成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。
关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境
一主要血液系统恶性肿瘤
急性白血病
急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。
慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia）
CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。
滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）
滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含
有不同比例的中心母细胞和中心细胞。肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）
HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B 细胞标记物。
其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）
多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤。它生长在骨髓中，并且会转移到骨。并且有显著的破坏性来影响宿主器官——骨髓。[5]
二间充质干细胞和癌相关成纤维细胞之间的差异和相似之处
癌相关成纤维细胞（CAFs），在大多数实体肿瘤中较明确的定义。但在起源于间充质干细胞造血系统恶性肿瘤的微环境中，如骨髓和淋巴结，则有较少的定义。在这些疾病中，这些基质细胞通常被称为间质的基质干细胞，即，类似于间充质干细胞，定义为间充质干细胞（MSCs）。然而，白血病相关的骨髓间充质干细胞和经典的实体瘤癌相关成纤维细胞之间进行比较表明，这些类型的细胞有许多共同的表
型和功能特征。因此，基于实际原因，CAF和MSC的术语可以互换使用，后者主要强调骨髓间充质干细胞是体外培养后产生的。成纤维细胞的主要功能是胶原的合成和沉积，建立了结缔组织支架[5, 6]。CAFs研究获得一种新的功能性极化转化为生产和释放蛋白酶--消化细胞外基质（如基质金属蛋白酶），释放促血管生成因子来促进微血管形成和转移的分子，并且促进肿瘤细胞迁徙[6]。
骨髓间充质干细胞与成纤维细胞相比具有类似的活动，但是，不同的是，骨髓间充质干细胞（MSCs）选择性地改变免疫细胞功能，主要通过抑制T细胞或树突状细胞的活性。或者通过抑制自然杀伤细胞的杀伤能力。尽管如此，已经解决的中胚层来源的成纤维细胞的免疫调节活性的经典的一些研究已经表明，后者表现为骨髓间充质干细胞[[7, 8]。此外，MSCs可以分化以及成骨细胞，脂肪细胞和软骨细胞的谱系，[9]。最后，在缺乏造血细胞和内皮细胞标志物时[10]，骨髓间充质干细胞表达干细胞标志物（CD73、CD105、CD44、CD90、或CD 29）。
三成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
在本文的引言部分提到，大多数发表的研究白血病和淋巴瘤微环境基质细胞的作用已经在测试前使用骨髓间充质干细胞体外扩增了几代了。另一方面，由于骨髓间充质干细胞是成纤维细胞的前体，可以知道，骨的成纤维细胞具有类似的功能特性。
对于血液系统恶性肿瘤患者的骨髓成纤维细胞的一些研究支持了这个结论。frassanito从多发性骨髓瘤（MM）患者体内分离了原代骨
髓成纤维细胞，这些细胞具有多种CAFS的细胞特征并且促进肿瘤的生长[11]。毛细胞白血病（HCL）是一种慢性B细胞恶性肿瘤，特点是渐进的纤维化过程。主要是由于细嗜银网状纤维的积累。在晚期患者中，可能与胶原纤维[12]并存。糖蛋白结合蛋白，毛细胞白血病细胞聚集，促进HCL患者骨髓纤维化的过程，提高毛细胞白血病细胞源的FGF-2 [13]。这些研究结果表明，毛细胞白血病的骨髓纤维化是由于胶原积累（网状）和非胶原（蛋白）的细胞外基质构成。成纤维细胞与胶原纤维网织红细胞胰岛素和胶原蛋白是密切相关的，但成纤维细胞的数量没有显着增加。[14]。总的来说，这些结果表明，骨髓成纤维细胞是由骨髓微环境合成网状纤维和胶原来激活的。而不是增殖和扩散。
急性白血病中的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）
骨髓间充质干细胞已经可以从患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性粒细胞白血病（AML）的病人体内分离，并且进行体外扩增。
骨髓间充质干细胞已经被证明能够抑制急性白血病细胞体外增殖。主要通过抑制恶性细胞的细胞周期的G1期。相反，在给予免疫缺陷小鼠注射急性白血病细胞与骨髓间充质干细胞的结合，后者的细胞加速肿瘤的生长，可能是通过形成癌症干细胞。[15]
Avanzini等人。最近发现骨髓间充质干细胞五MPN患者出23的测试显示，遗传与转化中检测到的异常无关髓细胞。此外，病患骨
