美国国立神经疾病与卒中研究所—瑞士神经科学研究国际协会（NINDS - AIREN）的标准。与诊断阿尔茨海默病的NINCDS-ADRDA标准相似，NINDS-AIREN 标准可以区分“可能”、“很可能”患病，显示出对诊断血管性痴呆的高特异性而低敏感性。在一些血管性痴呆的试验采用了加利福尼亚州阿尔茨海默病诊断和治疗中心的标准作为入选标准。该标准的敏感性高而特异性较低。无论采用哪种VaD标准，不同观测者之间的可靠性均低于AD。因此，在对照研究中采用不同的标准识别不同的患者人群的方法，并不足为奇。从注册审批角度来说，在没有制定出更好的标准之前，具有高特异性的NINDS-AIREN标准依然是首选。
有很大比例的痴呆患者显示出了具有多重交叠的神经病理学过程的证据，同时存在神经变性改变和血管改变者占30%到40%。AD和VaD常常同时存在，从而形成了一个很大的患有混合型痴呆（MIXD）的人群。到目前为止，尚未建立一致的
诊断系统能够从混合型痴呆中区分出“单纯的”血管性痴呆和阿尔茨海默病痴呆。但是，在所有痴呆治疗性试验中，结构性神经影像学诊断均作为一项标准的方法，并且在鉴别诊断时神经影像学是诊断痴呆患者，确认患者是否有血管性痴呆的一个重要部分。由于痴呆人群中此类患者所占比例很大，需要有不同的治疗选择，而对“单纯”AD或VaD治疗有效的方法不能相互套用。因此，在临床试验中必须为此类患者研发一套特异性的诊断和评价系统。推荐首先开始研究“单纯型”疾病，然后再扩展范围至“混合型”疾病。
帕金森氏病痴呆和路易体痴呆
近期的研究将帕金森氏病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）划归在“路易体病变”的范畴之内。但是，根据PDD和DLB关键症状和临床特征的时间顺序的不同，仍然需要区分亚型。
流行病学研究显示，帕金森氏病患者罹患痴呆的风险增加。系统性回顾显示在帕金森氏病患者中有24%-31%患有痴呆，而在痴呆患者中有3%-4%是由于帕金森氏病引起的。最近已经提出了关于PDD患者的可行性判定标准，但是相关敏感性和特异性的数据尚未得到充分确定。目前实际的诊断方法是在出现痴呆症状之前，需要具有至少一年以上的帕金森病运动症状。
McKeith et al.的标准已经成为路易体痴呆（DLB）研究的一个判定标准，该标准的特异性很高但是敏感性低。DLB的核心临床特征包括认知能力的快速波动、反复发作的幻视，以及自发的具有波动特征的帕金森症，患者对神经安定药物锥体外系副作用极为敏感且伴有快动眼期睡眠行为障碍，这些特征都可进一步支持诊断。
额颞叶痴呆及其他痴呆
法规最初阶段的目的是明确额颞叶及其亚型痴呆的标准。但由于额颞叶痴呆很可能是导致痴呆的一个常见原因，因此需要进一步验证这些标准。
与痴呆有关的其他罕见疾病（例如亨廷顿舞蹈病病）可以根据检测遗传异常来诊断，例如，通过一项血液学检测可以准确的测定“Huntingtin”蛋白，从而明确或排除亨廷顿舞蹈病病。
4.1.4 阿尔茨海默病和其他痴呆的选择标准
如上所述，AD以及其他痴呆的诊断分为三步：首先是临床诊断痴呆，其次是
排除引起痴呆的其他原因，最后是痴呆亚型的分类。这有赖于详细的询问病史、临床神经系统检查、技术性仪器检查（例如MRI检查或CT断层脑显像检查）和实验室检查（脑脊液中的β-淀粉样蛋白，tau蛋白，磷酸化tau蛋白，蛋白组学）。后者的进展非常快，初步数据显示，实验室检查在区分AD和其他痴呆时很可能具有更高的敏感性和特异性，从而更好地定义患者人群。需要采用适当的方法排除引起痴呆的其他原因，尤其是可治疗的痴呆原因，包括中枢神经系统感染（如HIV、梅毒）或克雅氏病。需要时也应该排除以下原因：硬膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、药物中毒、酒精中毒、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病以及维生素或其他元素的缺乏。
在研究方案中，应该仔细描述和记录入选标准、排除标准、检查、检查和评估的方法。
4.1.5 疾病的早期和晚期阶段
根据对患有中度到重度损害的痴呆患者治疗的初步进展来看，人们已经注意到应该尽早地在疾病的亚症状期或最初期进行诊断和治疗。近来，有学者已经提议，在具有轻度认知缺陷但尚不能完全诊断为痴呆的老年患者中，将轻度认知功能障碍（MCI）作为一项疾病分类单元，并且这已经成为一个具有很高关注度的研究领域。这一术语发展的理论基础是，个体患者将经历一个有认知损害但还没有出现社会或职业功能损害的阶段，如果在这一早期阶段即开始治疗则可能有更好的获益。这一新的术语显示出与其他定义有重叠，例如“良性衰老性健忘症”、“年龄相关性记忆损害”、“年龄相关性认知功能下降”、“非痴呆性认知功能损害”。但是，MCI的概念具有几方面局限性。根据所使用的定义和标准不同，流行病学研究中估计的患病率具有很大变异性。在诊断为MCI的患者中，有很大比例的患者恢复到正常而没有进展为痴呆。但另一方面，数项研究显示从MCI完全进展为痴呆的比例每年高达12%。在MCI患者中，应用胆碱酯酶抑制剂和其他不同作用机理药物的临床试验数据，在预先定义的主要终点方面没有显示出疗效。因此，直到现在，并没有认为MCI是一个独立的临床单元，并且在以下方面还有许多工作要做：确定有意义的诊断标准，尤其是MCI定义的多因素分析，细化病原学亚型（例如健忘型MCI），研发适当的评价工具。当前，正在进行流行病学研究和临床研究以制定“痴呆早期”定义的确认标准（参见章节4.1.3）。
在痴呆晚期，对于患者和护理者来说，所关注的损害出现了变化。除了认知缺陷之外，功能损害越来越显著，因此稳定或改善日常生活能力可能是更为重要的评估终点。在痴呆晚期出现的激越和攻击等行为异常也会对患者和看护者产生主要影响。目前在重度痴呆患者中尚未进行很多试验，因此，为了着重对认知和功能领域中的日常生活能力和行为异常进行综合性评价，有必要对评价工具进行修订。
4.2 疗效评价
4.2.1 疗效标准
症状改善
症状的改善应该从下面三个方面进行评价：
1）认知，采用客观试验进行测试（认知终点）；
2）日常生活能力（功能终点）。
3）总体临床疗效，由总体评价所反映的（总体终点）。
这三个方面都应明确疗效指标，并且应该规定两个分别反映认知和功能的主要终点指标。试验设计以及试验持续时间应该能够在两个主要终点方面显示出显著的差异。总体评价应该作为一项次要终点进行评估。
如果达到了这一标准，则应对每个患者总体受益（反应）进行评价，并按照特殊的申报要求，考虑特殊背景下疾病的自然进程，依据获得有显著临床获益（应答）的患者比例来确定治疗的效果。例如对于短期治疗，有反应者（患有AD、PDD 或DLB的患者人群）可定义为达到一个预先制定的相关程度的认知终点改善至少为6个月，并且另外两个终点至少没有恶化。根据痴呆亚型的自然病程不同，需要更长的临床试验持续时间，例如对于VaD，持续时间必须达到至少12个月。有反应者的其他定义应该由申请人进行证明，并要考虑其结果的临床相关性。
次要终点还可能包括神经精神症状和行为症状。应该根据神经精神症状和行为症状进行试验设计，使用特定的和有效的量表进行检测，并将其作为验证性试验的一部分（参见章节4.2.2 工具的选择）。更好的做法可能是通过一项单独的专门试验来验证这些附加的假说。
对于疾病的更晚期阶段，认知的改善难以进行定量。因此，在这种严重损害患者人群中，选择功能终点和总体终点作为主要终点，可能更适合于确认临床相
关的症状改善。
疾病修饰效应
到目前为止，还没有任何临床试验成功地证明对痴呆有病程修饰作用。从注册审批角度看，如果药物治疗能够延缓基本的病理学和病理生理学疾病进程，并伴随有痴呆临床体征和症状的改善，则认为治疗具有疾病修饰效应。因此，不可能仅根据单一的临床结局数据来确定真实的疾病修饰效应，而是必须通过生物标记物获得的证据有力支持临床效果。由于仍没有合格且有效的生物标记物，这一目标很难立即实现，目前通过2步达到可能更适用。首先，如果根据痴呆状态的临床体征和症状判断能够确定延缓了疾病的自然进程，如延缓了残疾那么可以作为一个有限的修饰效应；如果这些结果可以获得令人信服的生物学和/或神经影像学数据的支持，例如数据显示延缓了脑萎缩的进程，那么可以认为治疗具有疾病修饰作用。
