生物制品工艺过程变更技术指导原则

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则

前言

本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。

本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。

一、原则

（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

二、概述

（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。

1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；

2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；

3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。详见下表。

生产变更分类表

生产变更内容类型一、主要原辅材料

I

培养基或其主要成份II

关键原辅料的来源II

牛血清及胰酶等II 二、菌毒种库及细胞库

I

主代种子库II

工作种子库III 三、生产工艺

II

病毒灭活方法变更I

培养时间变更II

分离、纯化方法变更II

参数变更II

缓冲液III

生产规模改变II 四、配制

II

佐剂（新佐剂除外）II

赋型剂II

稳定剂II

稀释剂（新稀释剂除外）III 五、成品

I

质量标准I

（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。

1．原材料或起始原材料

*变更理由说明；

*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；

*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；

*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。

2．培养基主要成份

*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE 牛源地的证明材料。

3．菌毒种、细胞株主代种子库

*种子库制备、分析、检定资料；

*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；

*应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。

4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析*变更原因说明；

*工艺验证资料；

*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；

*两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性六、主要生产设备（如消毒、

冻干、分装、发酵罐血液

制品生产用离心机、压滤

机）

I 一般生产设备II

研究；

*应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。

5．病毒灭活方法变更

*变更原因说明；

*病毒灭活验证资料；

*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；

*根据情况进行适当的临床试验。

6．培养时间改变

*变更原因说明；

*培养时间的优化研究资料；

*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；

*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；

*根据情况进行适当的临床试验。

7．分离、纯化方法的变更

*变更说明；

*验证资料；

*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；

*变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；

*应进行适当的临床试验。

8．缓冲液、参数改变；

*变更原因及变更前后缓冲液组成对比；

*变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；

*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；

*应进行适当的临床试验。

9．生产规模改变（单批10倍以上规模）

*关键设备、工艺变更后的验证资料；

*两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；

*新规模条件下产品质量的稳定性研究；

*根据情况进行适当的临床试验。

10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机）

*变更原因说明；

*变更后的设备和工艺验证资料；

*变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；

*变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；

*必要时进行稳定性研究；

11．防腐剂、佐剂、辅料；

*变更原因说明；

*变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；

*变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；

*变更后产品的质量标准；

*稳定性研究；

*必要时进行适当的临床试验。

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

企业内部控制的基本原则

股份有限公司内部会计控制制度 第一章总则 第一条为促进公司内部会计控制建设，加强内部会计监督，维护公司正常的业务运作，根据《中华 人民共和国会计法》、《企业会计制度》、《内部 会计控制规范——基本规范》、《公司法》等法 律法规，结合公司实际情况，制定本制度。 第二条本制度所称内部会计控制是指公司为了提高会计信息质量，保护资产的安全、完整，确保有 关法律法规和规章制度的贯彻执行而制定和实 施的一系列控制方法、措施和程序。 第三条本制度适用于本公司及本公司下属的各办事处、经营单位等独立核算的会计实体。 第四条本制度由行政办公室负责组织实施，公司各部门应严格遵照执行本制度。 第五条公司负责人对本公司内部会计控制制度的建立健全和有效实施负责。 第二章内部会计控制的基本目标和原则 第六条公司内部会计控制应达到以下基本目标：（一）规范公司会计行为，保证会计资料真实、完整。 （二）堵塞漏洞、消除隐患，防止并及时发现、纠正错误及舞弊行为，保护公司资产的安全、完整。 （三）确保国家有关法律法规和公司内部规章制度

的贯彻执行。 第七条公司内部会计控制应遵循以下主要基本原则：（一）内部会计控制应符合国家有关法律法规。 （二）内部会计控制应约束公司内部涉及会计工作的所有人员、经济业务及相关岗位，任何个人都不 得拥有超越内部会计控制的权力，任何业务都不得 超越内部控制程序处理。 （三）公司内部涉及会计工作的部门、岗位应合理设置，其职责权限应合理划分，坚持不相容职务相互 分离，确保不同部门和岗位之间权责分明、相互制 约、相互监督。 （四）内部会计控制应遵循成本效益原则，以合理的控制成本达到最佳的控制效果。 （五）随着外部环境的变化、公司业务职能的调整和管理要求的提高，应不断修订和完善公司内部会计 控制制度。 第三章内部会计控制的内容 第八条公司内部会计控制主要包括以下内容：（一）货币资金内部会计控制。 （二）实物资产内部会计控制。 （三）对外投资内部会计控制。 （四）工程项目内部会计控制。 （五）采购与付款内部会计控制。

