肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

综述

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

安徽省肿瘤医院桂留中

化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。

1.MDR产生的机制

1.1膜糖蛋白介导的机制

1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调

节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。[1]。

P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。

P-gp由mdr1基因编码产生。人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。

现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。P-gp随mdr1基因扩增而增加。P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。由于P-gp能逆浓度差将药物泵出胞外，使细胞内药物浓度降低，从而减弱了药物的细胞毒作用。

1.1.2 MRP与MDR 1992年Cole等在两种非P-gpMDR细胞中发现了一种膜转运蛋白基因过度表达，

并由其命名为mrp基因。该基因位于人类染色体16q13.1，由其编码组成的跨膜糖蛋白称为多药耐药相关蛋白（Multidrug resistance-associated protein ,MRP），相对分子量为190kd，也属于ATP依赖性跨膜转运蛋白类。MRP的MDR相对机制与P-gp相似又有不同，相似的是都可依赖ATP供能将药物泵出细胞外，不同的是：① MRP转运时或与GSH结合，或与GSH共转运，改变药物在胞内的分布以降低核内药物浓度，从而使药物在DNA靶点的绝对浓度降低；②通过形成CL 通道或改变通道活性而改变细胞质或细胞器内的pH值，而肿瘤细胞内pH值降低将导致质子化的药物大量外排。MRP与P-gp之间存在交叉耐药种类，包括长春碱类、阿霉素、足叶乙苷等，均为能与GSH共结合的药物[1，2,3]。

1.1.3 LRP与MDR 1993年Scheffer发现小细胞肺癌中有lrp基因表达，该基因定位于

16q13.1-16q11.2，编码相对分子量为110kd蛋白，称肺耐药相关蛋白（Lung resistance-associated,LRP）。该蛋白是穹隆蛋白的主要成分，阻止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入胞核，并将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，以胞吐的方式排出胞外，从而影响胞内的药物转运与分布，致靶点药物浓度下降，但亦依赖ATP供能。LRP分布在人体体腔上皮、分泌器官等正常组织中，也不同程度地分布于各种肿瘤组织中。LRP不仅对蒽环类、生物碱类、鬼臼毒素类产生耐药，也对以DNA为靶点的非P-gp和MRP介导耐药的顺铂、卡铂等烷化剂产生耐药。

1.1.4 BCRP与MDR 1998年美国3个不同的研究小组相继报道无P-gp和MRP表达的乳腺癌耐药细

胞系以及结肠癌耐药细胞系发现新的肿瘤耐药蛋白。后经RNA指纹分析技术发现，这些肿瘤细胞

有一2.4kb的mRNA过度表达，该mRNA编码一种655个氨基酸的蛋白质，被命名为乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）。该蛋白也是依赖ATP供能将化疗药物泵出细胞外导致MDR。免疫荧光显像证实BCRP主要位于细胞膜上，参与膜内外药物的转运，而不是像MRP那样主要改变药物在胞内的分布。过度表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉苷、喜树碱类产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇等较少交叉耐药。

1.2 酶介导的MDR

1.2.1谷胱甘肽转移酶（GST）与MDR GST是机体中催化GSH与亲电物质发生结合的一类酶系，是由同源或异源二聚体组成的超基因家族，到目前为止，共发现5类，即α、ζ、μ、θ、π。其中GST-π与恶性肿瘤关系最为密切.GST-π可催化亲电子物质与GSH结合,形成GSH-药物结合物,增加其水溶性促进代谢,最终将毒物从尿中排出或降解为无毒性的醇类物质,从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用.其主要介导顺铂、烷化剂、蒽环类的耐药.研究表明,肿瘤耐药程度与GST-π表达高低成正比.

1.2.2拓扑异构酶（Topoisomeras，TOPO） TOPO是一种能催化DNA超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，分为Ⅰ、Ⅱ两类。其中TOPOⅡ与细胞耐药关系密切。TOPOⅡ是依托泊苷、替尼泊苷及蒽环类等的作用靶点。肿瘤细胞由于快速增长的特性，其TOPOⅡ含量及活性远高于正常细胞。含量越高，抗肿瘤药物作用靶点越多，化疗效果越好，反之效果差。已证明一些耐药肿瘤细胞内TOPOⅡ含量下降或活性减弱。因此TOPOⅡ含量可作为化疗的一个敏感性指标参数。此种耐药并不伴随P-gp或MRP的表达，因此又称为非典型性耐药。

1.2.3蛋白激酶C(PKC)与MDR PKC是一组Ca/磷脂依赖的同工酶，几乎参与所有MDR的调节。P-gp 是PKC催化磷酸化的底物，P-gp磷酸化后可被激活。PKC也可使MRP、LRP、GST和TOPOⅡ磷酸化而被激活。

