IgG4相关性疾病研究进展
作者单位：第四军医大学第一附属医院肝病科，西安710032电子信箱：hanying@fmmu．edu．cn 医学新进展
IgG4相关性疾病研究进展
韩英，朱疆依
文章编号：1005－2194（2013）12－0931－03中图分类号：Ｒ593文献标志码：A
摘要：IgG4相关性疾病是新近认识的一种疾病，表现为多灶性纤维硬化性改变、血清IgG4升高、组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润，该病发病机制尚不明确，目前也没有统一的诊断标准，其临床诊断主要是多方面综合判断的结果。明确诊断有助于规范治疗，避免不必要的手术。激素等免疫抑制剂治疗预后良好。
关键词：IgG4相关性疾病;自身免疫性胰腺炎;激素;免疫抑制剂
Ｒesearch advances in immunoglobulin G4related sclerosing diseases．HAN Ying，ZHU Jiang-yi．Department of Hepatology，Xijing Hospital of the Fourth Military University，Xi'an710032，China
Abstract：IgG4related sclerosing disease，as a newly recognized disease，is characterized by multi-focal fibrosclerosing change，elevated serum IgG4level and infiltration of a large number of IgG4positive plasma cells in tissue．The pathogenesis of this disease is not clear and there is no uniform diagnostic criterion yet．Its final clinical diagnosis depends on a compre-hensive judgment．Clear diagnosis is helpful in guiding treatment to avoid unnecessary operation．Treatments with corticoste-roid and other immunosuppressive drugs are effective and the prognosis is favorable．
Keywords：immunoglobulin G4related diseases；autoimmune pancreatitis；corticosteroid；immunosuppressive drugs
2003年Kamisawa等［1］证明AIP患者胰腺、胆道、肝门脉区、淋巴结等组织器官均有IgG4阳性浆细胞和CD4阳性、CD8阳性T细胞浸润。他指出AIP不单纯仅是胰腺炎，而是一种系统性疾病在胰腺的损害，将其命名为IgG4相关自身免疫病或IgG4相关性疾病（IgG4-ＲD）。之后越来越多的学者对这类疾病进行了研究，发现IgG4-ＲD常致弥漫性或广泛的组织纤维化、闭塞性静脉炎，以血清IgG4水平升高和多部位IgG4阳性淋巴－浆细胞富集浸润为特征，受累的器官及组织累及的范围广，且较少并发肿瘤［2］。尽管与IgG4-ＲD相关的纤维化及硬化可损伤甚至破坏受累器官，但此类疾病却常对糖皮质激素（简称为激素）治疗敏感，预后也较其他硬化性疾病好，因此对IgG4-ＲD的认识和诊断便显得尤为重要，漏诊或将其归于其他疾病可能造成延误或错误治疗。
1流行病学及发病机制
目前的IgG4-ＲD主要以日本、韩国报道居多。日本学者对2002年AIP进行了全国范围的调查［3］，估计其发病率约为82/1000万，发病年龄约为45岁以上，男女比约3?1。由于IgG4-ＲD是一种近些年来才逐渐被人关注的新的临床疾病，目前也尚无统一的诊断标准，因此尚缺乏大样本的流行病学调查，地域、种族间发病率是否有差异尚未可知。关于IgG4-ＲD的发病机制目前所知甚少，还有待于进一步深入研究。
2临床、血清、影像及组织学特征
IgG4-ＲD主要见于老年人，大部分50岁以后发病，确诊的平均年龄为60岁左右，男性多见［4］。IgG4-ＲD无特殊临床表现，主要为局部压迫症状和相应受累器官组织的功能障碍。患者还可有发热、乏力、消瘦等非特异性全身表现。本病主要累及外分泌腺，多数患者有胰腺的受累，可表现为轻中度的腹痛、腹泻、糖尿病等，也可因无痛性或波动性黄疸就诊，需与胰腺或胆道肿瘤鉴别。另外，IgG4相关性硬化性胆管炎（IAC）的患者合并炎症性肠病（IBD）的极少（0 6%），而原发性硬化性胆管炎（PSC）的患者62.5% 90.0%合并IBD，多为溃疡性结肠炎（UC），并且一般不伴有胰腺病变，可以用
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于与IAC鉴别［5］。涎腺、泪腺受累时可出现腺体无痛性肿大，口干、眼干，似干燥综合征的表现，腹膜后纤维化还可出现腰背痛，输尿管受压还可能出现肾功能不全的表现。表1是IgG4-ＲD相应临床表现，症状均不特异。
表1IgG4-ＲD受累器官及相应临床病理表现
胰腺淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎（Ⅰ型AIP）和原
发性胆管为中心的慢性胰腺炎（Ⅱ型AIP）
胆道硬化性胆管炎（IAC）
胆囊结石性胆囊炎
肝脏肝内胆管的硬化性胆管炎、炎性假瘤、门脉炎伴或不伴界面性肝炎、门脉硬化、大胆管梗阻、小叶性肝炎、胆汁淤积
唾液腺慢性硬化性涎腺炎（Kuttner瘤）、Mikulicz病
泪腺和泪道慢性硬化性泪腺炎、炎性假瘤
腹膜后及肠系膜腹膜后纤维化、硬化性肠系膜炎
心血管及主动脉炎症性腹主动脉瘤
纵隔硬化性纵隔炎
肾输尿管肾小管间质性肾炎、膜性肾病、炎性假瘤
甲状腺甲减、Ｒiedel甲状腺炎
乳腺硬化性乳腺炎
肺炎性假瘤、间质性肺炎
中枢神经系统垂体炎、硬化性硬脊膜炎
前列腺前列腺炎
淋巴结类似Castleman病的淋巴结肿大、淋巴滤泡增生