一级预防
痴呆一级预防的总体目标是降低发生率。可以通过提倡开始并保持健康的生活状态，或消除非痴呆者、有可改变的痴呆危险因素（例如高血压、高胆固醇）或不可改变的痴呆危险因素（APOE4状况，高龄）者的潜在病因达到这一目标。一级预防试验中的认知终点为痴呆（根据划界分评估）、基于某些检测中的纵向表现评估的显著认知功能下降和认知功能改变。但到目前为止，临床试验尚未得出明确的结果，不过这可能是由于方法学的原因，例如基线的高变异、患者人群的不均一、评价工具的高限效应、预期结果缺乏等等。因此，在以后的预防试验中必须考虑以下指标的合理性并加以证实：基线人群、随访期限、可能的痴呆发病时间、采用经验证对症状改变敏感的评估指标等（参见章节4.1.5）。
4.2.2 试验设计和方法
导入期
在随机化治疗前设置的筛选期和导入期，是用以清洗先前服用的与试验相矛盾的药物，并且对患者进行定性和定量的基线评价。
对照组的选择
在很多国家，使用胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆症状被认为是标准治疗，特别是针对轻度到中度的阿尔茨海默病的治疗。因此未来痴呆的新治疗可能会越来越多
采用加用药物的设计方式进行评价，尤其是在长期试验中，“单独”使用安慰剂对照来论证疗效的方法可能会在证明其合理性上遇到困难。但是，不同试验和不同痴呆亚型的安慰剂患者间的存在大量差异，表明安慰剂对照研究仍然是有必要的。
为了证明新的治疗方法具有与现有治疗相当的获益/风险比，尤其是对于症状改善方面，需要开展2种治疗方法间的活性药物平行组对照试验。但是，出于评价敏感性的考虑，仅与阳性对照药物进行非劣效性比较的设计将不能作为有效性的证据。因此，优先选择的试验设计是采用安慰剂、试验药物以及阳性对照药
物的三臂试验，或采用优效性试验。由于现有的痴呆治疗已证明具有临床疗效，开展长期安慰剂对照研究的可行性受到极大限制，可以考虑的先进行安慰剂对照的短期试验（例如，根据痴呆亚型不同进行6个月或12个月的试验），然后再将服用安慰剂的患者转换为服用预先选定的阳性药物，或是进行二次随机将患者纳入试验药物治疗组或预先选定的阳性药物治疗组。
工具的选择
评估工具（认知的、功能的或总体的）应经过客观验证，能恰当真实地反映症状的严重程度，对与治疗有关的细微改变有足够的敏感性，并经互相验证、重复测试是可靠的，使用时应易于掌握，耗时短，便于与其他测试联合应用。在涉及不同痴呆综合征的人群和具有不同社会、教育及文化背景的亚人群时，应对工具进行校正，以尽可能得到确定的标准，从而对结果进行解释。尤其针对不同痴呆亚群的早期阶段，需要更好更敏感的评估工具，以捕捉认知、功能或临床总体方面的变化。
这些工具在不同的语言和文化下使用时应进行标准化处理。考虑到重复使用时训练对结果的影响，有些工具（如：记忆测试）应该备有几种对照版本。
申请人可能需要使用数种工具来评价治疗痴呆的新药疗效，原因有：
a）没有一种单一的测试能够函盖如此宽泛的痴呆及其亚型的不同临床表现；
b）当前还没有一种理想的测试工具。与此同时，出现了大量评价认知功能和行为改变的方法，却没有一种能在技术上满足上述需求。因此在确保所用方法有理论依据并且是合理的情况下，评价工具的选择应不断发展完善。
c）痴呆患者进行自我观察、报告症状和行为的能力很差，因此自我报告测
试不如有关观察者的测试敏感，尤其是对中度到重度疾病阶段。因此，亲属或医护人员评价应该作为评价的一部分，即使是存在着偏倚的风险。
针对每一领域，试验方案中都应指定一个测试工具用以主要指标评估。建议每一个方面都由不同的研究者进行评价，这些研究者应该是独立的且对其他评价结果处于盲态。如果因出现不良反应而揭盲，所有评价者都应该尽可能避免接触这些揭盲信息。如果需要，事先应对评价者进行培训，以使不同评价者之间的差异降至最小，最大程度地保证所使用评价工具的可靠性。
申请人需要证明所选择的检测工具与神经心理测验的性质和所研究人群的
合理性。
y客观认知功能测试
客观认知功能的测试必须包括在心理测试评价中：这些测试或测试组合所涵盖的记忆受损范围比AD诊断及严重程度评价所需的记忆受损范围更广。记忆受损的评价包括几个方面，包括学习新知识的能力、远期记忆和近期记忆、各种形式的唤起、识别记忆（包括语言的和视空间的）。其他认知方面也应予以评价，如语言功能、构造能力、注意力/专注力、执行能力和心理活动速度。
阿尔茨海默病评价量表（ADAS）中的认知子量表涉及记忆、语言、构造和运用等方面，已经得到广泛应用，并被认为是轻到中度阿尔茨海默病研究中的标准。然而，由于上限效应和下限效应，其灵敏度在疾病早期和晚期受到限制。如果研发新工具，需要提供新有效性的检测工具和可靠性经验来支持数据（例如测试-重复测试，测试者之间、内部一致性等）。此外，为了准确解释所描述的结果，必须在正常对照组和不同疾病状态（包括年龄、性别、受教育水平、测试的时间间隔等）下对这些测试进行验证，否则无法评价其临床意义。例如，针对血管性痴呆进行的ADAS-cog量表修改，增加了对执行功能的评价，从而形成血管性痴呆评价量表（VaDAS），但尚未公布其有效性和可靠性的综合数据。
“阿尔茨海默病的神经心理测验”（NTB）以及其他量表已经经过了验证并可用来替代ADAS量表。然而需要考虑的是，针对痴呆的不同亚型必须对每一种量表进行修订并验证，在亚型中最初验证过的量表不应再进行修订。如果使用非
ADAS
cog 的其他量表作为主要结局指标检测工具，则应该以作为次要终点的ADAS
cog
量表对结果的一致性进行补充。
y生活自理和日常生活能力
日常生活能力（ADL）评估可用于评价药物对日常生活能力改善的影响。这些评估通常依赖于与患者密切和定期接触的亲属或护理者的报告，其中的某些项目因性别和文化不同而有所差异。
有几种推荐的量表评价日常生活能力，既能测试与躯体活动有关的基本活动能力（或自理能力），如如厕、活动、穿衣、洗澡等（ADL)），同时也能测试日常使用工具的能力，如购物、烹调、洗衣、理财、使用运输工具、驾车和打电话等（IADL）。不过，这些表格更侧重于一般自理能力或家庭生活能力，而忽视了其他能力。如使用技术的能力，而这在现代生活中可能更为适用，从而造成了对大部分测试量表变化的敏感度较低。在疾病的早期和晚期需要单独的ADL/IADL测试工具，这些工具需要在现行的检测工具中增加新的指标以便更好地评价具临床意义的变化，例如在流行病学研究中，四项IADL条目（用药、使用运输工具、理财、打电话）的损害是痴呆早期最敏感的指标（尤其是考虑到完成的速度时），而在痴呆晚期，如厕、穿衣、洗澡等基本ADL能力是敏感的变化指标。在临床试验中应用的主要问题之一是由于个体间的调整及应对策略而导致这些改变的非线性变化。然而，在使用“痴呆患者的残疾评价”（DAD）或“阿尔茨海默病协同研究ADL量表”（ADCS-ADL）的新近试验中，轻度到中度AD患者中的部分最初结果显示了在一年期间的线性变化。
由于很多工具正在进一步研究中，因此对方案中评价工具的选择及其工具对不同痴呆单元和疾病早期或晚期的适用性，需要进行合理性验证。
y改变的总体评价
总体评价是指由具有痴呆患者管理经验的临床医师对患者状况作出的总体主观独立等级评定。虽然具有某些局限性，但临床医师的总体评价可以作为评价药物抗痴呆疗效的临床相关性的一种有用手段。此外，总体评价中一般状况多于特定状况，有利于发现治疗中的各种改变。