1.2.4 环氧化酶（Cyclodxygenase,COX）是前列腺素合成过程中的关健酶，是一种膜结合蛋白，存在于核膜和线粒体上。其中COX-2是诱导型酶。近来一些研究表明，COX-2不仅通过多种机制参与肿瘤的发生发展和预后，还可能参与MDR的调节：人和鼠COX-2基因侧翼区含2个NF-kB结合位点，COX-2可能通过NF-kB途径调节P-gp的表达；COX-2的催化产物PGE2可使PKC上调而活化P-gp和MRP。一项研究表明[4]，54例非小细胞肺癌中，COX-2阳性表达率为59.3%，P-gp表达率为46.3%，相应癌旁正常组织未见COX-2表达；在COX-2阳性组中，P-gp阳性表达率65.6%，明显高于COX-2阴性组的18.2%。刘军等[5]检测48例胃癌组织中COX-2阳性为29例（60.4%），P-gp阳性31例（64.6%）；29例COX-2阳性者中有24例P-gp表达阳性。

1.3 凋亡调控基因介导的MDR

1.3.1 P53基因 P53基因位于17号染色体短臂，因编码相对分子量为53kd的核磷酸蛋白而命名。P53基因有两种：野生型和突变型。野生型是抑癌基因，可诱导肿瘤细胞凋亡，控制处于生长停止状态的静止期细胞从G0期到G1期的转变。野生型P53产物P53蛋白半衰期较短，一般无法用免疫组化法检测到。突变型不仅失去抑癌基因的作用，而且导致癌细胞凋亡信号丧失，从而增加癌细胞对抗癌药物诱导凋亡的耐受力。野生型P53能从基因转录水平抑制P-gp表达，而突变型P53将失去此作用，甚至能激活mdr1基因下游启动子转录活性，从而导致耐药。突变型P53基因所表达的蛋白结构改变，半衰期延长，而且易检测，广泛存在于多种肿瘤组织中。当用免疫组化法在癌组织中检测到P53蛋白时，便可认定P53基因发生了突变。

1.3.2 bcl-2家族 bcl-2家族是一类与细胞凋亡有关的基因家族，也是一个同源蛋白家族。Bcl-2是抑制细胞凋亡的重要基因，是决定肿瘤预后的重要指标。该基因表达增强能显著抑制细胞凋亡。Bcl-2不仅促进化疗和放疗的耐受，而且提高肿瘤复发率和恶变的潜力。

1.4 其他

DNA的去甲基化：目前，DNA甲基化作为一种基因外遗传信号逐渐为人们所熟知。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酰为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶的第5位上。

启动子区域的甲基化对基因的表达有明显的抑制作用。1997年Kusaba等[6]首先提出，甲基化可能是调控mdr1基因表达的开关。该研究小组将携带人mdr1基因的酵母人工染色体转染至小鼠细胞中,用长春新碱诱导成耐药株,然后将其与敏感株比较.结果显示,耐药株mdr1基因的选择性表达增高,同时该基因5,端呈低甲基化状态,推测用化疗药物后,mdr1基因编码的P-gp表达增高可能与该基因的5,位启动子区域的去甲基化状态有关.朱燕等[7]，也发现AL和MM患者骨髓mdr1基因表达水平与基因转录起始点上游110和150处的2个CCGG位点的甲基化程度呈负相关.

此外,葡萄糖神经酰胺合成酶的过表达[8]、肿瘤细胞的乏氧以及细胞内pH值降低均可导致肿瘤细胞的MDR.

2.MDR的逆转

从上看出肿瘤的多药耐药机制十分复杂,多数肿瘤细胞中几种耐药基因同时存在。张燕

等[9]检测120例成人常见肿瘤标本P-gp、MRP、LRP、GST、TOPO-Ⅱ的表达,结果2种或2种

以上耐药基因的表达率达95.83%,5种耐药基因共表达率达21.67%。虽然有些细节还有待进

一步证明,但P-gp介导的耐药最为常见,其机理也较为清晰,目前的逆转剂大多针对P-gp发

挥作用.