多数IgG4-ＲD患者具有高γ球蛋白血症，血清中IgG及IgG4升高。但需要注意的是，尽管血清IgG4升高是IgG4-ＲD的特征，但单独血清IgG4升高不能作出IgG4-ＲD的诊断。目前IgG4诊断IgG4-ＲD的敏感度和特异度尚不清楚，总IgG（≥18g/L）和IgG4（≥1.35g/L）增加显示具有相对高的敏感性。但最近有报道一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4也升高，伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中血清IgG4亦升高。有部分患者还可出现自身抗体，包括抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体等，但均不特异。抗中性粒细胞胞浆抗体是PSC的相对特异性抗体，但在IAC的患者中却罕见，可用于鉴别PSC和IAC［6］。
AIP典型的影像学表现为胰腺弥漫性呈腊肠样肿大，逆行胰胆管造影（EＲCP）可见主胰管不规则狭窄，激素治疗后复查发现狭窄明显改观。IAC中主要以节段性狭窄、胆总管低位狭窄多见，而带状狭窄、串珠样改变多提示为PSC。IgG4-ＲD肺部受累时CT表现主要为肺泡间质型（伴有蜂窝样变、支气管扩张和弥漫性磨玻璃影改变）、支气管血管束和小叶间间隔增厚型、实性结节或团块样损害型、以多发的圆形磨玻璃影为特征的圆形磨玻璃影型。涎腺CT检查提示泪腺、颌下腺或腮腺对称性肿大，超声显示病变不规则、低回声和多结节；肾脏CT增强时表现为外周皮质圆形、楔形边界清楚的低密度影。
单纯依靠胆管造影仍难以鉴别，还应结合肝组织病理表现。发生于其他器官的IgG4-ＲD病理组织学改变与AIP相似，主要以病变组织弥漫而致密的淋巴浆细胞浸润、纤维化及大量IgG4阳性的浆细胞浸润为特征性改变。肝、肺及垂体等还可表现为炎性假瘤。淋巴浆细胞浸润常导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4阳性或CD8阳性T细胞和IgG4阳性浆细胞，后者常超过10个/高倍视野。
3诊断
目前，关于IgG4-ＲD的诊断标准，其临床诊断主要是多方面综合判断的结果，建议可以参考AIP 与IgG4相关性硬化性胆管炎（IAC）的诊断标准。作为IgG4-ＲD中最常受累器官表现，AIP存在着多种标准，随着对此类疾病认识的深入，诊断标准也会逐渐完善。2006年日本胰腺协会修改的AIP诊断标准为：（1）影像学显示主胰管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大；（2）血清γ球蛋白、IgG或IgG4异常升高，或自身抗体阳性；（3）组织学显示胰腺有淋巴浆细胞浸润和纤维化。满足上述所有3项或同时满足（1）+（2）或（1）+（3），除外胰腺和胆道等恶性肿瘤可诊断AIP。同年韩国出台了Kim标准，除上述之外还包括了对激素治疗的反应和胰腺外损害，这更加进一步完善了AIP的诊断标准。2008年日本和韩国联合推出了亚洲标准［7］，剔除了特异性低的血清γ球蛋白。在上述三套标准中，影像学均为必须条件。美国的HI-SOＲt标准强调了组织学诊断的重要性，依靠组织学标准可独立诊断AIP［8］。但在临床实践过程中，胰腺穿刺活检实施起来相对较难，且活检病理具有一定的局限性，因此一定程度上限制了美国标准的应用。
作为IgG4-ＲD在胆道系统受累的表现，IAC的诊断标准由2009EASL“胆汁淤积性肝病的临床指南”中给出：基于患者有典型的硬化性胆管炎的胆道影像学改变，并依据：（1）最近接受胰腺癌和（或）
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胆道外科手术或胰腺腺体活检，发现有AIP和（或）IAC特征；或（2）具有典型的AIP影像学改变和IgG4升高；或（3）符合下述生化、病理和影像诊断标准中的两项（IgG4升高；胰腺影像学表现；其他器官的变化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍视野中IgG4阳性浆细胞＞10），并且予类固醇激素治疗4周后胆道支架拆除后梗阻性胆汁淤积不复发、肝功能试验＜2倍正常值上线、出现IgG4和癌抗原19-9（CA19-9）下降，即可诊断为IAC［9］。而日本IAC研究委员会、肝胆疾病研究委员会、日本胆道协会等工作组也从2010年就开始着手共同制定有关于IAC的诊断标准，并在2012年推出了基于以下4条标准的诊断原则［10］：（1）影像学：肝内和（或）肝外胆管弥漫或节段性狭窄伴胆管壁增厚；（2）血清IgG4≥1.35g/L；（3）其他IgG4-ＲD 的表现：AIP、涎腺炎、腹膜后纤维化等；（4）组织学：a．淋巴细胞和（或）浆细胞浸润及纤维化，b．≥10个IgG4阳性细胞/高倍视野，c．席纹样纤维化，d．闭塞性静脉炎；选择性标准：在排除肿瘤后对激素治疗有效。若（1）+（2）为可能诊断，（1）+（2）+实验性激素治疗有效为疑似诊断，（1）+（3）或（1）+（2）+（4）a+b/a+b+c/a+b+d均为确定诊断。
4治疗及预后
由于自身免疫机制在IgG4-ＲD的发生发展中起重要作用，因此激素治疗的疗效被作为辅助诊断的重要标准，尤其是对临床及影像学特征与其他疾病如原发性硬化性胆管炎、干燥综合征等相似而难以鉴别时。但应用激素治疗前，必须尽可能排除胰腺癌、胆管癌等肿瘤的可能。目前对IgG4-ＲD的激素方案的经验及研究多参照AIP和IAC的治疗方案，即开始使用泼尼松30 40mg（0.6mg/kg），每日口服，维持2 4周后，每周减量5mg，逐渐减量至维持剂量（5.0 7.5mg/d），疗程2 3个月。大部分患者对激素治疗反应良好，AIP通常在治疗数周后胰腺大小可恢复正常，血清学指标包括自身抗体也逐渐恢复正常，1 2个月后可去除胆管引流或胆道支架，IAC患者黄疸消退和肝功能改善的同时可见胆道狭窄消失或减轻，肺部病变在开始治疗数周或数月后吸收或改善。但也有一部分患者激素治疗后纤维化、硬化性病变仍持续存在，或激素虽然有效，但在激素停药或在撤退过程中出现疾病复发［11］。因此，在激素治疗的过程中及撤退后，需要监测血清IgG4水平、生物化学、影像学及临床表现，仔细观察激素治疗的效果及疾病的复发。对于激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物如硫唑嘌呤。对于复发者可再次使用激素治疗，部分患者仍然有效，但由于长期使用激素会有一定的副反应，特别是老年患者，加用免疫调节药物如硫唑嘌呤以减小激素剂量或改用硫唑嘌呤防止复发并维持缓解可能是更好的选择。除了硫唑嘌呤（2 2.5mg/kg），霉酚酸酯（750mg，2次/d）和环磷酰胺亦有效。在开始治疗的2 3年内可能复发，因此有学者建议激素至少治疗3年。日本学者建议无限期的维持治疗（泼尼松，10mg/d）以防止复发。