总体量表允许临床医师对患者的症状和行为做出单一的主观综合判断，这不同于通过综合量表或成组检测来评价不同的功能（全面性评估）。临床医师访视的印象变化量表（CIBIC-plus）允许参照基线对痴呆患者的总体临床状况进行评价，根据对患者及其护理者的半结构化访视中获得的信息来评价，但没有考虑任
何来源的认知表现。阿尔茨海默病协同研究组织的医生临床变化总体印象量表（ADCS-CGIC）是另一种根据患者及其护理者的总体信息的半结构化访视。与CIBIC-plus相比较，该量表更详细，关注于包括认知、行为和社会以及每日功能在内的15个方面。尽管患者获益的总体评价不如对受试者疗效的检测可靠，并且在证实自身改善时不是十分有效，但仍然需要将其作为痴呆临床试验的一部分，因为它提供了一种从综合量表或客观测试中获得结果验证方法，尤其是对独立评估者做出的评价。在AD患者中的某些抗痴呆药物试验中，CIBIC-plus量表比单独应用心理测试判断药物疗效作用的敏感性差，但在帕金森病痴呆患者的试验中，临床总体印象比标准的认知和行为测试更为敏感。
与临床改变的总体评价相反，全面性评估是指对疾病的不同方面（例如认知缺陷、语言缺陷、情感变化和冲动控制等）进行共同测试和评价的一种附加方法。在描述总体临床状况时，应该采用已证实有用的量表，例如临床痴呆量表（CDR）。
然而，除了从不同方面的总评分和平均评分中得出的复合评分外，注册审批机构鼓励采用一组工具对患者损害、残疾和残障（社会参与）的程度逐一进行个体化定量评价。
y健康相关的生活质量
尽管生活质量是衡量疾病预后的一个重要尺度，但由于缺乏对其在痴呆评价中的充分验证，尚没有能够为注册审批机构所接受的特别推荐内容。因此对用于患者及其看护者中的适当评价工具需要更多的研究并进行验证。理论上讲，一般问卷和疾病特异性问卷均可用于痴呆患者，但在实际操作中，选择一种涉及该疾病的关键问题并且能够灵敏地反映出临床上有意义的变化的问卷，是非常重要的。可以从患者、家庭成员或专业看护者处获得不同疾病时期的生活质量信息。根据应答者（患者或看护者）角度的不同，获得的信息可能会有差异，有时甚至会是矛盾的。因此在对半结构化或结构化访视进行验证的过程中必须将此考虑进去，并且在评估生活质量改善之前应该确定这一量表。术语“应答转换”使这一问题显得更为复杂。该术语反映了应答者内在标准的变化：根据心理学、社会和文化背景以及获得的资源将利于改善，可能会引起不依赖于痴呆药物治疗的生活质量的改善。这些效应在痴呆早期和晚期有明显的差异，因此必须加以考虑。
疾病特异性的生活质量检测实例有：阿尔茨海默病相关的QOL（ADRQL）以及
QOL-阿尔茨海默病（QOL-AD），这两个表格均具有充分的心理测试性质，并且正在进行相关研究以明确其对临床变化的敏感性。对于其他的痴呆状态，也应该研制相似的工具。
y行为体征和症状
虽然正式的临床诊断标准没有包含行为体征和症状，但它们却是痴呆患者临床恶化的重要原因，并且与疾病负担和压力负担的增加有关，尤其是对于患者的家庭成员或是看护者。行为异常的总体频率和严重程度在痴呆后期或更严重阶段时有所增加。最常见的行为症状有淡漠、激越、攻击和幻觉。但是，个体的行为症状具有高度变异性，并且在临床表现为一过性的或反复发作，以及持续时间上均不同，在患病率和严重程度上也有所波动。
多种作为结局评价的检测工具已经作为终点评估应用于临床试验中，例如阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、痴呆行为评定量表（BRSD）、神经精神症状问卷（NPI）以及其他量表。
4.3 一般策略
以下建议适用于所有痴呆状态，但对于特殊类型的痴呆（例如：阿尔茨海默病、血管性痴呆等）则需要进行修改。
探索性研究
4.3.1 早期药理学和药代动力学研究
在抗痴呆药物开发的早期，建立药理学原理以说明药物的有效性是非常重要。如果在志愿者中能够发现不良反应和药物活性的替代指标且具相关性，则可以对最佳药物剂量进行评价。
标准的药代动力学研究（参见“药物代谢动力学研究指南备忘录”）必须能够确定药物的吸收、分布、代谢和消除。
应该研究试验药物与在临床上可能会合并使用的其他抗痴呆药物及其他药
物之间的药代动力学相互作用，除非已有明确的理论机制证明预期没有相互作用。
对研究试验药物与预期在临床上合并使用的其他精神活性药物之间的药效学相互作用也应进行研究。
如果需要，还应该研究试验药物在肝脏和/或肾脏损害患者中的药代动力学。
4.3.2 初步治疗试验
对重度痴呆，症状改善是非常困难的且康复更是不切实际，因此应该主要在轻度或中度患者中进行有效性研究。同时，由于不同亚组中的安全性指标可能不一样，因此建议在Ⅱ、Ⅲ期试验中入选相同类型的患者。理想情况是，在患者的日常生活环境中开展此类试验。在具有良好特征性的痴呆患者中进行这些试验，具有以下目的：
y有效性的初步评价
y从临床和实验室角度评价短期副反应
y确定药代动力学特征
y推测有效剂量
y确定最大耐受剂量
此类试验的持续时间将依赖于预期的起效时间，或者作为评价的参数之一。MRI等新技术（例如内嗅皮层或海马旁皮层的萎缩）可以作为Ⅱ期试验中的生物标记物。由于此类生物标记物的使用状况已经有了很大改善，因此可以将其作为概念验证性试验中的主要终点或作为关键性临床试验中的次要终点。
假说验证（确证）性试验
4.3.3 对照性临床试验
症状改善
症状改善的研究有以下主要目的：
y证明药物的疗效，估计其时间进程和疗效持续时间；
y评价中期和长期的不良反应。
确定AD患者短期改善的临床对照试验应该持续至少6个月。VaD患者的流行病学研究和临床试验显示，其认知下降和功能下降较AD患者缓慢。必须进行持续至少12个月的研究，以明确活性治疗与安慰剂治疗之间的差异。这些研究应包括安慰剂和/或合适的对照药。然而需要进行更长持续时间的研究来评价疗效的维持，例如随机停药设计。这种扩展试验的结果可能会对标明其疗效的化合物说明书的注册审批有影响。根据痴呆亚型的不同，需要考虑合并用药的可能影响，例如帕金森病痴呆患者应用多巴胺类药物的变化情况，或者血管性痴呆患者应用心血管
药物的变化情况。
为确定其长期安全性，推荐在短期试验之后进行至少6到12个月的随访。这可以通过在那些认为有效的患者和/或要求继续治疗的患者中进行超出原计划时间的扩展试验来实现。在经过伦理委员会同意后，探索药物的中期/长期安全性数据并估计症状性疗效的最长持续时间。
根据预期的药物作用速度和试验持续时间，应定期进行阶段性的疗效和安全性评价。在治疗结束后，应该在适当时限内对患者进行随访以观察与停药有关的不良事件。
疾病修饰效应
从注册审批的角度来看，如果通过认知和功能评价工具检测显示疾病进展得以恢复或延缓，并且如果这一结果是由于治疗对疾病基础过程的影响，那么可以认为药物具有疾病修饰的效应（可参见章节4.2.1疾病缓解效应）。
为了明确对疾病进展的影响，需要区分药物症状改善作用和疾病修饰作用的差异，可惜的是尚没有理想的研究设计明确地显示出疾病修饰效应。根据疾病的基本特征，如果仅可能将延缓疾病进展作为可预见的结局，那么需要进行长期的安慰剂对照试验，并且需要定期检测两个试验组的临床结局以明确临床相关的效应。必须在一定时间期限内能够显示出与预期相关的临床改善，并且要考虑到不同痴呆亚型及其自然病程。验证性试验的最短持续时间依赖于预期的疾病进展速率以及假定的试验化合物的作用活性，例如，对于轻度到中度的阿尔茨海默病患者，18个月的治疗持续时间在某些正在进行的试验中认为是充足的。因此，在一级近似中疾病修饰的假设似乎与长期临床症状变化的统计比较结果是相符的（斜率分析）。
但需要注意的是，虽然已知疾病的自然进程与时间可能呈现近似线性的关 系，但尚不确定的是，线性假设是否适用于具有干预治疗效应的临床试验（潜在的疾病修饰作用），以及治疗效应在治疗过程中是否能够持续。因此本统计模型中对斜率分析所做的假设并非清晰明确。此外，治疗效应在不同的疾病阶段（轻度、中度、重度）经常会有差别，且大部分常用的评估指标在使用1年以上后显示的是非线性变化。
相应的在平行组设计中，根据预先规定的疗效终点获得的治疗作用在至少两