髓间充质干细胞与健康捐赠者的骨髓间充质干细胞相比会有几个功能缺陷。作者假设在白血病生成时异常基质细胞所扮演的角色。[16]最后，患者骨髓间充质干细胞急性淋巴或髓系白血病促进生存和肿瘤细胞生长以及耐药。另外功能异常和基因研究已经划定的骨髓间充质干细胞和白血病细胞之间复杂的发展的关系，从不同的研究，还没有划定一个综合的异质性模型结果。
慢性淋巴细胞白血病中（CLL）的骨髓间充质干细胞
从bm-scs CLL患者中进行的研究产生的结果与急性白血病患者获得完全一致，即基质细胞促进生存、迁移和白血病细胞耐药[17, 18]。然而，慢性淋巴细胞白血病中研究已经识别了异常的或者肿瘤细胞的“具体”恶性细胞和基质细胞之间的相互作用机制。
原发性慢性淋巴细胞性白血病的细胞被证明具有一个有限的运输能力为谷胱甘肽合成的XC转运蛋白的低表达胱氨酸。骨髓间充质干细胞，相反，是非常有效的在进口胱氨酸转化为半胱氨酸，释放在肿瘤微环境和被CLL细胞促进谷胱甘肽的合成。高浓度后者分子有效性促进白血病细胞的生存和保护他们免受化疗药物的毒性。基质驱动的保护机制在基质细胞的存在下对致敏的白血病细胞的细胞毒性药物的抑制作用。针对这一生化途径可能是一种很有前途的治疗途径。
[19]。
骨髓间充质干细胞和淋巴瘤
在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和滤泡性淋巴瘤（FL），两种恶性肿瘤疾病中间充质干细胞来源于生发中心的B细胞。骨髓间充质干细胞或纤维母细胞存在于这两种肿瘤微环境中。
cHL是由单核霍奇金细胞和多核霍奇金和里-斯氏细胞（HRS）组成的，起嵌入在一个丰富的微环境中，并且其中包含其他非肿瘤细胞类型的细胞，包括T细胞和B细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、组织细胞/巨噬细胞。成纤维细胞样细胞和相互交叉的网状细胞在结节硬化型胶原带大量出现，它们与里-斯氏细胞也是相关的。[20]
CAFS和多发性骨髓瘤
frassanito等人研究[20]发现在多发性骨髓瘤患者的骨髓样本中癌症相关成纤维表达FSP1，αSMA和FAP。最高比例癌症相关成纤维就是在骨髓瘤患者样本中发现的。同时免疫组化研究发现较多的CAFs 与骨髓瘤细胞共存。CAF它表达的细胞标记限制内皮细胞，使得它衍生出多种细胞，例如造血干细胞和间充质干细胞。此外，frassanito 等人[20]证明骨髓瘤通过分泌TGF-β激活并聚集成纤维细胞。反过来，CAFs可以变换骨髓基质，主要通过产生胶原和纤维连接蛋白，和通过分泌生长因子（TGF-β，HGF，IGF1）、细胞因子（IL-1、IL-6）和趋化因子（SDF-1α）。TGF-β和来自多发性骨髓瘤细胞的条件培养基激活多发性骨髓瘤中的成纤维，使患者的多发性骨髓瘤内皮细胞和造血干细胞转化为CAF样细胞。frassanito等人[20]利用体内异种移植的
MM 5t33小鼠模型，证明了在动物体内注射活化的多发性骨髓瘤成纤维和多发性骨髓瘤细胞可以加速肿瘤生长。而这个速度明显大于只在小鼠体内注射多发性骨髓瘤细胞。最后，frassanito等人[20]发现SDF1αSDF-1/CXCR4的抑制影响MM细胞的迁移、黏附和增殖表明多发性骨髓瘤CAFs通过分泌SDF1 –α募集CXCR4+细胞。
总之，骨髓间充质干细胞和癌相关纤维细胞通过不同的途径促进血液系统恶性肿瘤生长、增值和迁移。
治疗意义
癌相关成纤维最近被作为治疗的靶点。癌相关成纤维与癌细胞之间相互作用的特点是一个前馈回路中各种生长因子、细胞因子及其受体在促进肿瘤的生长和发展中起着重要的作用。例如一方面肿瘤细胞分泌过多的因子如TGF-β1、PDGF、VEGF、FGF-2、IL-6、IFN-γ，TNF, MMPs，来参与成纤维细胞激活，而另一方面CAFS产生同样的分子反过来会影响肿瘤的侵袭。在这样的情况下，可以通过使用拮抗剂或特异性抗体作用于目的的生长因子及其受体，在某些情况下，可同时作用于肿瘤细胞和CAFS。[21-23]
而最近发现靶向的癌症相关成纤维着重转向于特殊的整合蛋白，已被发现是由肿瘤细胞和成纤维细胞表达的，并且这参与了肿瘤的恶化。[24]特别是，最近的一项研究表明，整合素αVβ6触发导致CAFs 增殖，从而增加胃癌转移[25]。此外，人类的治疗性抗体264rad，结合αVβ6并抑制其功能。同时已被证明通过抑制TGF-β介导的的活
化癌相关成纤维细胞，并通过减少纤维连接蛋白和αSMA在间质成纤维细胞上的表达，以此来延缓肿瘤生长，[26]。因此，抑制整合素αVβ6的表达可能为未来治疗癌症提供新的方法。
另外，姜黄素也可以可干扰的动态互动关系研究及头颈部肿瘤细胞[27]。具体来说，姜黄素减少与肿瘤侵袭及EMT从而减少炎症介质的释放。这些数据证实，在临床应用中的潜力，强调提高姜黄素制剂的体内输送的需要。
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癌症血液检查