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2013－08－20收稿本文编辑：颜廷梅
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2013年12月第33卷第12期中国实用内科杂志
IgG4相关性疾病
IgG4相关性疾病 IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。 【历史】 IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征 (IgG 4+-MOLPS)。2007年Bjornsso等建议使用IgG 4 相关性胆管炎(immunoglobulin G 4 associated cholangitis，IAC)这一名称。 2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。 【病理】 IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。 【I gG 4 的特点及发病机制】 人类IgG有四个亚型：IgG 1～IgG 4 。IgG 4 是IgG的一个亚类，健康人血清中 IgG 4仅占IgG的3～6％。IgG 4 的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导 IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG 4 。
IgG4相关性疾病国际指南共识解读
IgG4相关性疾病国际指南共识解读 作者：北京协和医院风湿免疫科张文 来源：中国医学论坛报 2003年，日本学者首次提出IgG4相关性疾病的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可。2010年，《自身免疫病综述》（AutoimmunRev）杂志以题为《一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱》的文章，宣布了这一新病种。IgG4相关性疾病是可累及全身多个器官、系统的自身免疫性疾病，为了帮助广大医师能够更直观和深入地了解该病，本报特邀参与制订全球首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的唯一中国专家、北京协和医院的张文教授对该共识进行解读。 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。该病的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官大量淋巴细胞浸润，形成生发中心，特别是IgG4阳性浆细胞浸润突出。IgG4-RD的临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。 我国许多专科近年来也对IgG4-RD开展了许多研究，北京协和医院从2011年起在全国率先进行该病的前瞻性队列研究，目前已有超过250例IgG4-RD患者进行长期规律随诊。 《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》于2015年3月发表于《关节炎和风湿病》（Arthritis Rheumatol）杂志。参加指南制定的专家共42名，
均是对该病有一定研究经验、并发表过相关论文的专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国）。其中包括18位胃肠病学、13位风湿病学和代表8个医学专业11位其他专科专家。该指南共有七项声明，是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见，对指导该病的临床实践有着重要的意义。 以下将对《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的声明进行简要解读。 一、关于患者评价 声明一：对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及放射学检查。96%同意，证据级别：4，推荐级别：C。 解读：该项声明强调了对拟诊IgG4-RD患者的全面评估。第一，由于该病是一种多器官、多系统受累的疾病，且部分脏器受累早期可能不伴有临床症状，因此全面评估有助于了解疾病的全貌。该病最常见的临床表现包括以泪腺、唾液腺受累为突出特征的米库利奇病；累及胰腺和胆管的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎；纵隔或腹膜后受累导致相应的硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎；肺部受累如肺部结节或肿块、间质性肺病、胸膜增厚、结节或胸腔积液、气管支气管狭窄、支气管壁增厚等；肾脏受累表现为小管间质性肾炎和梗阻性肾病等；淋巴结病；其他受累器官包括自身免疫性垂体炎、硬化性甲状腺炎、硬化性前列腺炎、炎性假瘤等。患者临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状，甚至脏器纤维化而导致器官功能衰竭。 第二，许多疾病的临床表现与IgG4-RD相似，全面评估有助于鉴别诊断。
2019年IgG4相关性疾病的诊断共识