2.1化学药物逆转剂

包括钙通道拮抗剂、环孢素类、蛋白激酶抑制剂等.前二者本身就是P-gp的底物,可与化疗药物竞争性地与P-gp结合,从而增加细胞内药物浓度.最常用的就是维拉帕米、尼卡地平等。体外测定维拉帕米浓度为2.5ug.ml-1时,KB V200对长春新碱的IC50从1152nmol.L-1降至253nmol.L-1,当维拉帕米浓度为10ug.ml-1时,其IC50降至13.5nmol.L-1,也即长春新碱对KB V200的细胞毒性增加84倍[10].另一项研究表明[11],裸鼠口服维拉帕米20mg.kg-1与丝列霉素联用,抑瘤率由35.79%提高到73.24%.陈贤鸿等[12]用尼卡地平抑制肝耐药细胞BEL-7402/ADM增殖时发现,5.0ug.ml-1的尼卡地平与ADM合用时,ADM的IC50显著降低,细胞内ADM浓度升高,且呈剂量依赖性.江清林[13]用环孢素A逆转多药耐药取得良好的临床效果。但高浓度的钙拮抗剂有严重的心血管副作用,环孢素A有免疫抑制性和肾毒性,这就限制了这些药物临床使用的剂量,难以达到预期的逆转效果。近年人们相继开发出第二代逆转剂,主要有右旋维拉帕米和来源于环孢素的衍生物PSC833等.右旋维拉帕米的心脏作用远小于混旋维拉帕米。方刚等[14]用1.25umol.L-1的右旋维拉帕米即可显著增加耐药KB V200细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性,此浓度能被人体所接受.PSC833是环孢素A的衍生物,无环孢素A的免疫抑制和肾毒性作用。阎蓓等[11]用无毒剂量的PSC833给荷瘤裸鼠口服,使丝列霉素的抑瘤率提高了1.32倍.但PSC833的逆转机理尚不清楚,有报道认为其不是P-gp的底物,而是直接阻碍mdr1基因的表达[15]。

2.2以脂质体或大分子为载体克服耐药脂质体作为抗肿瘤药物载体具有能增加与肿瘤的亲和力、增加肿瘤细胞对药物的摄取量从而克服耐药性。但早期开发的普通脂质体载体药物制剂易被网状内皮系统识别,不能有效发挥药物活性。近年研究开发的表面用聚乙二醇修饰的长循环脂质体解决了上述问题.目前进入临床前和临床试验的有多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素等长循环脂质体[16].

金涌等[17]用半乳糖神经酰胺为主要膜脂质材料制备了5-氟尿嘧啶半乳糖神经酰胺脂质体(5-F U-GCL),并对其体外对耐5-F U的HepG2细胞株的抑制作用及其抗耐药性进行了考察。结果表明,5-F U-GCL对耐5-F U的HepG2细胞株的IC50远小于游离的5-F U,进入胞内的浓度远比游离5-F U 高,并认为其作用还与抑制胞内胸苷酸合成酶的表达和增加NO含量有关.

肿瘤组织的血管系统具有不连续的内皮导致肿瘤血管的非特异性渗透，允许大分子药物渗入肿瘤组织，同时肿瘤组织缺乏淋巴管引流，这样可阻止在肿瘤细胞中积聚的大分子药物被清除，这种效应称为EPR效应。以N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为载体与多柔比星以肽键结合后延长了多柔比星的半衰期，但由于此肽键稳定，静注后可确保无游离的多柔比星在循环系统中释放，增加了治疗指数。人卵巢癌细胞体外实验显示其能克服与MDR有关的P-gp药物外排泵。同类物净司

他汀和培门冬酶也有相似作用。[18]

2.3中药逆转MDR近年来,从中药中寻找逆转MDR的活性成分成为一大研究热点。

2.3.1β-榄香烯乳剂该成分是从中药莪术中提取的一种非细胞毒抗肿瘤药物,能够提高机体的免疫力,无心\肝\肾器官损害和骨髓抑制等副作用。胡军等[18]测定了其对MCF-7/ADM细胞株对阿霉素耐药的逆转作用。结果表明,无毒剂量的β-榄香烯乳剂(6ug.ml-1)的逆转倍数为2倍,也是通过增加细胞内阿霉素浓度来实现的。

2.3.2苦参碱苦参类生物碱广泛存在于豆科槐属植物苦参、广豆根中,主要包括苦参碱和氧化苦参碱。在众多的苦参类生物碱中以苦参碱的抗肿瘤活性最高。陈鸿雁等[19]研究了苦参碱与6种抗肿瘤药联用对KB V200耐药细胞株P-g P表达的影响。结果表明,苦参碱与长春新碱联用后P-g P的表达从46.09%下降到10.49%,与阿霉素联用后从32.09%下降到8.89%,而与平阳霉素\5-氟尿嘧啶\环磷酰胺\顺铂分别联用后,P-gp表达无明显变化.李宏建等[20]观察了苦参碱对模拟临床化疗CFP 方案诱导的小鼠S180肿瘤细胞获得性多药耐药的逆转作用,结果亦证实了苦参碱对P-g P表达的抑制作用,同时能增加细胞凋亡因子F AS和T RAIL的表达,降低细胞黏附因子CD54的表达。