一、癌症血液检查的概述癌症的检查，是诊断癌症的一个必须的项目，对癌症的早期诊断和治疗方案的提供都有明显帮助。血液检查是体检中查出早期癌症的重要手段，检测血液中各种肿瘤标志物指标是否升高，则可发现、鉴别各种恶性肿瘤。如：甲胎蛋白AFP可查原发性肝细胞癌、生殖腺胚胎性肿瘤。癌胚抗原CEA明显升高时，常见有结肠癌、胃癌、肺癌、胆管癌；存在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌时也有升高。二、癌症血液检查的项目血液检查：癌症诊断过程的下一步是血样的实验室检查。有两类用于帮助癌症诊断的血液检查。１、非特异性检查绝大多数血液检查是非特异性的。这意味着它们能显示血液中的异常，表示有某些疾病，但不能明确具体是哪一种。 用于癌症诊断的血液检验非特异性检测碱性磷酸酶骨和肝脏的肿瘤血清谷草转氨酶和血清谷丙转氨酶有肝损害时升高（SGOT和SGPT）胆红素肝脏有疾病时升高，特别是胆汁阻塞尿酸在痛风、血液及淋巴结癌症和肿瘤治疗后升高肌酐和血尿素氮肾脏疾病时升高钙癌症播散到骨时升高，由于肿瘤产生类甲状旁腺素蛋白而升高和在多发性骨髓瘤升高，同时一些非恶性疾病也升高电解质（钙、钾、二氧化碳、氯化物）用于新陈代谢和内分泌性疾病，以检测营养状况和疗效淀粉酶用于检查胰腺疾病特异性检测和标记物——不是所有癌症都产生这些标记物CEA（癌胚抗原）患结肠、直肠、肺、乳腺和胰
腺癌时升高CA-125 患卵巢癌和子宫癌时升高CA-19-9 患结肠癌、胰腺癌、胃癌和肝癌时升高CA15-3/CA27-29 患乳腺癌时升高甲台蛋白（AFP）患原发性肝癌和某些睾丸时升高HCG（人绒毛膜促性腺激素）在一些睾丸癌、卵巢癌和一些肺癌中升高；妊娠中也升高PAP（前列腺的酸性磷酸酶）在某些前列腺癌明显升高PSA（特异性的前列腺抗原）血清蛋白电泳用于前列腺癌的诊断，检查复发和指导治疗在多发性骨髓瘤发现异常的γ球蛋白（单克隆的“峰”）IgG、IGA、LgM（血清蛋白免疫电泳法）同上，但可对异常的γ球蛋白分类例如，血常规检查可查出贫血。为什么会贫血？原因许多，其中包括癌症。贫血可能与肿瘤无关，但需排除有肠道出血史，并且X线检查未发现结肠癌。肝脏功能检查显示肝功能的异常，原因可能是胆石、肝炎、肿瘤或药物毒性所致。一些检验指标提示肿瘤或其他原因的胆汁阻塞。而另一些指标提示肝炎，但这些指标实际上只是重要的线索。但不能解决诊断问题。有如此多的用于全身各器官系统的检查方法，使医生能获得完善的检查结果，如血常规检查，新陈代谢的检测（包括电解质的水平，如钙）及肝、肾、甲状腺功能检查等。检查结果可提示某类型的肿瘤，但不能单独根据检查做出确切的诊断。2、特异性检查：另一些血液检查是专门针对特殊种类的癌症，常常是几种，如果医生高度怀疑这些肿瘤中的某一个，就会下医嘱检查。最重要的
癌症血液检查
一、血液检查的概述癌症的检查，是诊断癌症的一个必须的项目，对癌症的早期诊断和治疗方案的提供都有明显帮助。血液检查是体检中查出早期癌症的重要手段，检测血液中各种标志物指标是否升高，则可发现、鉴别各种恶性肿瘤。如：甲胎蛋白AFP 可查原发性肝细胞癌、生殖腺胚胎性肿瘤。癌胚抗原CEA明显升高时，常见有、、、胆管癌；存在、、、胰腺癌时也有升高。 二、癌症血液检查的项目血液检查：癌症诊断过程的下一步是血样的实验室检查。有两类用于帮助癌症诊断的血液检查。１、非特异性检查绝大多数血液检查是非特异性的。这意味着它们能显示血液中的异常，表示有某些疾病，但不能明确具体是哪一种。用于癌症诊断的血液检验非特异性检测碱性磷酸酶骨和肝脏的肿瘤血清谷草转氨酶和血清谷丙转氨酶有肝损害时升高（SGOT和SGPT）胆红素肝脏有疾病时升高，特别是胆汁阻塞尿酸在痛风、血液及淋巴结癌症和肿瘤治疗后升高肌酐和血尿素氮肾脏疾病时升高钙癌症播散到骨时升高，由于肿瘤产生类甲状旁腺素蛋白而升高和在多发性骨髓瘤升高，同时一些非恶性疾病也升高电解质（钙、钾、二氧化碳、氯化物）用于新陈代谢和内分泌性疾病，以检测营养状况和疗效淀粉酶用于检查胰腺疾病特异性检测和标记物——不是所有癌症都产生这些标记物CEA （癌胚抗原）患结肠、直肠、肺、乳腺和胰腺癌时升高CA-125患卵巢癌和子宫癌时升高CA-19-9患结肠癌、胰腺癌、胃癌和肝癌时升高CA15-3/CA27-29患乳腺癌时升高甲台蛋白（AFP）
患和某些睾丸时升高HCG（人绒毛膜促性腺激素）在一些睾丸癌、卵巢癌和一些肺癌中升高；妊娠中也升高PAP（前列腺的酸性磷酸酶）在某些明显升高PSA（特异性的前列腺抗原）血清蛋白电泳用于前列腺癌的诊断，检查复发和指导治疗在多发性骨髓瘤发现异常的γ球蛋白（单克隆的“峰”）IgG、IGA、LgM（血清蛋白免疫电泳法）同上，但可对异常的γ球蛋白分类例如，血常规检查可查出贫血。为什么会贫血原因许多，其中包括癌症。贫血可能与肿瘤无关，但需排除有肠道出血史，并且X线检查未发现结肠癌。肝脏功能检查显示肝功能的异常，原因可能是胆石、、肿瘤或药物毒性所致。一些检验指标提示肿瘤或其他原因的胆汁阻塞。而另一些指标提示肝炎，但这些指标实际上只是重要的线索。但不能解决诊断问题。有如此多的用于全身各器官系统的检查方法，使医生能获得完善的检查结果，如血常规检查，新陈代谢的检测（包括电解质的水平，如钙）及肝、肾、甲状腺功能检查等。检查结果可提示某类型的肿瘤，但不能单独根据检查做出确切的诊断。2、特异性检查：另一些血液检查是专门针对特殊种类的癌症，常常是几种，如果医生高度怀疑这些肿瘤中的某一个，就会下医嘱检查。最重要的是对称作肿瘤标志物的化学物质的检测。这些物质由于不同类型的肿瘤产生。例如，乳腺、肺及肠道肿瘤产生一种称作癌胚抗原的蛋白质（CEA）。同样地，前列腺癌及许多睾丸癌和卵巢也会产生大家所熟知的化学物质。也可以应用这种检查。3、其他血液学
恶性肿瘤输血原则