个不同的时间点上随着时间而增加。在试验结束时增加一个随机延迟或随机撤药阶段可以进一步加强这种研究效果。由确定的结局（例如ADAScog和ADL）获得的治疗效应的大小，是根据试验结束时安慰剂和试验化合物之间的不同进行估计的。如果出现受到基本疾病进程驱动的关键性临床“里程碑”，并且不仅仅是症状，那么可能的疾病修饰效应可以根据发生“里程碑”事件的时间而进行生存分析。另一种做法是，可能的疾病修饰效应可以根据事件发生时间而进行简单的斜率分析。任一分析必须得到有关疾病基本进程的额外证据的支持。
两种确定疾病修饰作用的方法具有各自的缺点，并且还可能受到以下因素的影响：可能的安慰剂效应，总体的脱落率、数据缺失的差别、治疗依从性差、治疗应答随疾病进展而发生变化等。因此，主要分析的选择、统计模型的描述、基本假设的实施、要求，应该在试验方案中详细说明其合理性。
除外试验设计而仅依靠临床终点来明确区别症状缓解效应和疾病修饰作用可能是困难的，因此“疾病修饰“的确立可以从恰当的试验设计、可接受的创新分析、充分合格且有效的生物标记物中获得支持证据，这些生物标记物能够显示出对痴呆综合征基本病理生理学的作用，并且应该能够根据合理的疾病模型反映疾病基本进程的关键方面（参见章节4.2.1疾病修饰效应）
4.3.4 判断预后的变量
从理论的、试验的或观察的角度考虑，在痴呆及其特定的亚组患者中病程和/或疗效可能是不同的。
以下给出了一些需要考虑的预后因素：
y载脂蛋白E基因型
y脑脊液中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白
y神经影像学参数（MRI，系列MRI，CT断层摄影术）
y可疑病理性Lewy体（认知波动、幻觉、帕金森症）
y入组时痴呆的严重程度
y血管性危险因素的存在
在方案中应明确给出要分析的因素，并提出其合理性，研究应根据检验功效纳入所需的足够的患者样本数，在重要的亚组人群间（具有或不具有这种因素）来证明疗效一致性（内部一致性）。此外，其中的某些变量可以用来预先定义具
有风险的同类患者人群（“浓缩人群”），这样可能会利于更好地研究不同人群中的疗效。
4.3.5 伴随治疗
为了消除任何干扰和偏倚，在探索性试验中应尽量避免任何可能损害警觉性、智力和行为的药物，包括镇静催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神分裂药、抗胆碱能药和增强记忆药。如果不能避免，应在方案中事先为此类药物设定一个可接受的使用水平并在试验期间保持稳定。
应该进行试验药和老年人常用药物之间的药物相互作用研究，包括早先提及的用于控制行为障碍的精神类药物。
4.4 安全性评价
一般来说，应该考虑ICH E1的内容。
不良事件应该描述相对于治疗持续时间、药物使用剂量、恢复时间，尤其是不同年龄组（如老年组和超老年组患者）以及其他相关变量间的特征。应该将适当的实验室检查和电生理学记录（例如心电图）作为临床观察的补充。应考虑到在痴呆早期和轻度损害患者中的不良事件与痴呆晚期和严重损害患者相比较具有不同的获益风险评价。
在临床试验过程中发生的所有不良事件必须进行仔细记录，并对药物导致的严重不良事件、导致患者退出试验的不良事件以及对出现致命性结局的患者进行单独分析。
需要提供在意外过量或故意中毒时的临床特征和治疗措施的所有可得到的信息，尤其是轻度到中度认知损害的患者。
应该特别注意根据作用于不同受体位点来评价在研药物所属种类特征性的潜在副作用，例如胆碱酯酶抑制剂的拟胆碱作用。
4.4.1 神经学不良事件
根据痴呆亚型的不同，需要特别关注神经性的不良事件的发生或恶化，尤其是脑血管事件、锥体外系症状、定向障碍、进一步的步态损害、惊厥发作等。
试验药物撤药阶段的影响也需要进行系统监测。
4.4.2 精神病学不良事件
根据痴呆亚型的不同，需要特别关注幻觉的发生以及情感或精神疾患的其他
临床治疗的基本原则和基本处方
临床治疗的人一旦有病，已经不吃不喝了，单纯靠打点滴维持是不行的，何况畜禽呢？投什么药都不会有好效果，还不如人，还可以挂个吊瓶维持一下。尤其是禽，所以: （一）治病先要想办法让其提高采食 减少畜禽疾病，除用疫苗、药物预防外，主要是靠增强畜禽对疾病的抵抗力。要增强畜禽对疾病的抵抗力，应保证畜禽身健体壮。要使畜禽身健体壮，必须增进食欲并提高消化能力和吸收能力。所谓：凡动物患病，食欲不振或食欲废绝乃第一首症。一日不餐，心慌气短，两日不餐，肢体发软，三日不餐，百病身缠。食少则体懒病现，食颓则体衰病重，食绝则气绝病危；反之，食增则气盛病减，食旺则体健病消，食足则身爽高产，讲的就是这个道理。所以，兽医临床上近千年所推崇的疗畜禽之基本方则就是“治病先治吃”。这是一最基本的治疗原则。 千年古兽医方“消食平胃散”，具有刺激采食中枢、减少胃内容积性反射，调节激素水平，增进食欲、促进消化、增强吸收、抑制胃肠道有害细菌、防止拉稀、驱虫促长、全面提高机体抗病能力、防治多种疾病等功效。可广泛用于添加饲料或临床治疗以促进畜禽生长和增加肉、蛋、奶、皮毛等的产量。疾病过程中使用，通过调节胃口，促进食欲，增加采食量提高抵抗力，对其他药物有协同增效作用。疾病后期使用，通过增强脾胃功能，助于机体迅速康复。驱杀绦虫、
线虫、蠕虫、球虫等时同时使用，可消除驱虫药物的毒副作用并增进食欲。 （二）采取中西药结合标本兼治 兽医治疗畜禽疾病疗程不能太长，而一种药物难以达到速效、高效、长效。西药针对性较强，见效较快，中药通过多靶点效应，发挥多方面作用，所以临床上常需中西药结合。特别是当前畜禽发生疾病，多数是多种细菌病混发、多种病毒病混发，细 菌和病毒混发的严酷现实，利用中西药结合的方法进行综合治疗尤显得重要。如泻痢性疾病，如过量使用抗菌类西药，易导致胃肠道菌群失调，特别是益生菌遭到破坏，可引起二重感染和消化不良。若选用西药抗菌，如：头孢类，喹诺酮类大环内脂类等。。。配合清瘟败毒，黄连解毒等。。。中药会更好。 （三）多种治疗方法并用 兽医临床上应采用药物注射、口服、喷雾和烟疗相结合等多种方法进行治疗，特别是规模化养殖的猪场、鸡场、鸭场，由于数量多，群体大，发病后症状表现不一，有轻有重。重症感染的畜禽饮食废绝，经口服投药治疗几乎起不到任何作用，此时就应该将这些重病畜禽筛选挑出进行药物注射治疗，待恢复食欲后再进行口服投药治疗以巩固治疗效果。禽气囊炎是一种多发的、
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
临床药物治疗学名解及重点
1高血压（Hypertension ）:在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压》 140mmHg^ （或）舒张压》90mmHg 2、一般高血压人群：血压<140/90mmHg合并糖尿病或慢性肾脏病者：血压<130/80mmHg 老年高血压患者：血压<150/90mmHg 3、利尿剂，适用于轻、中度高血压。噻嗪类（如：氢氯噻嗪）不利作用是低钾血症和影响 血脂、血糖和血尿酸代谢，痛风患者禁用；袢利尿药（如：呋塞米）主要用于肾功能不全时；保钾利尿药（如：螺内酯）可引起高血钾，不宜与ACEI和ARB合用，肾功能不全者禁 用。 4、B受体阻滞药，心率较快的中、青年患者或合并心绞痛患者，但对老年人高血压疗效相对较差。不良反应主要有心动过缓、乏力和四肢发冷；禁忌：急性心力衰竭、支气管哮喘、病窦综合征、房室传导阻滞和外周血管病。 5、钙通道阻滞药（CCB对老年患者有较好的降压疗效；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者。 6、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白。适合各种程度高血压治疗，特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量减低或糖尿病肾病的高血压患者。