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2019年IgG4相关性疾病的诊断共识 2019 年 IgG4 相关性疾病的诊断共识摘要： 背景 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4 水平升高、组织器官肿胀、 IgG4 阳性浆细胞浸润为特点。 尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。 IgG4 相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家： 风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就 IgG4 相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多 IgG4-RD 病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准： 1.血清 IgG4 升高（=135mg/dl） 2.病理活检提示浸润的 IgG4 阳性浆细胞： IgG4+/IgG+比率40%，并且10 个 IgG4+浆细胞/HPF。 因为综合诊断标准对IgG4 相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于 IgG4 相关性米库利奇病（MD）、 IgG4 相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高 IgG4相关性 MD、 KD、 1 / 7
AIP 的诊断敏感度。 引言 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此 IgG4 相关性疾病是一个疾病群，包括MD、 AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组诊断标准提出的背景一般知识： 尽管两个研究小组分析 IgG4-RD 患者的大量临床资料，得到以下共识： 1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体等等，临床症状取决于病灶部位； 2.主要为中老年人男性群体，临床表现相对温和，以受累器官肿胀、损害而就诊； 3.很多患者对类固醇激素有效； 4.尽管都表现为血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异。 共同的特点是： 组织纤维化及硬化，伴血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润表现。 IgG4-RD 命名 IgG4 相关性疾病，曾叫 IgG4 相关性硬化病、IgG4 相关性自身免疫性疾病、 IgG4相关性浆细胞综合征、 IgG4 相
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2011年IgG4相关性疾病的诊断共识 摘要： 背景IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4水平升高、组织器官肿胀、IgG4阳性浆细胞浸润为特点。尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。IgG4相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家：风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就IgG4相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多IgG4-RD病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准：1.血清IgG4升高（>=135mg/dl）2.病理活检提示浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF。因为综合诊断标准对IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于IgG4相关性米库利奇病（MD）、IgG4相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高IgG4相关性MD、KD、AIP的诊断敏感度。 引言IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此IgG4相关性疾病是一个疾病群，包括MD、AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组…… 诊断标准提出的背景 一般知识： 尽管两个研究小组分析IgG4-RD患者的大量临床资料，得到以下共识：1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、
IgG4相关性疾病分析
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作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干燥综合征”。中药治疗3个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.5℃~39℃，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。 既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟35年，2~3包/天，已戒烟5~6年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒5~6年。 体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约20 cm的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。 实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（↑），ALP 260 U/L（↑），肌酐171 μmol/L （↑），二氧化碳结合力15.2 mmol/L（↓），血糖7.33 mmol/L（↑）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸3.38 pmol/L（↓），三