肿瘤输血原则 恶性肿瘤患者的治疗常以手术、化疗和放疗为主，但在化疗和放疗之后，患者常因骨髓抑制等引起出血和感染，手术亦可能引起严重的出血，因此输血也是肿瘤患者的重要支持治疗手段之一。 一、输血原则 1．Hct＜0.30～0.33、Hb＜70g/L时才考虑输血； 2．血小板计数＜（15～20）×109/L的化疗和放疗患者，视情况可进行血小板输注或预防性血小板输注； 3．血小板减少伴感染、凝血机制障碍或肿瘤侵犯部位有明显出血者，虽此时血小板计数较高，仍需进行预防性血小板输注； 4．治疗性粒细胞输注要严格掌握指征，只适于中性粒细胞计数＜0.5×109/L，有严重的细菌感染且经抗生素治疗48~72小时无效的患者；5．原发性肝癌或转移性肝癌晚期患者，常合并肝功能衰竭，凝血因子缺乏，临床表现为出血，可考虑相应的成分输血； 6．出血伴纤维蛋白原血症的患者如DIC患者，可考虑输血。 二、血液品种的选择 1．贫血患者选用辐照红细胞、或去除白细胞的红细胞，也可适当选择输注悬浮红细胞、冰冻红细胞等； 2．预防性血小板输注选用辐照血小板、去除白细胞的血小板。3．每次输注的机采粒细胞剂量＞1.0×1010/L个粒细胞，每天输注一次，连续4～5天，直到体温下降或证明无效为止；
4．对肝癌患者，可输注FFP补充相应的凝血因子，FFP首次剂量为（10～15）ml/kg，维持剂量为（5～10）ml/kg； 5．出血伴纤维蛋白原血症如DIC患者可输注冷沉淀，常用剂量为1～ 1.5U/10kg。 三、注意事项 1．严格掌握输血原则，避免不必要的输注，可减轻或防止输血诱发的免疫抑制，当必须输血时，尽量选用成分输血； 2．某些肿瘤会引起血型抗原的改变（减弱），为避免输血发生错误，在给肿瘤患者检查血型时，一定要进行正、反定型，若正、反定型结果不一致，要迅速查明原因，在排除试剂质量、技术、药物和人为因素后，可采取下列方法: （1）试管法凝集试验可室温下孵育30分钟，以增强抗-A、抗-B与抗原的结合力。 （2）酶处理患者红细胞，经木瓜酶、无花果酶和胰腺酶处理过的红细胞能增强与抗-A、抗-B的反应； （3）用人血清抗-A、抗-B进行吸收放散试验检测红细胞弱A和弱B抗原； （4）检测患者唾液中的A、B和H血型抗原物质，有助于查明分泌型个体ABO血型正反定型不符的原因。 （5）血型一经鉴定，即应输注同型血液而不应输O型血液。
成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤 摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。 关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境 一主要血液系统恶性肿瘤 急性白血病 急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。 慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia） CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。 滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma） 滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含
有不同比例的中心母细胞和中心细胞。肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma） HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B 细胞标记物。 其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma） 多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤。它生长在骨髓中，并且会转移到骨。并且有显著的破坏性来影响宿主器官——骨髓。[5] 二间充质干细胞和癌相关成纤维细胞之间的差异和相似之处 癌相关成纤维细胞（CAFs），在大多数实体肿瘤中较明确的定义。但在起源于间充质干细胞造血系统恶性肿瘤的微环境中，如骨髓和淋巴结，则有较少的定义。在这些疾病中，这些基质细胞通常被称为间质的基质干细胞，即，类似于间充质干细胞，定义为间充质干细胞（MSCs）。然而，白血病相关的骨髓间充质干细胞和经典的实体瘤癌相关成纤维细胞之间进行比较表明，这些类型的细胞有许多共同的表
中国视角看血液恶性肿瘤治疗的发展
中国视角看血液恶性肿瘤治疗的发展 发布时间：2015-03-17 09:37 文章来源：丁香园 摘要：中国血液恶性肿瘤学科的发展获益于全球医学进步，中国学者的原创成果已经成为推进全球血液恶性肿瘤前行的“原动力”。积极汲取世界学术前沿并学习其研究方法，形成具有中国特色的原创白血病、淋巴瘤等血液恶性肿瘤是严重危害人民生命健康的重大疾病。近年来，血液疾病在发病机制、分子标记、靶向药物等方向均取得了长足的进步乃至重大突破，血液恶性肿瘤患者5 年生存期上升至60%-90%，逐渐由“不可治愈”变为“可治愈”疾病。 一方面，中国血液恶性肿瘤学科的发展获益于全球医学进步，另一方面，在急性早幼粒细胞白血病(APL)、t(8;21)急性髓系白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、造血干细胞移植(HSCT)等领域，中国学者的原创成果已经成为推进全球血液恶性肿瘤前行的“原动力”。 积极汲取世界学术前沿并学习其研究方法，形成具有中国特色的原创性、规范化体系，并通过合作扩大国际影响力，是目前中国血液恶性肿瘤领域的发展核心。 