清华大学973标书-动物模型

973课题：利用模式动物研究遗传性出生缺陷的发生机理－－－孟安明清华大学

一、研究内容

1. 大规模诱变产生神经系统和心脏发育突变体并定位突变基因

果蝇、斑马鱼和小鼠都适于进行大规模诱变研究，我们将通过ENU诱变技术、P-转座子插入诱变技术、反转录病毒插入诱变技术创造大量的神经系统和心脏发育突变体，建立起我国自己的出生缺陷模式动物资源库。我们将用果蝇筛选心脏发育缺陷和神经病变的突变体，用斑马鱼筛选头部和心脏发育缺陷的突变体，用小鼠筛选神经系统缺陷的突变体。对这些突变体的表型（包括伴生性其它缺陷）进行详细的分析，并从突变体中克隆突变基因。

2. 研究神经系统和心脏发育的基因调控网络

利用获得的突变体,检测相关已知基因的表达谱是否发生改变；利用差减杂交、mRNA差异显示、DNA芯片、质谱分析等技术发现在突变体胚胎和正常胚胎中差异表达的新基因；利用酵母双杂交、亲和层析等技术寻找与突变基因编码产物互作的新因子；通过报告基因系统、转基因等途径研究相关基因之间的上下游关系和调控机理。通过这些研究将不断地发现与神经系统和心脏发育相关的新基因、甚至新的信号通路，并不断充实这些信号通路和基因所涉及的调控网络。

3. 对在早期神经系统和心脏中表达但功能未知基因的功能研究

选择一些在早期神经系统和心脏中表达、可能与TGF 、Wnt和Fgf信号通路相关、而在相关组织器官发育中的功能不明确的基因，利用动物基因敲除技术、靶基因选择诱变技术和转基因技术等研究它们的生物学功能；本项目筛选出的新基因（包括人和动物的）也将用这些方法进行研究。这类反向遗传研究不仅可以阐明基因的功能，从分子水平上更深入地了解神经系统和心脏发育的机理，也将产生许多人类神经系统出生缺陷和先天性心脏病的动物模型。

4. 分析我国神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿的致病机理

收集神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿家系样本；选择可引起模式生物神经系统或心脏发育缺陷的基因，通过基因信息学方法查寻人类同源基因，用这些基因作为候选基因，利用关联分析和连锁分析等手段定位相应出生缺陷儿的致病基因。利用差减杂交和DNA芯片等技术，比较正常流产胎儿和死亡畸形胎儿基因表达差异，寻找出在相关组织中特异表达的一些功能未知基因，再在动物上通过突变和转基因等研究它们的功能。

二、预期目标

总体目标：

出生缺陷是影响我国人口素质的一个重要因素，并造成严重的社会和经济负担。本项目将充分综合利用小鼠、斑马鱼、果蝇的取材及遗传操作性的优势，以在我国高发的神经系统缺陷和先天性心脏病为主攻方向，一方面高通量筛选建立出生缺陷的动物模型，发现在神经管形成和分化及心脏发育中起重要作用的新的信号通路和新的基因，深入了解它们发挥其功能的分子机制和调控网络，推动我国发育生物学学科的发展；另一方面结合临床样品，分析它们与出生缺陷的关系，从而更全面、系统地认识神经系统缺陷和先天性心脏病的分子基础，为我国的人口出生缺陷研究提供新的理论、检测技术和个性化预防措施；促进我国在人口出生缺陷研究领域与国际前沿接轨，形成能够持续进行创新性研究的能力；取得一批重要的、具有独立知识产权的研究成果，在国际同类领域占有一席之地；同时培养一批高水平研究人才，保障开展高水平研究的持续性。

五年目标：

1. 收集大量的神经系统缺陷和先心病患者家系样本，定位5-10个突变基因，建立一些检测技术。

2. 进一步完善小鼠、斑马鱼、果蝇的诱变筛选和功能研究技术平台,建设我国的这几种模式动物的遗传资源库；收集大量的先天性心脏病和早期神经系统缺陷家系样本。

3. 通过高通量、大规模诱变的正向遗传操作，创造150-200个先天性心脏病、神经系统缺陷的动物模型；结合反向遗传学操作，确定50个以上的新基因的功能或已知基因的新功能。

4. 利用先天性心脏病、神经系统缺陷的动物模型，进行基因相互作用调控网络的分析，发现几条新的信号通路，并由此获得更多的新基因，进一步充实神经系统发育和心脏发育等过程的基因调控网络。