不良反应为刺激性干咳和血管性水肿。高血钾症、妊娠妇女和双侧肾动脉狭窄患者禁用。 7、并发脑血管病：可选择ARB长效CCB ACEI或利尿药；并发稳定性心绞痛，宜选用B 受体阻滞剂、ACEI和长效CCB发生过心肌梗死患者应B受体阻滞剂和ACEI，预防心室重构；并发心力衰竭：无症状左心衰竭者，应选择B受体阻滞药和ACEI;症状明显的心力衰 竭患者，应采用ACEI或ARB利尿剂和B受体阻滞剂联合治疗。并发慢性肾功能衰竭：ACEI 或ARB在早、中期能延缓肾功能恶化，但要注意在低血容量或血肌酐超过3mg/dl有可能反 而使肾功能恶化，必要时严密监测，同时增加袢利尿药的剂量。并发糖尿病：需要2种以上降压药物联合治疗：ACEI或ARB长效CCB和小剂量利尿药是较合理的选择。 8、在改善生活方式的基础上，尽管使用了 3 种以上降压药联合治疗，血压仍未能达到目标 水平，称为顽固性高血压。高血压急症是指在血压在短时间内（数小时或数天）突然和显著升高（一般超过200/130mmH°,同时伴有进行性心、脑、肾等重要靶器官功能急性损害的一种严重危及生命的临床综合征。 9、高血压急症；迅速降低血压。逐步控制性降压：开始24h 内血压降低20%-25%，48h 内血压不低于160/100mmHg在随后的1-2周内，再将血压逐步降到正常水平；注意勿过快降压可使靶器官血流灌注不足而缺血；起效迅速、持续时间短和不良反应较小，不明显影响心率、心排出量和脑血流量的药物，如硝普钠（首选），避免使用的药物：利血平、强力利尿药（心力衰竭或明显体液容量负荷过度除外）。 1 、冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或（和）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，统称为冠状动脉性心脏病（coronary heart disease ）, 简称冠心病，亦称缺血性心脏病（ischemic heart disease ）。 2、心绞痛（angina pectoris ）是由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，引起心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合征。即心肌需氧和供氧间暂时失去平衡，需求大于供给的结果。 3、稳定型心绞痛（AP舌下含服硝酸甘油 4、硝酸酯，反复应用易产生耐受性，停药10h以上可恢复敏感性 5、B受体阻滞药，适用于与劳累有关的心绞痛，禁用于变异型心绞痛。开始剂量要注意减小，以免引起直立性低血压等副作用，突然停用本药有诱发心肌梗死的可能，故停药时应逐步减量，低血压、支气管哮喘以及心动过缓、二度或以上房室传导阻滞者不宜应用。 6、钙通道阻滞药（CCB对各类心绞痛均适用，更适用于变异型心绞痛或同时伴有高血压的 7、血管紧张素转换酶抑制药（ACE I）适用于所有冠心病同时伴糖尿病和（或）左室功能不全的患
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
临床药物治疗学附习题及答案
临床药物治疗学》 附习题与答案 第一章绪论 （一）本章学习目标 1．理解临床药物治疗学和其他相关学科的关系2．熟练掌握临床药物治疗学的基本概念与相关概念3．掌握临床药物治疗学的基本内容与主要任务4．了解临床药物治疗学的发展概况 （二）本章重点、要点临床药物治疗学的基本概念与相关概念 （三）本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1）药物治疗学 2）药物 3）临床药学 2. 简答题： 1）药物治疗学的内容 2）药物治疗学的任务 第二章药物治疗的一般原则 （一）本章学习目标1．掌握：药物治疗的逻辑过程，药物治疗方案的选择原则。治疗药物的选择及给药方案调整。 2 ．熟悉：影响病人治疗依从性的因素与用药指导原则。 3 ．了解：药物处方的类型与书写要求。 （二）本章重点、要点 治疗药物的选择及给药方案调整 （三）本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1）病人的依从性 2）治疗窗 2. 简答题： 1）治疗药物选择的原则是什么？ 2）处方的类型有哪些？ 3. 论述题 1）如何根据治疗窗和药时曲线的变化来调整给药方案？第八章特殊人群的药物治疗 （一）本章学习目标 1．掌握：孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响 2．熟悉：小儿药物治疗中的常见问题 3. 了解：哺乳期用药应注意的问题，小儿剂量计算 （二）本章重点、要点 孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响 （三）本章练习题或思考题：
叮叮小文库 1.简答题 1. 简答题： 1） 药物在乳汁中的排泄特点。 2） 老年人生理特点及用药特殊性。 2. 论述题 1）列举小儿特殊的药效学反应有哪些？ 第九章药物经济学原理与方法 （一） 本章学习目标 1 ?掌握：药物经济学的基本概念与主要分析方法 2 ?熟悉：药物经济学评价的基本步骤 3 ?了解：药物经济学评价在临床治疗中的应用 （二） 本章重点、要点 药物经济学的基本概念与主要分析方法 （三） 本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1） 药物经济学 2） 成本 2. 简答题 1）什么是最小成本分析？其前提是什么？ 第^一章神经系统常见病的药物治疗 （一） 本章学习目标 1 ?掌握：目前临床主要治疗药物及疗效。 2. 熟悉：治疗神经系统疾病常用药物的作用机制。 3. 了解：神经系统常见疾病及其发病的相关因素 （二） 本章重点、要点 治疗神经系统疾病常用药物的作用机制及常用药物 （三） 本章练习题或思考题： 1. 名词解释： 1） 帕金森病 2） 癫痫 2. 简答题： 1） 简述癫痫持续状态的急救措施是什么？ 2） 人工冬眠头部降温疗法的优点是什么？ 3. 论述题： 1）缺血性脑病的治疗机制有哪些？常用的代表药物有哪些? 第十二章精神病的药物 治疗 （一） 本章学习目标 1、 掌握：抗精神病药及其作用特点 2、 熟悉：精神病的临床分型与临床表现 3、 了解：精神病的病程和预后 （二） 本章重点、要点 精神病的临床分型及抗精神病药物及其作用特点 （三） 本章练习题或思考题： 1） 简述精神分裂症的阴性症状和阳性症状有哪些表现？ 2） 焦虑症的首选药物是哪类药物，其主要的不良反应有哪些？ 第十三章心血管系统常见病的药物治疗 （一） 本章学习目标
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
临床药物治疗学重点