一、APL- 中国特色携手世界潮流 在单纯化疗时代，APL 是最为凶险的一种白血病，容易并发弥漫性血管内凝血(DIC)等异常，早期病死率高达30%，初次治疗的完全缓解(CR)率不足70%。20 世纪80-90 年代在上海血液学研究所的领导及推动下，全反式维甲酸(ATRA)在临床推广应用，使APL 初次治疗CR 率升至90%，早期病死率降至<5%。 哈尔滨、上海、北京等的研究团队从祖国传统医学“砒霜”、“雄黄”中提取有效成分，将砷剂引入APL 治疗，进一步降低了APL 的复发率。 上海血液学研究所通过一系列机制实验证实了砷剂治疗APL 的机制，从而将具有中国特色的原创疗法推向世界。国际Ⅲ期临床试验证实ATRA+ 砷剂优于ATRA+ 化疗，据此，新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南和我国APL 诊治指南均新增维甲酸+ 砷剂作为APL 的一线选择推荐。APL 患者5 年无病生存率由35%-45% 上升至90%，成为第一个通过非移植手段可治愈的急性白血病。 规范化的临床体系的形成有赖于高水平、多中心临床试验。上海血液学研究所及北京大学血液病研究所组织全国7 家中心开展口服和静脉砷剂联合ATRA 治疗APL 的前瞻性随机对照试验，口服砷剂和静脉砷剂组患者 3 年总生存(OS)率分别达到99.1% 和96.6%。 在国际上首次通过前瞻性临床试验证实口服砷剂和静脉砷剂具有相似的疗效和安全性，有希望促成APL 从住院治疗到门诊治疗的重大革命。砷剂耐药患者预后较差，这将是今后APL 的一个治疗难点和研究热点。北京大学血液病研究所在N Engl J Med 报告砷剂耐药时PML 基因"突变热点区域"(C202-S220)，为APL 耐药及敏感的分层治疗奠定了基础。 中国学者对全球APL 的诊疗进展做出了特别贡献，与国际同步的高水平临床研究、深入的机制研究是“中国特色”与世界携手的关键。 二、t(8;21)AML- 分层/ 个体化治疗彰显魅力 伴有t(8;21)的AML( AML-ETO)是一种常见的恶性血液病，NCCN 等颁布的国际权威指南认为该类型疾病属于预后良好类型，首选大剂量化疗而非异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。中国学者对AML-ETO 的发病机制和潜在的化疗新药基础研究做出了系列原创贡献。
血液系统疾病概述
血液和造血系统疾病 一、血液和造血系统结构与功能特点 二、血液病的常见症状和体征 三、血液系统疾病的的范围及分类 四、血液病的实验室检查 五、血液病的防治 六、环境因素对造血系统的影响 重点掌握：贫血、白血病、特发性血小板减少性紫癜的概念。 一、血液和造血系统结构与功能特点 1.造血组织与造血功能 2.各种造血组织的主要结构与功能 3.血细胞的生成及发育 血液的成分 血型 1.造血组织与造血功能 是指生成血细胞的组织，包括骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏、胚胎及胎儿的造血组织。各种血细胞均起源于多能造血干细胞。人出生后，血细胞几乎都在骨髓内形成。 造血组织 2.各种造血组织的主要结构与功能 骨髓为人体的主要造血器官。 骨髓 红髓（造血组织） 黄髓（脂肪组织） 新鲜骨的构造 3.血细胞的生成及发育 血细胞的生成要经历一个比较长的过程：增殖、分化、成熟、释放 血细胞发生 粒细胞、红细胞、单核细胞、和血小板 多能造血干细胞 定向多能造血干细胞 祖细胞 成熟非增殖血细胞 造血细胞等级结构模式 淋巴器官 淋巴细胞的分化经历3个不同的阶段 第一阶段在骨髓 多能干细胞 第二阶段迁延 淋巴系干细胞 胸腺 T细胞 骨髓B细胞 第三阶段在外周分化发挥其免疫功能 脾脏具有贮存血液、阻留衰老的红细胞、产生抗体、以及参与血细胞生成与调节等作用。
二、血液病的常见症状和体征 1.血液病的特点 ①血液病的症状和体征常无特异性 ②继发性血液学异常比较常见 ③实验室检查对血液病的确诊很重要 2.血液病常见的症状与体征 ①贫血病理基础即血液携氧能力降低，组织缺氧。临床表现为皮肤粘膜苍白，头痛、眩晕、眼花、耳鸣、食欲减退、四肢乏力、记忆力下降等；严重者伴心慌、气短。 ②出血倾向 a.周身出血； b.出血程度与创伤程度不成比例； c.自发性出血 ③发热由于白细胞的数量和质量异常易合并感染。 ④黄疸如溶血性黄疸，常伴酱油色血红蛋白尿。 ⑤骨痛特别是胸骨、脊柱骨、盆骨、四肢骨的疼痛，常与血液病有关。 ⑥脾大见于异常细胞的浸润、恶性增生，髓外化生，脾功能亢进等。 ⑦淋巴结肿大如白血病、淋巴瘤等。应注意与急慢性感染引起的淋巴结炎、淋巴结结核、淋巴结转移癌等相鉴别。 ⑧皮肤表现注意皮肤的颜色、皮下结节等。 三、血液系统疾病的范围及分类 1.血液病及其范围 血液系统疾病指原发（如白血病）或主要累及（如缺铁性贫血）血液和造血组织及器官的疾病。 血液病范围包括各类贫血，红细胞及血红蛋白的异常，各种良、恶性白细胞疾病，各类出、凝血性疾病，以及血浆中各种成分发生异常所致的疾病。 2.血液系统疾病的分类 ①红细胞疾病如各种贫血、红细胞增多症 ②白细胞疾病如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤 ③出凝血性疾病分为血小板异常、凝血功能障碍及血管壁异常 ④血栓性疾病如动脉、静脉和微循环血栓形成、血栓栓塞病如肺、脑、脾、肾等器官的栓塞。 贫血（anemia） 定义：是指外周血单位体积血液中的血红蛋白（Hb）量、红细胞（RBC）计数及血细胞比容（Hct）低于可比人群正常值的下限。 国内诊断贫血的标准 几种贫血的含义