5. 在国际主流杂志（IF>3）上发表论文80-100篇，并争取在Nature、Science、Cell上发表2－3篇论文，申请发明专利10项以上。

6. 在发育生物学和遗传性出生缺陷研究领域造就一支高水平的科研队伍，培养一批博士研究生（50-80人）、硕士研究生（30-50）和博士后研究人员（>30）

三、研究方案

（一）总体思路和技术路线

本项目的中心学术思想是充分利用模式动物的优势，从分子、细胞和个体水平阐述早期神经系统和心脏等发育过程的基因调控网络，了解各节点的失控与神经系统发育缺陷和先天性心脏病的关系，着眼于相关出生缺陷的检测和预防。在技术上采用“四结合”的策略，即反向与正向遗传分析相结合、动物研究与人类临床研究相结合、点－面－网相结合、不同模式动物相结合，从而保证本项目的研究既有深度、又有广度，能够不断产生有创新性的、有自主产权的研究成果，有持久发展的潜力，既能取得理论性的成果、又能够指导临床诊断。

本项目的总体技术路线汇总如图：

反向与正向遗传分析相结合：所谓正向遗传分析是指从表现型（功能）发现基因的分析，而反向遗传分析是指从基因研究其功能的分析。在这两方面模式动物都具有优势。在正向遗传分析方面，本项目将利用化学诱变剂和外源DNA插入诱变法，在小鼠、斑马鱼和果蝇上创造大量的神经系统和心脏发育突变体，；从突变体中定位和克隆出突变基因，通过分析在突变体胚胎中表达正常基因能否修复突变体的病理表型来确认基因的功能；另一方面，从人的相关出生缺陷的临床样品中鉴定克隆突变基因。在反向遗传分析方面，遴选TGF 、Wnt、Fgf信号通路上的一些功能不明的基因，以及从相关的动物突变体和出生缺陷儿筛选出表达异常的基因，然后利用基因敲除、转基因、反义寡核苷酸抑制等技术研究它们在神经系统和心脏发育中的功能。

动物研究与人类临床研究相结合：本项目将把在模式动物上找出的影响神经系统和心脏发育的重要基因，用做候选基因去鉴定人类出生缺陷的基因。另一方面，从人类出生缺陷儿鉴定出的新基因，将利用模式动物来研究它们的作用机制。同时，获得的动物疾病模型将来还可以用来筛选治疗性药物。

点－面－网相结合：组织器官的形成和分化通常涉及多条信号通路和许多的基因，它们在一个大的调控网络中相互作用。我们通过改变单个基因获得一种出生缺陷的动物模型（突变体）后，将通过差减杂交法、mRNA差异显示法、DNA芯片、蛋白质组学分析等方法发现表达谱发生了改变的新基因，也将利用酵母双杂交等方法克隆与突变基因互作的基因，然后通过基因过量表达、基因敲除、报告基因分析等分子生物学、细胞生物学和生物化学手段研究这些基因之间的相互作用关系，从而不断充实有关发育途径的基因调控网络，最终希望能通过找到影响发育和疾病网络的关键节点，来解决有关疾病的遗传异质性问题。

不同模式动物相结合：本项目选用三种不同的模式动物，它们各具优点。果蝇具有耗资少、传代快，很容易产生数以千计的突变家系，适于大规模的筛选和基因功能的初步研究，其缺点是它代表无脊椎动物，其某些组织器官的结构与人的相差较远。斑马鱼是脊椎动物，与人的进化关系更进一步；其胚胎透明，在母体外发育，易于观察发育过程；它还具有超强的繁殖能力，可以进行大规模随机诱变筛选隐性突变体，易于进行基因干涉研究，也适合做药物筛选活体系统；其缺点是对基因组中特定基因的定向突变非常繁琐。小鼠是哺乳动物，在组织器官结构上与人的更相似，有成熟的基因敲除技术，也可进行随机诱变筛选突变体，但因其繁殖力较低，筛选隐性突变体较困难，同时还有养殖成本高、观察胚胎不方便等缺点。不同的物种上，易于诱变的基因位点可能也有所不同。在本项目的研究中，我们将利用三种模式动物的互补性和基本发育机制的相同性，用不同的物种对重要基因的作用机制进行相互验证，以期快速得到准确、可信的研究结论。