1、合理用药得含义包括: A、选用药物得药理作用能对抗疾病得病因与病理生理改变; B、明确遗传多态性与药物反应多态性得关系,对药物产生得特异性反应有应对措施; C、设计得给药途径与给药方法能使药物在病变部位达到有效治疗浓度并维持一定时间; D、治疗副作用小,即使有不良反应也容易控制或纠正; E、患者用药得费用与风险最低但获得得治疗学效益最大。 2、临床药物治疗学得内容与任务:帮助临床医师与药师依据疾病得病因与发病机制、患者得个体差异、药物得作用特点,对患者实施合理用药。 第二章 药物治疗得原则:安全性、有效性、经济性、方便性。 第三章 1、药物治疗得基本过程: A、明确诊断 B、确定治疗目标 C、制定或选择治疗方案 D、开始治疗 E、监测、评估与干预 2、治疗阈:产生治疗效应得最低血药浓度称为治疗阈 治疗上限:出现机体耐受不良反应得最高血药浓度称为治疗上限 二者之间得范围称为药物得治疗窗 严重不良事件(SAE) 3、治疗药物监测(TDM)就是通过测定血药浓度与观察药物临床效果,根据药动学原理调整给药方案,从而使治疗达到理想效果得一种方法。 4、为获得与治疗床相适应得药时曲线走势,有三种调整给药方案得途径:改变每日剂量、改变给药次数、同时改变两者。 第四章 1、药物不良反应(ADR)正常剂量得药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现得有害得与与用药目得无关得反应。 药物不良事件(ADE)指药物治疗过程中所发生得任何不幸得医疗卫生事件,而这种事件不一定与药物治疗有因果关系。 严重不良事件(SAE)凡在药物治疗期间出现下列情形之一得称为严重不良事件:A、死亡B、立即危及生命C、导致持续性得或明显得残疾或功能不全D、导致先天异常或分娩缺陷E、引起身体损害而导致住院治疗或延长住院时间F、其她有意义得重要医学事件。 2、药物不良反应得识别要点: 1、药物不良反应得出现与药物治疗在时间上有合理得先后关系(时序性); 2、药物不良反应与药物剂量之间具有相关性; 3、符合药物得药理作用特征并可排除药物以外因素造成得可能性; 4、有相关文献报道应掌握; 5、去激发反应; 6、再激发反应; 7、进行必要得血药浓度监测。 3、药物不良反应监测方法: A、自发呈报系统 B、医院集中监测 C、病例对照研究 D、队列研究 E、记录联结 F、处方事
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
降压药物治疗原则
降压药物治疗原则 已有证据说明降压药物治疗可以有效地降低心血管疾病的发病率和死亡率，防止卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。降压药的共同作用为降低血压，不同类别降压药可能有降压以外作用的差别，这些差别是在不同病人选用药物时的主要参考。 从当前的认识，高血压时的降低血压应采取以下原则： （1）采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应最小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效。 （2）为了有效地防止靶器官损害，要求每天24小时内血压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作。要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50%，此类药物还可增加治疗的依从性。 （3）为使降压效果增大而不增加不良反应，用低剂量单药治疗疗效不满意的可以采用两种或多种降压药物联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需降压药联合治疗。 表8 主要降压药物选用的临床参考 类别适应证禁忌证 强制性可能 利尿药（噻嗪类）充血性心力衰竭，老年高血压 单纯收缩期高血压 痛风妊娠 利尿药（袢利尿药）肾功能不全，充血性心力衰竭 利尿药（抗醛固酮药）充血性心力衰竭，心梗后肾功能衰竭，高血钾 阻滞剂心绞痛，心梗后，快速心律失 常，充血性心力衰竭，妊娠2-3度房室传导阻滞， 哮喘，慢性阻塞性肺 病 周围血管病 糖耐量减低 经常运动者 钙拮抗剂（二氢吡啶）老年高血压，周围血管病，妊 娠，单纯收缩期高血压，心绞 痛，颈动脉粥样硬化快速心律失常充血性心衰 钙拮抗剂心绞痛，颈动脉粥样硬化2-3度房室传导阻滞（维拉帕米，地尔硫卓）室上性心动过速充血性心力衰竭 血管紧张素转换酶抑制 剂 充血性心力衰竭，心梗后妊娠，高血钾 左室功能不全，非糖尿病肾病双侧肾动脉狭窄 1型糖尿病肾病，蛋白尿
临床药物治疗学试题
临床药物治疗学试题 一、药物相互作用试题 1、①红细胞色素P450酶CYP2C19勺特殊探针药是S-美芬妥因； ②细胞色素P450酶CYP2D6勺探针药是异喹胍、司巴丁、右芬美沙芬； ③细胞色素P450酶CYP2E的特殊探针药是氯唑沙宗； ④细胞色素P450酶CYP3A4勺特殊探针药是红霉素。 2、两个具有相似药理作用勺药物联合用药可出现相加或协同作用 3、H2受体阻断剂剂、抗酸药、质子泵抑制剂能减少酮康唑和伊曲康唑吸收。 4、双膦酸盐类与钙拮抗剂同时使用可使生物利用度改变是： 5、①下列哪组药物合用时，可增强镇静作用 ②下列哪几组药物合下列哪种药物合用时，可增加高血钾的风险 ③合用时可产生相加或协同作用 A.乙醇与苯二氮卓类 E.维拉帕米和B受体拮抗剂 &酮康唑等CYP3A钏制剂可使特非那定的血药浓度显著上升，导致 A.QT间期延长C.扭转性室速 D.心房纤颤 二、药物中毒试题 ①洋地黄中毒致死的主要原因是心律失常和心衰加重。 ②阿托品类药物中毒的药物治疗可选用毛果芸香碱。 ③治疗亚硝酸盐中毒的特效药为亚甲兰。 ④四氯化碳中毒的药物治疗可选用L 半胱胺酸。 ⑤抗凝血类灭鼠药中毒的治疗首选维生素K1 ⑥吩噻类药物中毒昏迷的患者首选贝美格 1 、苯中毒的药物治疗可选用葡醛内酯，苯急性中毒是由于麻醉中枢神经系统损 害有关，而慢性苯中毒与造血系统损害有关。 2、阿片受体阻断剂有纳洛酮（临床首选）和烯丙吗啡。 3、对氯丙嗪过敏的病人可在应用治疗量时发生： A.剥脱性皮炎 B.肝炎 C.药物热 D.高血压 E.粒细胞缺乏症
4、阿片类苷类物对中枢神经系统的影响是抑制为主 5、洋地黄类药物中毒引起心律失常，最常见的是室性早博。 6、可待因：成人的中毒剂量为200mg ，成年人致死剂量为800mg； 吗啡：成人中毒的剂量为60mg，成年人致死剂量为250mg, 使用大剂量吗啡后会出现低血压和心动过速。 7、大剂量巴比妥可导致： A.呼吸兴奋 B.呼吸衰竭 C.高血压 D.休克 &①有机磷农药中毒的主要死亡原因是呼吸中枢麻痹 ②吗啡急性中毒死亡的原因是呼吸麻痹 9、解救农药敌百虫中毒，洗胃时禁用2%碳酸氢钠 10、甘露醇利尿作用是： A.排钾利尿 B.稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率 C.减少髓袢升支对NaCI的再吸收 D.降低髓质高渗区的渗透压而利尿 11、阿托品类药物中毒主要阻断M胆碱能受体，表现为解除平滑肌痉挛，抑制腺 体分泌, 散大瞳孔,兴奋呼吸中枢。 三、维生素类试题 1、具有促进生长，维持上皮组织正常功能作用的低分子化合物是维生素A 2、下列哪项不属于维生素B6 的治疗作用 A.白细胞减少症 B.脂溢性湿疹和周围神经炎 C.先兆流产 D.预防婴儿惊厥 E.妊娠呕吐烟酰胺的治疗作用有防治糙皮病、防治心脏传导阻滞 3、华法林抗凝血作用的机制是竞争性拮抗维生素K 的作用 4、对维生素E 临床应用叙述正确的是 A.习惯性流产、先兆流产 B.更年期障碍 C.早产儿溶血性贫血 D.延缓衰老 E.进行性肌营养不良 5、维生素A 吸收后贮存于肝脏 &维生素B12参与体内甲基转换及叶酸代谢
抗菌药物临床应用基本原则1