血液系统肿瘤化疗方案
一、白血病 DA方案-----成人急性髓性白血病（AML） 柔红霉素25-45MG/M2 IV 第1-3天 阿糖胞苷100MG/M2 CIV 第1-7天 持续静脉点滴8-12小时 DA T方案---AML 柔红霉素25-45MG/M2 IV 第1-3天 阿糖胞苷100MG/M2 CIV 第1-7天 巯鸟嘌呤或100MG/M2 PO 第1-7天 足页乙甙75-100MG/M2 IV 第1-7天 HA方案----AML 三尖杉酯碱3-6MG/天IV 第1-7天 阿糖胞苷150MG/M2 IV 第1-7天 巯鸟嘌呤100-200MG/M2 PO 第1-7天 HOAP方案----AML 三尖杉酯碱1-4MG/天IV 第1-7天 长春新碱2MG/天IV 第1天 阿糖胞苷100MG/天IV 第1-7天 强地松40MG/天PO 第1-7天 ME方案-----复发性急性髓性白血病 米托蒽醌10MG/M2 IV 第1-5天 足叶乙甙100MG/M2 IV 第1-5天 HD-DA方案----复发性成人急性髓性白血病 阿糖胞苷3000MG/M2 IV QL2H 第1-6天 柔红霉素或30-45MG/M2 IV 第7-9天（大于60岁30MG/M2） 阿霉素20MG/M2 IV 第7-9天 CECA方案-----成人急性髓性白血病的复发/抢救治疗 环磷酰胺1G/M2 IV 第1-3天 足叶乙甙200MG/M2 IV 第1天 卡铂150MG/M2 CIV 第1-3天 阿糖胞苷1G/M2 IV 第1-3天 A TRA方案----急性早幼粒细胞白血病（APL） 全反式维甲酸45MG/M2 PO 至CR 至CR后立即接受常规化疗 BUS单药-----慢性髓细胞白血病（CML） 马利兰6-8MG/天PO 每天 治疗中白细胞下降到治疗前的50%，剂量减半，如白细胞下降至正常或小15000，血小板小于10 万则停药。 HU单药----CML 羟基脲40MG/KG PO 每天 治疗中白细胞减少时减量，一般不中断在疾病控制，白细胞接近正常后，可用维持量，一般每日0.5-1G A干扰素---CML A干扰素2-5MU/M2 SC 每天
免疫组化在血液肿瘤病理诊断中的应用及意义(一)
免疫组化在血液肿瘤病理诊断中的应用及意义（一） IHC方法相对简单，但从取材到发报告之间环节较多，任何环节的疏忽都可能造成检测结果偏差，甚至导致漏诊、误诊。除IHC染色常规注意事项外，血液肿瘤标本的检测还有其特殊性。 1.标本的前期处理 血液系统疾病病理诊断标本，主要是淋巴结、脾脏和骨髓组织。与其它组织相似，造血细胞表面抗原不同其稳定性会有差异，从而对固定剂的耐受性不同。组织固定的原则，是采用10%中性福尔马林作为固定剂，固定时间最好不超过24小时。 (1)淋巴结：取材后迅速固定，待组织表面变硬即可修块。以淋巴结大小为直径，厚度不超过3mm，以使组织得到充分的固定。如淋巴结中有淤血、坏死成分，应尽量除去。组织制片中的每个步骤都应严格掌握，以免破坏组织的抗原活性。(2)脾脏：脾脏组织较大，应注意多点取材；脾脏又是贮血器官，含血量多，取材时应尽量除去积血；取材大小以2×2×7.5px 为宜，取材后尽快固定。在多块标本中，病理医师应根据HE切片，挑出病变明显的1～2 块作IHC 染色。(3)骨髓组织：特点为组织小，主要为骨质，造血细胞充斥于骨小梁之间。在组织制片的每个步骤都应相应缩短时间。骨髓组织制片需要脱钙，酸性脱钙液对抗原活性有影
响，常规采用的2%硝酸，脱钙不应超过3小时。EDTA脱钙液偏碱性，比较温和，效果较好，只是时间长，约需24～48小时。(4)骨髓涂片：某些情况下当骨髓组织取材不好，如太小或组织为骨皮质、血凝块等不能进行石蜡包埋制片时，可用骨髓涂片代替。但注意骨髓涂片不能太厚，最好不混血。涂片稍干后用甲醇：丙酮(1：1)固定90秒后染色。涂片不能在室温下久存。(5)外周血涂片：某些特殊情况不能采用穿刺骨髓取材时，可用外周血涂片代替。前提是外周血有核细胞总数必须较多，结果才相对可靠，固定同骨髓涂片。(6)组织印片：当疾病诊断和分型必需的标记物不能用于石蜡切片时，可用组织印片来补救。将新鲜软组织取材后，按取材大小平放于干净的载玻片上，轻压，然后垂直取下标本，组织表面的细胞即印在玻片上，风干，固定同骨髓涂片。组织印片与冰冻切片相似，由于形态不好，除特殊情况外，临床上尽量不用。 2.IHC所采用的检测系统IHC染色方法很多，如免疫荧光、免疫酶标、免疫金标。免疫酶标是以酶标记的抗体与组织或细胞作用后，加入酶的底物生成有色产物，通过光镜对细胞表面或细胞内抗原进行定位。免疫酶标以其标记酶不同又分为标记过氧化物酶(HRP)法，如ABC、SP及相应二步法；标记碱性磷酸酶(AP)法，如SAP及相应的二步法。葡萄糖氧化酶(GOD)分子量较大，具有较多的氨基酸，在标记时易形成广泛的聚合，影响酶活
恶性髓系血液肿瘤基因突变检查临床意义-陆道培血液肿瘤中心血液科主任童春容