2.3.3汉防己甲素和蝙蝠葛碱二者均是汉防己的主要有效成分,属异喹啉生物碱,是一种弱钙通道阻滞剂,其耐药逆转机理与维拉帕米相似.汉防己甲素是报道得最多的中药单体逆转剂[21,22]。2.3.4丹参酮丹参酮是丹参的主要化学成分,一直应用于心血管疾病的治疗,副作用低。丹参酮也有钙离子拮抗效应,逆转MDR机制也是减少药物被P-g P外排。刘长剑等[23]对比了丹参酮和微乳丹参酮对人白血病耐药细胞株K562/ADM的多药耐药逆转效果。结果表明,2者均能降低ADM的IC50值,提高细胞凋亡率,微乳丹参酮的作用更显著。微乳作为载体使药物更易到达靶细胞.作者同时测定了bcl-2的表达水平,结果丹参酮、空白微乳、微乳丹参酮均能抑制bcl-2的表达,但以后者作用最强。

2.3.5茶多酚与川芎嗪茶多酚是从茶叶中提取的多酚类化合物,主含的单体成分为表儿茶素\表没食子儿茶素。粱刚等[24]探讨这两种成分体外逆转人肝癌耐药细胞株BERL-7404/ADM对ADM耐药的作用。结果二者ADM的IC50由36mg.L-1分别下降至2.3mg.L-1和1.9mg.L-1,并使mdr1的表达与对照组相比分别下降27.6%及41.3%,表没食子儿茶素作用更显著。

川芎嗪则是从川芎根茎中分离提纯的生物碱之一，广泛用于治疗心脑血管疾病，早年即有它可部分纠正ADM对小鼠腹水癌的耐药性报道,近年解霞等[25]进一步证实了它可逆转人乳腺癌MCF-7/ADM对ADM的耐药，亦是通过抑制P-g P的表达发挥作用。

2.3.6单位中药槐耳颗粒为国家中药一类新药，本身有良好的促进凋亡和免疫增强作用。张玉宝等的研究证明它能逆转人乳腺癌MCF-7/ADM对ADM的耐药作用，降低ADM的IC50值，增加胞内ADM 浓度，使耐药细胞株的mdr1表达水平下调。

李秀荣等[27]报道了中药漏芦抽提剂逆转肿瘤MDR及诱导凋亡的作用：阿霉素与其合用增加人乳腺癌MCF-7/ADM的被杀伤率，使细胞停滞于G2-M期，6小时细胞死亡率是单用ADM的1.72倍，与维拉帕米相似；与单用相比，P-gp、bcl-2、端粒酶均显著降低。

此外，雅胆子油乳、姜黄素、雄黄、人参皂苷以及一些中药复方等也都被证实有逆转MDR作用。

2.4免疫逆转MDR

2.4.1抗体逆转MDR主要有：①针对P-gp的抗体：这类抗体均识别P-gp膜外表位，且不同抗体逆转的耐受药物不同，同时抗体介导的免疫反应也参与了逆转。如用MRK-16修饰的阿霉素免疫脂质体在6小时后使非小细胞肺癌SPC-A1/TAX胞内阿霉素浓度增加17.34倍[28]。另一P-g P单抗JSB-1对人肾癌具有明显的调节增敏作用[29]。②APO-1单抗：F AS抗原是存在于细胞膜表面的糖蛋白，又称APO-1抗原，属于TNF受体超家族。抗APO-1抗体与恶性肿瘤细胞膜表面APO-1结合，可触发和诱导细胞凋亡。对于APO-1抗原低表达或无表达的MDR肿瘤，可通过构建F AS抗原表达载体，转染到这些细胞中，促使F AS抗原高表达后即可应用APO-1单抗触发凋亡[30]。

2.4.2细胞因子逆转MDR机体免疫系统中许多细胞因子，如TNF、IL-2、INF等可降低mdr1编码的P-gp的表达水平，增加细胞对MDR相关药物如阿霉素、长春新碱等的敏感性，说明这些细胞因子基因的转录和表达可逆转肿瘤细胞的MDR[31]。

2.5反义寡聚脱氧核糖核酸（AOD）逆转MDR利用AOD逆转MDR成为近年来研究的热门。AOD可通过人工设计得到，可以与靶RNA如mdr1的RNA互补结合，干扰mRNA翻译从而减少P-gp等的合成。但是转录是一个连续的过程，随着新的mRNA不断生成，则需要大量的AOD来阻断持续发生的mRNA翻译，这使得AOD在临床广泛应用受到限制。L ABROILE等[32]设计了一种27-mer的AOD，其可与mdr1基因结合形成三螺旋结构，从而大辐减少了AOD的用量。

2.6其他核酶逆转MDR：核酶具有核苷酸内切酶的活性，能专一性地切割靶酶RNA，抑制其基因表达，终止P-gp合成。对于抗mdr1核酶基因不足的肿瘤细胞，可以采用人工转染的方法来恢复瘤细胞对化疗药物的敏感性[33,34]。

植入促凋亡基因：如野生型P53能诱导DNA受损的细胞凋亡，国内已有以腺病毒为载体的P53基因上市（商品名：今又生），将其注入瘤区，增加鼻咽癌、卵巢癌对放、化疗的敏感性。