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

工艺变更指导原则

附件 已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则

目录 一、概述 (4) 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 (4) (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 (4) (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 (4) (三)研究用样品得选择原则 (6) (四)关联变更得研究原则 (6) 三、变更原料药生产工艺 (6) (一)总体考虑 (6) (二)变更分类 (8) 四、变更药品制剂生产工艺 (9) (一)总体考虑 (9) (二)处方变更分类 (10) (三)工艺变更分类 (15) 原料药: (17) (一)品种概述 (17) (二)立题合理性 (17) (三)变更内容及变更理由 (17) (四)变更研究 (18) 口服固体制剂: (22)

(一)品种概述 (22) (二)立题合理性 (22) (三)变更内容及变更理由 (22) (四)变更研究 (23) 注射剂: (27) (一)品种概述 (27) (二)立题合理性 (28) (三)变更内容及变更理由 (28) (四)变更研究 (28)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品得生产工艺变更研究。生产工艺变更研究就是针对拟进行得生产工艺变化所开展得研究验证工作、这些变化可能影响药品得安全性、有效性与质量可控性。 本指导原则涵盖得变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理得发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究、 本指导原则在2008年版变更指导原则得基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行得相关研究验证工作。本指导原则中所例举得数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,并参考了国外得有关技术要求,目得就是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。 本指导原则所指变更就是针对已上市化学药品提出得。因此,变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础、研究工作越系统、深入,生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助、 本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参见已颁布得相关化学药物研究技术指导原则,或其她相关技术指导原则。如果通过其她科学得研究工作所得到得结论亦能证明变更对药品得安全性、有效性与质量可控性不产生负面影响,在有充分依据得基础上,可以不必完全按照本指导原则得要求进行变更研究、 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行得生产工艺变更研究、研究工作一般遵循以下原则: (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 持有人基于生产等方面得需要对生产工艺进行变更并开展相应得研究工作。持有人应对其产品得研发与生产、产品得性质等有着全面与准确得了解,当考虑对产品生产工艺进行变更时,持有人应当清楚变更得原因、变更得程度及对产品得影响。变更研究工作得主体就是持有人。 持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究得基础上,还需注意对研究结果进行全面得分析,评价变更对产品质量得影响,原料药与制剂就是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则,制剂与参比样品质量就是否一致、临床就是否等效。需特别注意加强对研究结果得自我评估、 (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 药品研制与生产各环节就是紧密关联得,生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性与

生物制品使用管理制度

一、生物制品是用微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等经加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂以及血液制品。 二、生物制品统一由药剂科购进，严格按规定管理、使用，并严格适应症，防止滥用。 三、购进的生物制品应严格按药品说明书所规定的温度、湿度及避光要求储存，应定时检查和记录储存库的温度，按有效期的先后发放、使用。病房（或专科）领用生物制品必须具备相应的储存条件，并按要求储存。 四、生物制品储存库应指定专人负责管理、整理，进出库均需及时填写登记册并签字。 五、生物制品储存应填写分类帐，注明品种、规格、数量、有效期、贮存日期。 六、对已过有效期的生物制品，应及时报废处理。 七、生物制品的运输期间应遵守下列原则： 1、尽量采用最快速的运输方法，以缩短运输时间。 2、夏季必须用冷藏方法运输，避免常温态下运送生物制品。 3、冬季运输应注意防止制品发生冻结。 郑州市精神病防治医院

1、按上级有关规定和医院用药的实际情况，划分贵重药品管理目录。贵重药品执行二级库管理。 2、列入贵重药品范围内的药品均应上专用帐册，定期盘点，定期检查有效期限。 3、贵重药品管理又分为一类贵重药品和二类贵重药品管理。 4、一类贵重药品，应实行“三专”管理，即：专人负责、专柜加锁、专用帐册。须凭处方消耗，不得外借和换药，并建立日清月结收支帐目。 5、二类贵重药品采取定品种、定位，存放于非加锁橱架上，设专管人员。专管人员必须勤查勤点，根据门诊用药消耗数量及时补充，以保证临床用药。 6、贵重药品处方不得涂改，特殊情况更改者，原处方医师应在更改处签字方可调配。 7、调配贵重药品处方时，应该核准价格。凡计价误差大、或错发或多发出的贵重药，均按差错登记、处理。 8、自费药品均按上级有关规定执行，严禁自费药品公费报销的现象发生。属公费医疗的患者，应按公费医疗制度执行，严格控制和杜绝滥开大处方的现象。 9、贵重药品如有自然破损，应按规定的报损制度执行。 10、严格执行贵重药品逐日消耗制度，每月盘点一次，并认真填写盘点明细表，上报财务科。 郑州市精神病防治医院