恶性髓系肿瘤基因突变检查的临床意义 陆道培血液?肿瘤中心童春容 对恶性血液病的诊断与分型，目前专家的共识是应采用MICM的整合诊断方法，也就是联合形态学、免疫学、染色体、基因分析来诊断与分型，以达到更全面准确的诊断、指导精确治疗的目的。我中心既往已经可以筛查100多种急性白血病的融合基因，并能检测一些恶性血液病的突变基因，基因突变包括基因丢失、新基因插入或被替代等。既往的研究显示，40%多的急性白血病有白血病特异的融合基因。恶性血液病是多种基因异常或突变的结果，我中心最近成功采用基因测序方法筛查数十种基因突变，与既往的方法比较，可以检测以上基因的全部突变位点，提高了基因突变的检出率。如NPM1有40多种突变位点，既往的方法只能检测其中最常见的10种突变位点，而目前的方法可检测几乎NPM1的全部突变位点。基因突变的筛查有以下临床意义。 一帮助诊断恶性血液病 一些恶性血液病，尤其是骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、MDS/MPN综合征等，没有特异性的免疫学、染色体或融合基因异常，在早期时主要表现为血液细胞轻度升高或降低，难以与再生障碍性贫血、类白血病反应等良性疾病鉴别。既往诊断主要靠排除多种疾病，并需要较长时间的观察才能诊断。几乎所有恶性血液肿瘤都能检查到某种或多种基因突变，因此当具有髓系恶性肿瘤的临床表现及一些实验室特征时，相关基因突变阳性对这些疾病的诊断有重要意义，基因突变检查可明显提高恶性血液肿瘤的准确率及速度。 还有一些髓外恶性血液病，由于组织标本少，其它方法难以有足够标本诊断；或治疗获得完全缓解后来到我院，怀疑既往的诊断。因此我们发展了用骨髓/血涂片、组织切片等少量标本做几十种基因突变检查的方法，对于这些患者可以用治疗前做其它检查留存的标本（骨髓涂片、血液涂片、组织切片等）来检测恶性血液病的基因突变，从而帮助进一步确定恶性血液病的诊断及预后，并帮助治疗选择。 1JAK2（包括V617F和Exon12）基因突变在髓系恶性肿瘤诊断中的价值JAK2基因突变可见于多种MPN及其它恶性血液病。JAK2 V617F突变见于约95%的真性红细胞增多症（PV）, JAK2 Exon12突变见于2-5%的PV，实际上全部的PV 患者都有JAK2的激活性突变。JAK2 V617F突变见于50-60%的原发性血小板增多症(ET)或原发性骨髓纤维化（PMF），50-80%的伴铁粒幼红细胞及血小板增多的难治性贫血（RARS-T）有JAK2 V617F突变。 但是其它一些恶性血液病也可伴 JAK2 V617F基因突变，如见于8%的慢性粒单核细胞白血病，还可偶见于少数急性髓性白血病（AML）、MDS、慢性髓性白血
血液系统
贫血概述 1概念：贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。2分类：按进展速度分类：急性。慢性。 按红细胞形态分类：大细胞性，正常细胞性，小细胞低色素性 按血红蛋白浓度分类：轻度，中度，重度，极重度。 按骨髓红系增生情况分类：增生性贫血（溶血性，缺铁性，巨幼细胞贫血），增生低下性贫血。 3临床表现：神经系统。皮肤黏膜。呼吸循环系统。消化系统。消化系统。泌尿生殖内分泌 缺铁性贫血IDA 临表： 贫血表现:常见乏力，易倦，头晕，头痛，耳鸣，心悸，气促，纳差，伴苍白，心率增快。组织缺铁表现：精神行为异常，儿童生长发育迟缓，智力低下，口腔炎，舌炎，舌乳头萎缩，口角炎，缺铁性吞咽困难。毛发干枯，脱落，皮肤干燥，皱缩，指（趾）甲缺乏光泽，脆薄易裂，重者指甲变平，甚至凹下成勺状（匙状甲） 缺铁原发病表现：消化性溃疡，肿瘤或痔疮导致的黑便，血便或腹部不适。肠道寄生虫感染导致的腹痛或大便性状改变，妇女月经过多，肿瘤性疾病的消瘦，血管内溶血的血红旦白尿等。 实验室检查： 血象：小细胞低色素性贫血。平均红细胞水平（MCV）低于80fl,平均红细胞血红蛋白量（MCH）低于27pg。平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）低于32%。血片中可见红细胞体积小，中央淡染色区扩大。网织红细胞计数正常或轻度增高。白细胞和血小板计数正常或减低。 骨髓象：增生活跃或明显活跃。以红系增生为主，粒系，巨核系无明显异常。红系中以中晚幼红细胞为主。其体积小，核染色质致密。胞浆少偏蓝色，边缘不整齐，血红蛋白形成不良，呈核老浆幼现象。 铁代谢：血清铁低于8.95umol/L，总铁结合力升高，大于64.44umol/L。转铁蛋白饱和度降低，小于15%。血清铁蛋白低于12ug/L。骨髓涂片用亚铁氰化钾染色（普鲁士蓝反应）后，在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒。幼红细胞内铁小粒减少或消失铁粒幼红细胞少于15%。 红细胞内卟啉代谢：FEP大于0.9umol/L。ZPP大于0.96umol/L.FEP/Hb大于4.5ug/gHb. 诊断： 1小细胞低色素性贫血：男性Hb小于120g/L,女性Hb小于110g/L,孕妇小于110 g/L. MCV 小于80fl，MCH小于27 pg，MCHC小于32%。 2有缺铁性的依据：体内储藏铁耗尽符合一条即可成立：血清铁蛋白小于12ug/L。骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞小于15%。缺铁性红细胞生成的标准：血清铁低于8.95 umol/L。总铁结合力升高大于64.44umol/L。转铁蛋白饱和度降低小于15%。FEP/Hb大于4.5ug/gHb。 3存在铁缺乏的病因，铁治疗有效。 巨幼细胞贫血：叶酸，维生素B12缺乏或某些药物影响核苷酸代谢导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血。 临表： 1血液系统：起病缓慢，常有面色苍白，乏力，耐力下降，头昏，心悸等贫血症状。重者