此外，核糖核酸干扰技术、将耐药基因转染至造血干细胞以便耐受高剂量化疗药物从而间接解决MDR等也都在研究中。

结语肿瘤多药耐药的机制十分复杂，有些机制尚不清楚，多重MDR是肿瘤多药耐药的主要形式。目前在研的逆转剂种类繁多，大多是针对P糖蛋白发挥作用。但或因毒副作用大，或因机理不清晰，或因价格昂贵等多种原因，要过渡到临床尚需做大量的工作。中药逆转剂关注较多，有些已在临床广泛使用，但作用靶点较为单一，尚无系统的理论总结。相信随着人们对肿瘤分子生物学机制认识的不断深入，基因工程技术的不断发展，人类定能寻找到安全、高效的MDR逆转剂。

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靶向抗肿瘤药物的研究进展_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

◇讲座与综述◇ 肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展 戴春岭，符立梧 （中山大学肿瘤防治中心，广东广州 510060） 收稿日期：2004-10-18，修回日期：2004-12-09 基金项目：广东省自然科学基金资助项目（No 021813）；国家自然科 学基金资助项目（No 30371659） 作者简介：戴春岭（1978-），男，硕士生； 符立梧（1964-），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤药理学，Tel ：020-********，E-mail ：Fulw @https://www.wendangku.net/doc/d010510374.html, 中国图书分类号：R-05；R 341；R 730.5；R 730.53；R 979.1文献标识码：A 文章编号：1001-1978（2005）05-0513-06摘要：肿瘤细胞产生的多药耐药（multidrug resistance MDR ）已成为当前影响肿瘤化学治疗疗效的主要障碍。尽管MDR 产生机制复杂，但是由mdr1基因编码的P-糖蛋白（P-glyco-protein P-gp ）的过表达是产生MDR 的主要原因。寻找低毒有效的MDR 逆转剂是提高化疗疗效的一个重要方法，是化疗领域亟需解决的问题。 关键词：多药耐药；P-糖蛋白；逆转剂；肿瘤；治疗 1943年，耶鲁大学的Gilman 等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。1948年Farber 成功地应用叶酸类似物甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴瘤细胞性白血病获得缓解，此后新的抗肿瘤药物不断出现。在人们看到希望的同时，新的问题随之而出现：即肿瘤细胞多药耐药性的产生，已成为目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因。P-gp 抑制剂作为逆转MDR 、提高化疗疗效的一种方法已经研究多年。该文就MDR 的形成机制及其逆转剂的研究现状作一综述。1 MDR 的发现及形成机制 1970年Bidler 等通过对中国仓鼠肺细胞P383肿瘤细胞的研究首次发现了MDR 现象。多药耐药性（multidrug resistance MDR ）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR 有两种类型，第一种为原发耐药或内在耐药，是指肿瘤细胞在治疗的初始阶段就对抗肿瘤药物产生耐药性；第二类称之为获得耐药，是指在化疗过程中肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性。 MDR 形成机制相当复杂，而且是多因素的。与细胞膜有关的因素有： P170糖蛋白（P-gp ）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein MRP ）、肺耐药相关蛋白（lung resistance-related pro-tein LRP ）、乳腺癌抗药性蛋白（breast cancer resist-ance protein BCRP ）的高表达；与细胞质/细胞核有关的因素有：谷胱甘肽S 转移酶（GST ）和谷胱甘肽（GSH ）的升高、拓扑异构酶（TOPO ）活力降低、凋亡抑制以及肿瘤细胞某些生化特征的改变：如膜离子通道、蛋白激酶C （PKC ）、磷酸化水平变化等。这些耐药机制可能单独或联合在MDR 的形成中起作用。但在MDR 中起主要作用且研究得最为深入的为：mdr1/p-gp 的高表达。2 P-gp 的生物学功能 P-gp 是由mdr1基因编码的分子量为170ku 的磷酸糖蛋白，该蛋白属于ABC 跨膜转运蛋白超家族中的一员。它具有多种功能，可能量依赖性地将药物泵出细胞外，并减少药物转运入细胞内，使细胞内蓄积药物减少；还可促使药物在细胞内的再分布，积聚于与药物作用无关的细胞器内，进一步降低作用于靶点部位的药物浓度，导致耐药。另外，P-gp 还具有抑制肿瘤细胞凋亡的功能，研究表明P-gp 能够抑制caspase-3和caspase-8的裂解激活，从而抑制了caspase 依赖的细胞凋亡。 P-gp 不仅在肿瘤组织中高表达，在正常组织中也有区域特异性表达，主要位于一些具有分泌、排泄功能的组织和器官，例如肾上腺皮质、胰腺、肝、肾、胎盘滋养层以及血脑屏障等。所以它除了可将化疗药物泵出肿瘤细胞外，还可能具有一些生理功能：减少组织对有害物质的吸收，从而保护一些重要器官。由此可见，P-gp 并非一种异常蛋白，这也可能是源于某些器官的肿瘤具有原发耐药性的原因。3 MDR 逆转剂 P-gp 抑制剂作为逆转MDR 的一种方法，已经被广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，将其分为三代。 3.1 第一代MDR 逆转剂 主要特点是在体外试验中，可以逆转甚至完全逆转MDR 。但在体内试验中，由于自身的剂量限制性毒性，不能达到体外有效逆转MDR 所需要的浓度。 ? 315?中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2005May ；21（5）：513～8