第一部分抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物的应用涉及临床各科，合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或延缓细菌耐药发生的关键。抗菌药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗菌药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。 抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超 声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方 有指征应用抗菌药物；由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的临床或实验室证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无应用抗菌药物指征。 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药物品种的选用， 原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感性，即细菌药物敏感 试验（以下简称药敏试验）的结果而定。因此有条件的医疗机构，对临床诊断为细菌性感染的患者应在开始抗菌治疗前，及时留取相应合格标本（尤其血液等无菌部位标本）送病原学检测，以尽早明确病原菌和药敏结果，并据此调整抗菌药物治疗方案。 三、抗菌药物的经验治疗对于临床诊断为细菌性感染的患者，在未获知细菌培养及药敏结果前，或 无法获取培养标本时， 可根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，先给予抗菌药物经验治疗。待获知病原学检测及药敏结果后，结合先前的治疗反应调整用药方案；对培养结果阴性的患者，应根据经验治疗的效果和患者情况采取进一步诊疗措施。 四、按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药各种抗菌药物的药效学和人体药动学特点不 同，因此各有不同的临床适应证。临床医师应根据 各种抗菌药物的药学特点，按临床适应证（参见“各类抗菌药物适应证和注意事项”）正确选用抗菌药物。 五、综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案根据病原菌、感染部位、感染 严重程度和患者的生理、病理情况及抗菌药物药效学和药动学证 据制订抗菌治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。在制订治疗方案时应遵循下列原则。 （一）品种选择根据病原菌种类及药敏试验结果尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。进 行经验治疗者可根据可能的病原菌及当地耐药状况选用抗菌药物。
高血压的药物治疗原则
高血压的药物治疗原则 高血压的药物治疗高血压的药物治疗与药物治疗不同，一般性非药物治疗措施无有害作用。 1992 年美国全国联合委员会召开的有关高血压会议上，已将非药物疗法的用词改为改进生活习惯。 所有确诊高血压的病人，无论是否接受药物治疗均应开始非药物治疗，以改进生活方式，消除不利心理和身体健康的行为和习惯，从而达到减少高血压以及心血管病的发病危险性。 对高血压进行药物治疗，目的是控制并存的危险因素，特别是降低总的心血管疾病的危险性，因为后者是高血压病的主要死亡原因。 药物降压可有效的降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。 高血压监测和随访计划（HDEP）试验表明，即使是轻型高血压，进行系统、有效的药物治疗也是十分有益的，能显著降低死亡率。 而且，随着药物的发展，副作用越来越小，对于轻度高血压（如舒张压90~100mmhg）积极用药治疗也广为临床接受。 但治疗对血压水平较高者更有益。 高血压药物治疗的原则高血压药物治疗的原则最近的国际降压指导方针强调了对病人个体的心血管病绝对危险做出全面估计的重要性。
危险因素不仅包括血压还包括靶器官损伤，血管疾病共存症状的存在及相关心血管危险因子的数量等。 属高危的病人，尤其是有糖尿病和有靶器官损伤者，需要强有力的降压治疗及需不止一种降压药联合治疗才可能达到目标血压（135/80mmhg）. 降压指导方针的另一个主题是使用小剂量每天一次用药，保持血浓度稳定，从而达到控制血压的目的。 目前，高血压的药物治疗应遵循以下原则： （1）个体化原则： 用药因人而异，为病人选择适宜的药物应根据各人的血压水平；血压升高程度和急、缓；病人有无心血管危险因素；有无靶器官损伤、有无临床心血管病、肾脏病、糖尿病等合并症；有无伴随疾病影响某种抗高血压药物的使用；注意来年和用药的相互作用，避免使用影响降压效果的药物；药物降心血管危险的证据有多少；患者长期治疗的经济承担能力。 （2）单药开始。 （3）任何药物开始治疗时应服用适当的最低剂量，采用最小有效剂量获得可能的疗效而使不良反应最小。 （4）应根据患者的耐受情况增加该药的剂量。 （5）如第一中药无效，血压未能达到目标： 由于联合用药优于大剂量单药治疗，故通常是加用小剂量的第二种抗高血压药物，而不是加大第一种药物的剂量。 有效的联合用药组合是：
临床药物治疗学 附习题及答案
《临床药物治疗学》 附习题与答案 第一章绪论 （一）本章学习目标 1．理解临床药物治疗学和其他相关学科的关系 2．熟练掌握临床药物治疗学的基本概念与相关概念 3．掌握临床药物治疗学的基本内容与主要任务 4．了解临床药物治疗学的发展概况 （二）本章重点、要点 临床药物治疗学的基本概念与相关概念 （三）本章练习题或思考题： 1.名词解释 1)药物治疗学 2)药物 3)临床药学 2.简答题： 1)药物治疗学的内容 2)药物治疗学的任务 第二章药物治疗的一般原则 （一）本章学习目标 1．掌握：药物治疗的逻辑过程，药物治疗方案的选择原则。治疗药物的选择及给药方案调整。 2．熟悉：影响病人治疗依从性的因素与用药指导原则。 3．了解：药物处方的类型与书写要求。 （二）本章重点、要点 治疗药物的选择及给药方案调整 （三）本章练习题或思考题： 1.名词解释 1)病人的依从性 2)治疗窗 2.简答题： 1)治疗药物选择的原则是什么？ 2)处方的类型有哪些？ 3.论述题 1)如何根据治疗窗和药时曲线的变化来调整给药方案？ 第八章特殊人群的药物治疗 （一）本章学习目标 1．掌握：孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响 2．熟悉：小儿药物治疗中的常见问题 3.了解：哺乳期用药应注意的问题，小儿剂量计算 （二）本章重点、要点 孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响
（三）本章练习题或思考题： 1.简答题： 1)药物在乳汁中的排泄特点。 2)老年人生理特点及用药特殊性。 2.论述题 1)列举小儿特殊的药效学反应有哪些？ 第九章药物经济学原理与方法 （一）本章学习目标 1．掌握：药物经济学的基本概念与主要分析方法 2．熟悉：药物经济学评价的基本步骤 3．了解：药物经济学评价在临床治疗中的应用 （二）本章重点、要点 药物经济学的基本概念与主要分析方法 （三）本章练习题或思考题： 1.名词解释 1)药物经济学 2)成本 2.简答题 1)什么是最小成本分析？其前提是什么？ 第十一章神经系统常见病的药物治疗 （一）本章学习目标 1．掌握：目前临床主要治疗药物及疗效。 2.熟悉：治疗神经系统疾病常用药物的作用机制。 3.了解：神经系统常见疾病及其发病的相关因素 （二）本章重点、要点 治疗神经系统疾病常用药物的作用机制及常用药物 （三）本章练习题或思考题： 1.名词解释： 1)帕金森病 2)癫痫 2.简答题： 1)简述癫痫持续状态的急救措施是什么？ 2)人工冬眠头部降温疗法的优点是什么？ 3.论述题： 1)缺血性脑病的治疗机制有哪些？常用的代表药物有哪些？第十二章精神病的药物治疗 （一）本章学习目标 1．掌握：抗精神病药及其作用特点 2、熟悉：精神病的临床分型与临床表现 3、了解：精神病的病程和预后 （二）本章重点、要点 精神病的临床分型及抗精神病药物及其作用特点 （三）本章练习题或思考题： 1.简答题
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
降压药物治疗及用药原则.