《血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析
《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析 发布时间2007年9月11日14时16分 北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授 近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。 与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。 IFI的分层诊断和定义 IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。 微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;③支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性或肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病菌。 因此,IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。 尽管IFI的定义明确,但其诊断仍存在巨大挑战:肺部CT对于诊断IFI的价值有限,且诊断较延迟,纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部IFI只能起到辅助作用,病理检查需要进行有创操作,因此对于极度粒细胞缺乏患者具有很大的感染风险,有局限性。为此,早期诊断的新方法呼之欲出,如GM试验、G试验和实时定量PCR。
二代测序技术在血液肿瘤中的应用中国专家共识(2018年版)
血液肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，其诊疗需要结合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学进行综合分析。二代测序（Next-generation sequencing, NGS）作为新的分子生物学技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是探索血液肿瘤的分子发病机制并指导临床诊疗的重要手段。为推动NGS在血液肿瘤诊疗中的应用，提高诊疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会、中华医学会病理学分会组织国内相关的血液、病理和检验专家，结合国外权威资料和已积累的大样本数据，制订了NGS在血液肿瘤中应用的中国专家共识。 血液肿瘤中常见的分子生物学异常主要包括基因突变、融合基因及基因异常表达。目前NGS在基因突变的检测方面应用最为广泛和成熟，本共识仅涉及基因突变的检测。 一、NGS在血液肿瘤诊疗中的应用价值 1．诊断分型： 基因突变的检测在急性髓系白血病（AML）伴重现性遗传学异常、遗传易感性髓系肿瘤、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）、毛细胞白血病（HCL）和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）的诊断中具有关键性的作用，对于其他血液肿瘤则起到辅助诊断的作用[1,2,3,4,5,6,7,8]。 2．预后判定：
基因突变是各类血液肿瘤预后判断的重要依据，目前NCCN指南已提出了基于基因突变的AML预后分层体系[1]。此外，MDS、MPN、MDS/MPN、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、LPL/WM、大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）中，已经证实了一些具有明确预后意义的突变基因[2,3,4,5,6,7,8]。其他血液肿瘤中突变基因的预后意义尚有待于进一步研究。3．指导治疗： 一方面，基因突变检测可提供分子治疗靶点，对应靶向药物进行治疗，目前已有基于突变基因的靶向药物应用于临床或处于临床试验阶段，其中FLT3、IDH1/2、BRAF及JAK-STAT信号通路相关的突变基因已有靶向药物上市[1,4,5]；另一方面，基因突变可以导致对某些药物的敏感或者耐受，及时检测有助于治疗方案的调整。例如，TP53突变的CLL/SLL患者对常规化疗反应差，MYD88和CXCR4基因突变可影响伊布替尼在LPL/WM中的治疗效果，ABL1激酶区突变是慢性髓性白血病（CML）和Ph ALL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐受的主要机制之一[4,7,8]。4．微小残留病（MRD）监测： 基因突变是MRD监测的分子标志物之一[9]。虽然实时定量PCR方法和流式细胞学是目前主流的MRD监测方法，但是由于NGS灵敏度随测序深度加深可进一步提高，在MRD监测方面具有更大的优势。 5．克隆演变：