变更指导原则

已上市中药变更研究技术指导原则（一） 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划

分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。 由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。 二、基本原则及要求 （一）“必要、科学、合理”原则 已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页)

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页) -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1 -CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除

前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。 生产变更分类表

（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)2017年

已上市中药生产工艺变更研究 技术指导原则 （征求意见稿） 2017年3月

目录 一、概述 (3) 二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3) （一）“必要、科学、合理”原则 (3) （二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4) （三）研究用样品的选择原则 (5) （四）关联变更的研究原则 (5) （五）含毒性药材制剂的要求 (5) 三、中药生产工艺变更分类 (6) （一）总体考虑 (6) （二）药材前处理工艺变更分类 (7) （三）提取纯化工艺变更分类 (8) （四）成型工艺变更分类 (10) 四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12) （一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12) （二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15) （三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16) 参考文献....................................................... . (16)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。 已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本

医药公司生物制品管理制度

医药公司生物制品 管理制度

***公司 生 物 制 品 管 理 制 度 签发日期：***年**月**日执行日期：***年**月**日

生物制品管理制度目录 1、生物制品购进管理制度 2、生物制品入库质量检查验收管理制度 3、生物制品仓储保管制度 4、生物制品养护管理制度 5、生物制品出库复核管理制度 6、进口生物制品管理制度 7、生物制品有效期管理制度 8、生物制品销售管理制度 9、生物制品运输管理制度 10、生物制品储存运输设施设备管理制度 11、生物制品不良反应报告制度 12、物流系统的装置及设备的配置情况

生物制品购进管理制度 1.0目的 明确本企业生物制品购进的管理。 2.0范围 适用于公司业务部。 3.0责任 公司业务部对本制度的实施负责。 4.0主要内容 1、认真学习《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及《生物制品批 签发管理办法》等法律法规、行政规章，严格按照有关规定进行生物制品的采购工作，杜绝假、劣生物制品购进，确保生物制品质量安全有效。 2、严格执行公司采购药品的程序规定，坚持“按需进货，择优采购”的购进原则，编制 购进计划，可以是长期计划，也可以是临时计划。 3、负责生物制品购进的采购人员应熟悉生物制品的相关知识，以认真负责的态度、崇尚 科学和质量第一的精神，做好生物制品采购工作。 4、生物制品必须从生物制品生产企业或具有生物制品经营资格的批发企业购进，不得从 不具有生物制品经营资格的单位或个人购进。 5、购进时严格审查供货单位的《药品生产许可证》、GMP证书或《药品经营许可证》(注明 有“生物制品”经营范围)、GSP证书及《营业执照》，查验供货单位业务员委托书、身份证明，经核对无误后，方可进货，确保从合法资格的企业购进质量可靠的生物制品。 6、采购生物制品应当与生物制品生产企业或生物制品批发企业签订采购合同，约定生物制

化学药品变更指导原则

附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OＯ八年四月

目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………３0 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４0 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………5７附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………６２ 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………7４参考文献………………………………………………………………7６名词解释………………………………………………………………7９著者…………………………………………………………………８０

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,

PLC控制系统设计的基本原则

PLC 控制系统设计的基本原则 来源： https://www.wendangku.net/doc/c55521529.html, 任何一种控制系统都是为了实现被控对象的工艺要求，以 提高生产效率和产品质量。因此，在设计PLC 控制系统时，应遵循以下基本原则： 1. 最大限度地满足被控对象的控制要求 充分发挥PLC 的功能，最大限度地满足被控对象的控制要求，是设计PLC 控制系统的首要前提，这也是设计中最重要的一条原则。这就要求设计人员在设计前就要深入现场进行调查研究，收集控制现场的资料，收集相关先进的国内、国外资料。同时要注意和现场的工程管理人员、工程技术人员、现场操作人员紧密配合，拟定控制方案，共同解决设计中的重点问题和疑难问题。 2. 保证PLC 控制系统安全可靠 保证PLC 控制系统能够长期安全、可靠、稳定运行，是设计控制系统的重要原则。这就要求设计者在系统设计、元器件选择、软件编程上要全面考虑，以确保控制系统安全可靠。例如：应该保证PLC 程序不仅在正常条件下运行，而且在非正常情况下（如突然掉电再上电、按钮按错等），也能正常工作。 3. 力求简单、经济、使用及维修方便 一个新的控制工程固然能提高产品的质量和数量，带来巨大的经济效益和社会效益，但新工程的投入、技术的培训、设备的维护也将导致运行资金的增加。因此，在满足控制要求的前提下，一方面要注意不断地扩大工程的效益，另一方面也要注意不断地降低工程的成本。这就要求设计者不仅应该使控制系统简单、经济，而且要使控制系统的使用和维护方便、成本低，不宜盲目追求自动化和高指标。 4. 适应发展的需要