（二）创新点与特色

尽管迄今已经定位出一些人类神经系统和心脏出生缺陷的致病基因，也已获得这些出生缺陷的部分动物模型，但目前对神经系统和心脏等的早期发育的分子机制还知道得很有限，并且很多人类神经系统和心脏出生缺陷的遗传因素还有待发现。我们利用模式动物人工诱变的随机性和规模化以及其它的遗传操作性，从源头和基础做起，可望发现影响神经系统和心脏发育的许多新的信号通路和新基因，建立和不断充实有关的基因调控网络，取得一批具有独立知识产权的成果。本项目将分子、细胞研究与动物个体研究相结合，获得的研究结论更真实可靠。如前一部分所述，我们将充分利用不同模式动物的优势互补性，综合利用各种分子、细胞和遗传学等手段，重视点－面结合，从而保证创新研究的持久性和高产出率。本项目还重视动物研究与临床研究结合，二者互动，将促进阐明我国高发性出生缺陷的分子机制。

此外，本项目的主要学术骨干都是已在国内脚踏实地地工作了许多年的优秀留学回国人员，他们以前在国外期间取得了引人注目的科学研究成果，全职回国后都建立了独立的、有相当规模的实验室，承担过国家重大重点科研课题，在国内也做出了非常出色的研究成果（详见研究队伍）。这样一支忠心报国的稳定的高水平的研究队伍，为实现项目的预期目标提供了充分的保障。

（三）课题设置

围绕本项目的预期目标设置8个课题，课题1、2、3主要是在不同模式动物上筛选神经系统缺陷的突变体，研究影响神经系统发育的基因的功能和基因调控网络，提供神经系统出生缺陷的动物模型；课题4、5主要是在不同模式动物上筛选心脏发育缺陷的突变体，研究影响心脏发育的基因的功能和基因调控网络，提供先天性心脏病的动物模型；课题6主要以从果蝇、斑马鱼和人上鉴定出的重要基因为对象，利用条件基因剔除技术和转基因技术等，研究其小鼠同源基因在神经系统和心脏发育中的特殊功能，获得相应疾病的小鼠模型。课题7的重点是收集人的神经系统出生缺陷和先天性心脏病的样品，并与其它课题组紧密合作，定位这些人类出生缺陷的致畸基因和发现有关的新基因。课题8的重点是利用生物学信息分析手段，挖掘潜在的出生缺陷相关基因，系统归纳研究结果，建立出生缺陷相关基因和信号通路的调控网络。所有课题之间将注意利用不同模式动物的优势互补，研究结果互为利用和促进，深入了解神经系统和心脏疾病的致病分子机制。

1.小鼠听力、视力等神经系统遗传缺陷的分子机制

研究目标：系统地筛选听力，视力等神经系统发育异常的遗传性疾病小鼠模型、从这些突变小鼠克隆出突变基因，并阐明它们所涉及的信号调控网络，在相关遗传病人中筛查同源突变。研究内容：在过去2年中，已建立10余种听力缺陷、3种视力突变和3种肢体残缺的ENU 诱变小鼠品系（《科学通报》，48(22):2308-2314,2003），本课题将进一步通过回交法、微卫星标记等技术进行突变位点的染色体定位，并克隆突变基因位点。对突变小鼠的异常表型的发生发育过程进行组织解剖学分析，探讨相关神经细胞增殖、分化、迁移和神经网络形成等方面的异常；利用原位杂交、基因芯片、蛋白质组学等方法研究突变基因所涉及的信号调控网络，深入了解相关异常发育的细胞和分子机理。同时，利用ENU诱变方法继续筛选早期神经系统发育异常的突变体，不断地扩充遗传性神经系统缺陷的小鼠资源库。另一方面，用化学诱变结合TILLING技术，定向诱变Wnt、TGF 、FGF、Shh等信号通路上的一些神经系统特异性表达基因，确定它们在神经系统发育中的功能。与课题7合作，鉴定人的神经系统遗传缺陷儿中的致畸基因。

承担单位：南京大学、东南大学

课题负责人：高翔，长江学者特聘教授，41岁，南京大学模式动物研究所

学术骨干：谢维，长江学者特聘教授，41岁，东南大学遗传研究中心

陈炯，教授，32岁，南京大学模式动物研究所

赵庆顺，副教授，39岁，南京大学模式动物研究所

经费比例：14.29％

2.利用斑马鱼研究头部和神经系统发育的分子机理

研究目标：从头部发育缺陷的斑马鱼突变体中克隆突变基因；通过ENU诱变筛选dapper2基因表达异常、并出现神经系统发育缺陷的突变体，克隆突变基因；阐明有关突变基因所涉及的信号调控网络，在相关遗传病人中筛查同源突变。