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展 目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。 关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述 肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。 采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势

槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展

槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用研究进展 翟闪闪杨成君王芳傅瑶 （吉林大学白求恩医学院生物化学与分子生物学实验中心，吉林 长春130021） 〔关键词〕槲皮素；肿瘤细胞；逆转；多药耐药〔中图分类号〕R73 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）13-2906-03；doi ：10.3969/j.issn.1005- 9202.2012.13.126通讯作者：杨成君（1964-），男，副教授，硕士生导师，主要从事生物化学 与分子生物学实验教学与研究。 第一作者：翟闪闪（1986-），女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。 槲皮素是一种具有多种生理活性和药理活性的天然小分子黄酮类化合物。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用。本文结合国内外文献，就槲皮素影响肿瘤细胞多药耐药相关蛋白的表达，逆转肿瘤多药耐药方面进行综述分析。1 槲皮素抗肿瘤的作用 临床肿瘤患者很大一部分发生多药耐药现象，即对某些结构与作用机制不同的药物也产生耐药现象，严重阻碍了肿瘤患者的临床治疗。因此探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效的逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。目前针对肿瘤多药耐药的治疗主要采用联合化疗，而一些多药耐药逆转剂如维拉帕米、环孢素A 等因其副作用大，尚不能投入临床使用 〔1〕 ，因此从日常饮食中寻找潜在副作用小的多药耐药逆转剂 以成为目前亟待解决的问题。槲皮素，化学名为3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮（结构式见图1），是一种天然的小分子黄酮类化合物。槲皮素及其衍生物作为一种常见的多酚类物质形成了普通饮食的一个组成部分，在蔬菜、水果、谷物和多种中草药中含量丰富 〔2〕 。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞的增殖、 诱导肿瘤细胞的凋亡、干扰肿瘤细胞的周期、干扰肿瘤细胞的信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用〔3 5〕 。 2 肿瘤多药耐药的机制 ATP 结合盒（ABC ）跨膜转运蛋白的过度表达是肿瘤细胞多药耐药最常见的一种机制。ABC 家族是一个庞大的膜结合蛋白家族，与肿瘤多药耐药关系密切的主要有P 糖蛋白（P-gly-coprotein ，P-gp ）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associ-ated protein ，MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）〔6 8〕。ABC 转运蛋白的底物众多，常用的抗肿瘤药物有蒽环类、长春碱类等。ABC 转运蛋白的功能组成分为两个部分：12个跨膜区（trans-membrane domain ，TMD ），形成底物转运通道，具底物识别功能；2个核苷酸结合区（nucleotide bind-ing domain ，NBD ）水解ATP 为转运提供能量 〔8〕 。BCRP 仅具有6个跨膜转运区和1个核苷酸结合区， 需要形成二聚体发挥生 图1 槲皮素的基本结构 理功能〔9〕 。 2.1 P-gp P-gp 由多药耐药基因1（MDR1）基因编码，是目前 研究的最多的ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长春碱类，蒽环类，紫杉烷类等 〔10〕 。其在节肠癌细胞，白血病细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化疗物结合，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用RNA 干扰技术特异性地抑制直肠癌细胞MDR1及P-gp 的表达，导致阿霉素及长春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性增强 〔11〕 。 2.2MRP1 MRP1是由ABC C 1基因编码。的带负电的药物 能被MRP1排出细胞外，从而造成MRP1高表达肿瘤细胞的多药耐药。MRP1的药泵作用与P-gp 并无协同，其特异性的转运底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有文献报道通过建立K562/ADM 发现此细胞MRP1的表达较亲代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（adriamycin ，ADM ）、顺铂（cisplatin ，DDP ）、依托泊苷（etoposide ，VP-16）不同程度的耐药〔12 14〕 。 2.3 BCRP 1998年Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（MCF-7/ Ad-rVP ）中发现了BCRP ，其是由BCRP 基因编码的，其与P-gp 、MRP1同属于ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕 。BCRP 在乳腺癌 细胞， 白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对应的耐药株中表达量较高 〔16〕 。BCRP 虽与P-gp 和多药耐药蛋 白同属于ABC 跨膜转运蛋白超家族， 但他们在空间结构上存在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展样本