降压药药物的告知程序 近年来，抗高血压药物的研究发展迅速，特别是β受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等新型降压药的问世，从根本上改变了高血压药物治疗的面貌。根据不同患者的特点单独选用或联合应用各类降压药，已可使大多数高血压患者的血压得到控制。 一、降压药物选用原则 1、每种降压药物有其各自的药理学特点，临床上应根据患者的年龄、高血压程度和分期、有无并发症或夹杂症（如糖尿病、高血脂、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、支气管和肺部病变等）及其它冠心病危险因素的存在与否，以及用药后的反应选择用药，才能得到满意的疗效。 2、缓进型高血压患者，阶梯式降压药物选择原则的首选药目前已从利尿剂和β阻滞剂扩展到包括钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂，根据不同患者的特点，选用这四类药物中的一种，从小剂量开始逐渐增加剂量，直到血压获得控制或达最大量，或出现不良反应。达到降压目的后再逐步改为维持量，以保持血压正常或接近正常。维持量治疗应力求简单、用最小剂量，使副作用最少而病人能坚持服药。大多数高血压病患者需长期服用维持量降压药，如无必要，不应突然停药或换药。对重度高血压，可能一开始就需要联合使用两种降压药。联合应用几种降压药物的优点是：①通过协同作用提高疗效；②减少各药剂量使副作用减少。 3、密切注意降压药物治疗中所产生的各种不良反应，及时加以
纠正或调整用药。原则上，理想的降压药应能纠正高血压所致的血流动力异常增高的外周阻力和减少的心排血量而不影响患者的压力感受器反射机制。使用可引起明显体位性低血压的降压药物前，宜先向病人说明，从坐位或卧位起立时动作应尽量缓慢，特别是夜间起床小便时最要注意，以免血压骤降引起晕厥而发生意外。近年发现噻嗪类利尿剂能升高血浆胆固醇和甘油三酯水平，β阻滞剂能增高血浆甘油三酯和降低高密度脂蛋白胆固醇水平，因此对血脂异常者应慎用。钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂对血脂无影响，而α阻滞剂和中枢交感神经兴奋剂能轻度降低血清总胆固醇，因此适用于伴有血脂异常的高血压患者。 4、研究发现，高血压患者靶器官损害与昼夜24小时血压的关系较其与一次性随测血压关系更为密切。因此，在有条件时，应根据24小时动态血压的测定结果选用长作用时间降压药或采用缓（控）释制剂，以达到24小时的血压控制，减少靶器官损害。 5、血压重度增高多年的患者，由于外周小动脉已产生器质性改变，或由于患者不能耐受血压的下降，即使联合使用几种降压药物，也不易使收缩压或舒张压降至正常水平。此时不宜过分强求降压，否则患者常反可感觉不适，并有可能导致脑、心、肾血液供应进一步不足而引起脑血管意外、冠状动脉血栓形成、肾功能不全等。 6、老年人的单纯收缩期高血压，应从小剂量开始谨慎使用降压药物，一般使收缩压控制在18.7～21.3kPa(140～160mmHg)为宜。可选用钙拮抗剂或转换酶抑制剂，必要时加用少量噻嗪类利尿剂。老年
外用药物的治疗原则
表皮的结构 由深入浅依次为基底层、棘层、颗粒层、透明层、角质层。 外用药物的治疗原则：1、正确选用外用药物的种类。2、正确选用外用药物的剂型，原则为：①急性皮炎仅有红斑、丘疹而无渗液时可选用粉剂或洗剂，炎症较重，糜烂、渗出较多时宜用溶液湿敷，有糜烂但渗出不多时则用糊剂；②亚急性皮炎渗出不多者宜用糊剂或油剂，如无糜烂宜用乳剂或糊剂；③慢性皮炎可选用乳剂、软膏、硬膏、酊剂、涂膜剂等；④单纯瘙痒无皮损者可选用乳剂、酊剂等。3、详细向患者解释用法和注意事项。 抗组胺药的作用机制，不良反应：1、H1受体拮抗剂由于有与组胺相同的已基胺结构，因此能与组胺争夺相应靶细胞上的H1受体，产生抗组胺作用。可以对抗组胺引起的毛细血管扩张，血管通透性增高，平滑肌收缩，呼吸道分泌增加，血压下降等效应，此外尚有一定的抗胆碱及抗5-羟色胺作用。不良反应：第一代，嗜睡，法力，困倦，头晕，注意力不集中。部分还可导致黏膜干燥，排尿困难，瞳孔放大。第二代，轻微困倦。2、H2受体拮抗剂与H2受体有较强亲和力，可拮抗组胺引起的胃酸分泌，也有一定程度的抑制血管扩张作用和抗雄激素作用。不良反应：头痛，眩晕，长期应用可引起血清转氨酶升高，阳痿，精子减少等，孕妇及哺乳妇女慎用。 皮损类型：原发：斑疹，斑块，丘疹，风团，水疱大疱，脓疱，结节，囊肿。继发：糜烂，溃疡，鳞屑，浸渍，裂隙，瘢痕，萎缩，痂，抓痕，苔藓样变 皮肤的功能：屏障，吸收，感觉，分泌和排泄，体温调节，代谢，免疫 棘层松解征又称尼氏征，是某些皮肤病（如天疱疮）发生棘层松解时的触诊表现，可有四种阳性表现：手指推压水疱一侧，水疱沿推压方向移动；手指轻压疱顶，疱液向四周移动；稍用力在外观正常皮肤上推擦，表皮即剥离；牵扯已破损的水疱壁时，可见水疱周边的外观正常皮肤一同剥离。 接触性皮炎(Contact dermatitis) 定义：由于接触某些外源性物质后在皮肤、粘膜接触部位发生的急性或慢性炎症反应。 致病原与发病机制：总分为两大类。 1、原发性刺激物-----原发性刺激反应（机制：直接损伤或破坏皮肤细胞、组织。共同特点：任何人接触后均可发病；无一定潜伏期；皮损多限于直接接触部位，境界清楚；停止接触后皮损可消退） 2、接触性致敏物-------- 接触性致敏反应（机制：主要是IV型变态反应--迟发型变态反应，初次反应（诱导期）4天，二次反应（激发期）24-48小时，少数人，“迟发、泛发”斑贴试验阳性。共同特点：有一定潜伏期，首次接触后不发生反应，1-2周接触到同样致敏物才发病；皮损呈广泛性、对称性分布；易反复发作；皮肤斑贴阳性） 临床表现均伴有瘙痒 急性接触性皮炎：轻的红斑、丘疹；重的水疱、糜烂 亚急性接触性皮炎：脱屑、浸润。 慢性接触性皮炎：肥厚、苔藓样变。 几种特殊类型的接触性皮炎：化妆品皮炎、尿布皮炎漆性皮炎、空气源性接触性皮炎 多形红斑 定义：是一种以靶形或虹膜状红斑为典型皮损的急性炎症性皮肤病，常伴发黏膜伤害，易复发。 多形红斑的特征性皮损：靶型红斑或虹膜状红斑。此为多形红斑与固定型药疹的鉴别要点临床分型：红斑—丘疹型较常见，全身症状较轻，但易复发。皮损主要是为红斑，颜色鲜红血周围扩大；典型皮损为暗戏色或风团样皮损 水疱—大疱型由红斑-丘疹型发展而来，除四肢远端外可向心性扩散到致全身并出现糜烂。