研究内容：在前期工作中，已筛选出10多个分别在前脑、中脑、后脑和脊髓表现明显缺陷的斑马鱼突变体，部分突变体已在《科学通报》（49(20):2078-2082, 2004）上报导。我们将

从这些突变体定位和克隆相应的突变基因。同时，我们发现dapper2是一个重要的Nodal/TGF 信号调控因子，不仅在中胚层前体细胞表达，也在背部神经管表达（《Science》，306:114-117，2004）。我们将以dapper2为标记基因，利用ENU诱变，筛选影响其表达并有神经系统分化缺陷的突变体，以期克隆到一系列在神经系统发育中起重要作用的、与Nodal/TGF 信号相关的基因。选择几种重要的突变体，通路DNA芯片、质谱等分析，发现在突变体上差异表达的新基因。通过检测突变体中相关标记基因的表达谱和过量表达、反义寡核苷酸抑制等技术，建立相关基因之间的表达调控网络。与课题7合作，鉴定人的神经系统遗传缺陷儿中的致畸基因。

承担单位：清华大学、中国科学院遗传发育所

课题负责人：孟安明，长江学者特聘教授，41岁，清华大学生物系

学术骨干：张建，研究员，38岁，中国科学院遗传发育所

经费比例：22.85% （包括首席科学家用于管理和调节的10％）

3.利用果蝇研究早期神经病变的发病分子机制

研究目标：筛选和建立一系列神经病变的果蝇模型，从个体系统上和细胞/分子水平上详细鉴定这些分离的基因以及参与能量代谢、氧自由基代谢基因与神经病变的关联。

研究内容：利用已建立起来的P-转座子诱变的果蝇突变体库，在各种胁迫条件下，从突变库中筛选出影响早期神经病变的果蝇突变体。再从细胞/分子和个体水平上详细研究这些神经病变的发病机制，并研究这些突变和环境的相互作用-包括用有关的突变果蝇模型筛选治疗性药物的候选物。与本申请其他项目组合作，将所得到的结果在斑马鱼及小鼠上进行验证。我们将利用各种遗传技术如转基因、突变等技术改变果蝇中与代谢或氧胁迫互作的因子，研究鉴定它们在神经系统发育中的功能和对神经遗传疾病的影响。

承担单位：清华大学

课题负责人：周兵，教授，39岁，清华大学生物系

学术骨干：谢佐平，研究员，61岁，清华大学生物系

经费比例：11.43%

4. 利用斑马鱼研究先天性心脏病的致病分子机理

研究目标：利用重组反转录病毒插入诱变技术，大规模筛选心脏早期发育异常的斑马鱼突变体，分离、鉴定突变基因，揭示决定心脏早期发育的基因调控网络，为阐明先天性心脏病的发病机理和进行基因治疗及早期预防打下深厚的理论基础。

研究内容：对心血管系统被红色荧光蛋白(RFP)特异标记的转基因斑马鱼进行含绿色荧光蛋白(GFP)标记的反转录病毒介导的插入诱变，大量筛选心脏早期发育异常的突变体，从突变体分离克隆导致心脏早期发育异常的突变基因。然后，通过整胚原位杂交、注射mRNA(rescue)和基因抑制（knock down）等实验，研究不同突变体中各种影响心脏早期发育的基因的表达情况和它们之间的上下游关系，从而揭示决定心脏早期发育的网络调控图谱。利用已获得的核转运因子zNTF2突变引起的斑马鱼心脏突变体，检测其心脏细胞中转运受到影响的micro RNA前体，探讨micro RNA与心脏发育的关系。与课题7合作，鉴定先先天性心脏病的致病基因。

承担单位：北京大学、清华大学

课题负责人：张博，教授，38岁，北京大学生命科学学院

学术骨干：卢胜明，研究员，47岁，北京大学生命科学学院

吴清玉，主任医师/教授，52岁，清华大学第一附属医院

经费比例：11.79%

5. 心脏发育的基因调控机制

研究目标：利用P因子和化学诱变剂诱变果蝇，筛选具有心脏发育缺陷表型的突变系及突变基因；以此为基础，利用人类基因组信息资源筛选人类同源基因作为心脏发育的侯选基因，再根据果蝇心脏基因功能检测系统确定这些侯选基因的功能及其与心脏发育的关系，最后利用家系鉴定先心病疾病基因，为建立对胎儿先天性心脏病的预测和早期诊断的体系提供基础。