综述 肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展 安徽省肿瘤医院桂留中 化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一, 然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。根据肿瘤细胞的耐药特点, 耐药可分为原药耐药( Primary drug resistance,PDR) 和多药耐药( Multidrug resistance ,MDR) 。PDR只对诱导药物产生耐药而对其它药物不产生交叉耐药性, 如抗代谢药类; MDR则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时, 对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。MDR的表现十分复杂, 既可有原发性( 天然性) 耐药, 也可有诱导性( 获得性) 耐药; 还有典型性和非典型性耐药之分。由于MDR给化疗带来了困难, 近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。 1.MDR产生的机制 1.1膜糖蛋白介导的机制 1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白( P-glycoprotein,P-gp) ,因其相对分子量为170kd, 又称P-170。[1]。P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中, 在人类正常组织中有不同程度的表示, 其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表示较高, 而在骨髓中表示较低。P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子, 其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞, 对组织细胞起保护作用。P-gp由mdr1基因编码产生。人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带( 7q21.1) 。1986年, Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后, 转染细胞表现出完全的MDR 表型, 从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。 现已证明, 许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表示有关。P-gp随mdr1基因扩增而增加。P-gp有多个药物结合位点, 因而具有多种药物泵出功能, 不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。由于P-gp 能逆浓度差将药物泵出胞外, 使细胞内药物浓度降低, 从而减弱了药物的细胞毒作用。

纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展_赵金香

●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃　平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃　兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.wendangku.net/doc/d010510374.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.wendangku.net/doc/d010510374.html,。

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

逆转多药耐药的实验操作步骤

逆转耐药性的实验步骤: （孵育时间为48h）多柔比星也叫阿霉素 1.各种给药组(多柔比星组,多帕菲,空白制剂,多西胶束制剂)对MCF-7和MCF-7/ADR细胞株 的IC50值 2.多帕菲组，空白制剂，多西胶束制剂对MCF-7和MCF-7/ADR细胞株，细胞存活率达到 90%以上的剂量 3.联合培养：针对MCF-7和MCF-7/ADR细胞株，多帕菲组，空白制剂，多西胶束制剂加入 存活率90%以上的剂量（比如设4个浓度梯度，并固定此浓度，调节多柔比星的浓度，计算多柔比星的IC50值），孵育1h后，加入不同浓度梯度的多柔比星溶液（浓度设定范围应在其IC50值以下，必须包含IC50这一浓度，可以再加一个高一点的浓度） 注意：药物联合时，配制终浓度的阿霉素时，要从母药中只取一次，减少取药多次造成误差；每一次筛药，板子上都要设空白组、单独加药阿霉素组、单独加逆转剂药物组。 4.计算耐药倍数和逆转指数。耐药倍数=耐药细胞IC50/敏感细胞IC50；逆转指数=使用逆 转剂前IC50/使用逆转剂后IC50。 耐药倍数，是分析耐药细胞耐药性的。 实验中用到的是逆转倍数（对耐药细胞叫做逆转倍数=使用逆转剂前IC50/使用逆转剂后IC50）；增敏倍数（联合剂与阿霉素联合对敏感细胞的增敏倍数=使用联合剂前IC50/使用联合剂后IC50）。 比较这两个倍数，如果都大于1（我们一般看逆转倍数至少在2以上才有效，越大越好），且逆转倍数更大，说明具有逆转耐药的作用的同时还具有增敏作用。 如果两个倍数一样，说明你的药物只具有增敏作用。 如果增敏倍数为1，逆转倍数大于1（我们一般看逆转倍数至少在2以上才有效，越大越好），说明你的药物具有逆转耐药的作用。

中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

【关键词】抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象———多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时，单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致MDR的产生。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题［1］。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。 1 多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gp）、多药抗药性相关蛋白（MRP）、肺多药抗药性相关蛋白（LRP）、乳癌耐药性相关蛋白（BCRP）等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱苷肽氧化还原系统等。但最重要的为P-gp介导的多药耐药性，即典型MDR［2，3］。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用［4］。化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制p53基因、抗肿瘤凋亡蛋白bcl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其发生机制仍不完全清楚。另外，癌基因C-jun 编码转录激活因子AP-1激活，谓之jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与C-fos 基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的PKC可持续活化jun.AP-1，且其活性增强，对基因转录产生正向调节［5］。有研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性，P-gp 能延缓凋亡“瀑布”的出现。P-gp除了作为药物外排泵外，能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路———Caspase依赖性细胞凋亡［6］。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织结构与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗MDR增加，渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:①多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;②细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;③多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化［7］。逆转MDR主要有2种途径，开发对MDR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找MDR逆转剂与抗肿瘤药物合用，恢复MDR细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克服MDR:①使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;②使用能抑制P-gp功能的药物;③抑制多药耐药基因表达;④逆转MDR中医药的开发研究。[!--empirenews.page--] 2 中药复方及临床研究 2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系（MCF-7adv）.阿霉素（ADM）的MDR［8］。中药R3（补骨脂抽提剂）的无细胞毒浓度可增加MCF-7.ADR对ADM的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-gp的表达，呈时间依赖性，48h后P-gp表达完全消失。提示中药R3可能通过抑制P-gp功能，增加ADM在MCF-7.ADR细胞中浓度，调控MCF-7.ADR的MDR［9］。中医药对MDR肿瘤细胞有诱导凋亡作用。研究4种中药提取物GLYC、DLEN、SPES、PC-SPES的提取液对小细胞肺癌H69（敏感株）、H69VP（耐药株）、正常肺上皮细胞BEAS-2作用表明，4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS-2，不同中药组方对细胞作用不同，在GLYC中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、PC-SPES中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡［10］。康莱特注射液（KLT）对耐药人白血病细胞K562.adr和K562.vcr的作用实验结果显示:①人白血病耐药细胞对KLT有轻度抗性;②KLT 能明显增强MDR细胞对化疗药物的敏感性，其逆转作用呈剂量依赖关系;③KLT能诱导人白血