由于技术的不断发展，控制系统的要求也将会不断地提高，设计时要适当考虑到今后控制系统发展和完善的需要。这就要求在选择PLC、输入/输出模块、I/O点数和内存容量时，要适当留有裕量，以满足今后生产的发展和工艺的改进。 ［返回 ]

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

兽用生物制品管理制度

兽用生物制品管理制度 第一条人员着装管理和个人卫生管理制度 一、保持良好的个人卫生习惯，坚持个人卫生四勤（勤洗手、剪指甲；勤洗澡、 理发；勤换衣服、被褥；勤换工作服、帽）做到个人卫生整洁。 二、工作人员工作时间要保持服装干净整洁。 三、库房管理人员进出冷库要注意穿防护服装，做好个人防护。 四、每年对直接接触兽用生物制品的人员进行健康检查，并建立健康档案，患有可能污染兽用生物制品的疾病的人员应当调离直接接触兽用生物制品的岗位。 第二条兽用生物制品出入库核对制度 一、兽用生物制品入库时，首先由质量管理员进行质量核对，质量合格后由库 房保管员进行实物核对，出库时由库房保管员进行核对； 二、质量管理员进行质量核对，逐批、逐品种核对生产单位、批准文号、标签、说明书、中国兽用生物制品监查所的批签发证明、包装质量、生产批号、出厂日期和有效期，填写《兽用生物制品验收记录》，对具有特定管理要求的兽用生物制品，要核对有关证明和文件。不符合规定的兽用生物制品不得入库或者出库； 三、库房保管员进行实物核对，首先按生产单位提供的随货同行单内容进行核对，然后按购进记录要求记录的内容对购入的每一批兽用生物制品都要进行逐批检查验收，填写《兽用生物制品经营单位购进记录》； 四、库房保管员进行出库核对时，要按出库单和销售记录要求记录的内容，对售出的兽用生物制品进行逐项检查、核对，并建立真实、准确完整的《兽用生物制 品经营单位销售记录》； 五、做好真实、准确、完整的检查验收核对记录，记录至少保存至兽用生物制

品有效期后二年。 第三条兽用生物制品订购制度 一、严格按《河北省动物防疫条例》第六条和第九条的规定，全省动物防疫所需的计划免疫和强制免疫用兽用生物制品，全部由省动物疫病预防控制中心统一订 购，省、市、县、乡逐级供应； 二、订购国内兽用生物制品应当为中国合法兽用生物制品生产企业生产的，并 依法取得产品批准文号、具有批签发证明的兽用生物制品； 三、订购的进口兽用生物制品应当为国外企业依法在国内设立的销售机构或者依法委托的国内代理机构销售的合法产品，并取得进口产品注册证书的合法产品； 四、单位定购的兽用生物制品应保存生产单位的供货凭证，建立真实、完整的 采购记录； 五、采购记录应当载明兽用生物制品通用名称、批准文号、批号、规格、有效期、生产厂商、供货单位、购入数量、购入日期、经手人或者负责人以及国务院兽 医行政管理部门规定的其它事项； 第四条退回和不合格兽用生物制品管理制度 一、退回兽用生物制品产品管理规定 1、质量负责人会同仓库管理人员对退回兽用生物制品按兽用生物制品验收制度 进行逐批验收； 2、退回兽用生物制品应先存放于待验区，确认无质量问题后，移入合格品区； 3、怀疑兽用生物制品产品有内在质量问题时，应将退回兽用生物制品送有关部 门检验； 4、不合格的退回兽用生物制品产品按不合格兽用生物制品处理规定处理。 二、不合格兽用生物制品管理规定

(最新)关于印发已上市中药变更研究技术指导原则

关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知 国食药监注[2011]472号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。 附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一） 国家食品药品监督管理局 二○一一年十一月十六日附件： 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。

变更指导原则

工艺变更指导意见 本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。 一、概述 工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。 任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。 二、基本原则 企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。 研究工作一般应考虑进行以下方面： 1、评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性

分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。 除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。 2、评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。 这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。 某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。 3、关于研究用样品的考虑