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 王庆涛 德州学院医药与护理学院,山东德州 253023 关键词：肿瘤多药耐药性逆转剂 摘要: 肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对于结构和作用机制不同的多种化疗药物表现出的交叉抵抗现象，是肿 瘤难治疗、易复发的主要原因之一，故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点。 前言：肿瘤耐药是当今肿瘤治疗的一大难题,据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死 于不同程度的耐药。因此，寻找MDR有效逆转剂或有效逆转一直是肿瘤研究的热点领域， 而且近年涌现的新技术亦推动了逆转方法的改进。本文就目前逆转MDR的相关策略作一综述。 1多药耐药的产生机制 形成MDR的机制很复杂，肿瘤的发生是由于某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活或凋 亡相关基因的改变导致细胞增殖和死亡异常的结果，其发生是多步骤、多阶段、多基因参 与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因的改变[1]。自从1976年Juliano与Ling发 现 MDR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究，目前认为可能有以下 几种原因：①细胞膜P-糖蛋白(permeability glycoprotein，Pgp)的过度表达,又称经典MDR;②谷酰甘酞S-转移酶(glutathione- S- transferase，GST)的活性增强;③ DNA拓扑 异构酶(topoiso-merase，Tope)的含量减少或性质改变;④ DNA损伤修复能力的异常;⑤蛋 白激酶C(protein kinase C，PKC)活性的增强;⑥多药耐药相关蛋白(multidrug- resistance related-protein，MRP)的表达增加;⑦细胞凋亡(Programmed cell-death，PCD)相关基因对MDR基因表达的调节等[2]。由于MDR形成是一个诸多因子参与的复杂生物 过程,可以是某一耐药基因表达,也可以是多种耐药基因同时表达的多种耐药表型[3],对某一 特定肿瘤的MDR机制尚未完全阐明。 2肿瘤细胞多药耐药现象的逆转 2．1 化学药物逆转剂 如何克服MDＲ已成为提高肿瘤临床治疗效果的关键问题，MDＲ的逆转一直是肿瘤治疗 研究的热点。从MDＲ被界定至今，寻求拮抗或逆转肿瘤细胞的MDＲ一直是科研工作者的工作重点，早期的重点主要集中在MDＲ逆转剂的设计和筛选方面，大量的工作也发现了一些 很有前途的针对膜转运蛋白介导的 MDR。 化学药物逆转剂大多针对 P － gp发挥作用，其作用机制复杂，种类繁多，且发展较快，已从最初的第 1 代发展到第 3 代。第 1 代逆转剂包括环孢素、维拉帕米、奎尼丁等，该类可与细胞毒化合物竞争性地与 P－ gp 结合，使细胞毒化合物的外排减少;第 2代逆转 剂是对第 1 代逆转剂进行结构改造而合成，主要包括右维拉帕米( dex-verapamil) 、环 孢素 A 的同系物 PSC833 和哌啶类衍生物VX － 710 等，这些药物对 P － gp 的作用均 强于第 1 代，而细胞的毒性不良反应小于第 1 代，且逆转 MDＲ的活性明显增强，但限 制其临床应用的主要障碍是当与抗肿瘤药物合用时，干扰后者的药代动力学，第 3 代 MD Ｒ逆转剂包括:新型氨基哌啶类逆转剂 S9788、吖叮酮酸酰胺衍生物 GF120918、环丙基二苯并环庚烷类物质［Zosuquidar(LY335979) 和 Lanquidar(Ｒ101933)］等，它克服了第 2 代的缺点，在与抗肿瘤药物合用时，不影响各自的药代动力学［4］。

中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展

中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机 制实验研究进展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。 【关键词】中药；多药耐药；分子生物学 目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述

近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1 肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。 1.1 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)％（P0.01），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR 和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56，730±4.51，310±1.09，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P0.05），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM 细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细