研究内容：在前期研究中，利用P－转座子插入诱变和化学诱变，获得了200多个表现心脏前体细胞畸形的突变品系，其中32个的表型有别于已知心脏基因的突变表型（《遗传学报》，28：424-432，2001）。我们将从具有新型表型的突变体中定位和克隆突变基因。另一方面，前期工作还鉴定到在人和鼠的心脏中表达的近70个新基因，我们拟将这些基因导入相应的果蝇突变体中，根据心脏前体细胞的恢复情况确定它们在心脏发育中的功能。同时将与其它课题组合作，用基因敲除技术研究小鼠同源基因在心脏发育中的作用。结合基因组学、蛋白质组学和细胞技术,对心脏前体细胞分化的分子机理、信号传导系统及基因的表达调控进行系统的基础理论研究。

承担单位：湖南师范大学

课题负责人：吴秀山，芙蓉学者特聘教授，52岁，湖南师范大学生命科学学院

学术骨干：张健，长江学者特聘教授，42岁，湖南师范大学生命科学学院袁婺洲，教授，38岁，湖南师范大学生命科学学院

周建林，副教授，40岁，湖南师范大学生命科学学院

经费比例：12.14%

6. 利用条件基因剔除技术建立先天性心脏病和神经疾病的小鼠模型

研究目标：进一步扩充条件基因剔除研究所需的组织特异性表达Cre的转基因小鼠品系，通过条件基因剔除技术研究Dapper2、Pkd1、Pkd2、Carp、A20,Cyld,Ilk,Nrf-2等一些重要基因在心脏和神经系统发育中的特异功能，建立多个相应的疾病模型。

研究内容：分离克隆在神经管、头部神经嵴细胞和生心细胞中特异表达基因的启动子，用其制备在这些细胞中特异表达重组酶Cre的转基因小鼠品系。选择在哺乳动物神经系统表达但功能尚不明确的Dapper2、与多囊肾病（伴有心脏发育缺陷）相关的基因Pkd1和Pkd2、以及其它在神经系统或心脏中表达的基因，以及本项目其它课题从其它物种鉴定出的重要基因，构建条件基因打靶载体,制备条件基因打靶转基因小鼠。将条件基因打靶小鼠和组织特异性Cre转基因小鼠杂交，获得在特定组织细胞中将靶基因剔除的组织特异性基因剔除小鼠,对这些小鼠进行详细的表型分析和生理生化指标的检测，从而确定靶基因在神经系统或心脏发育中的作用。获得的组织特异性基因剔除小鼠可用做相应人类疾病模型，用于相关疾病分子机理的研究以及药物和治疗方案的筛选和评价。

承担单位：军事医学科学院、四川大学华西医院

课题负责人：杨晓，研究员，37岁，军事医学科学院生物工程研究所

学术骨干：胡宝成，副研究员，43岁，军事医学科学院生物工程研究所

周钦，副教授，32岁，四川大学华西医院

经费比例：11.43%

7. 人类遗传性神经系统出生缺陷和先天性心脏病的基础研究

研究目标：筛选遗传性先天性心脏病和神经管畸形相关疾病的家系，获得患者的病理样本，定位几个相关的致病基因；了解基因突变与同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12代谢之间的

关系，阐明高同型半胱氨酸诱发神经管畸形和先天性心脏病的具体机制；利用动物模型深入研究有关基因的作用机理。

研究内容：通过孕期监测和在医院发现并确诊的先天性心脏病和神经管畸形相关疾病病例，与其它课题组合作，通过候选基因法、连锁分析等方法发现致畸、致病基因，结合染色体检测技术、GC/MS、酶学分析、免疫学、病理学的方法诊断病因，了解基因突变与同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12代谢之间的关系。分析其家族史及其他相关危险因素，运用流行病学的手段来阐明遗传因素在发病过程中的作用。并对相应的组织标本进行详细的病理学、免疫学研究，了解细胞凋亡的过程，阐明高同型半胱氨酸诱发神经管畸形和先天性心脏病的具体机制。并将候选的基因定位、克隆，应用于动物模型，了解异常基因的表达情况。比较相关死亡胎儿及人工流产的正常胎儿神经系统或心脏的基因表达变化，发现新的基因，利用细胞系和模式动物进一步研究这些基因的功能和作用机理。

承担单位：华中科技大学同济医学院，中国医学科学院

课题负责人：罗小平，主任医师/教授，40岁，华中科技大学同济医学院

学术骨干：魏珉，主任医师/教授，59岁，中国医科院北京协和医院

许彩民，研究员，54岁，中国医学科学院基础医学研究所

黄粤，副研究员，31岁，中国医学科学院基础医学研究所

经费比例：13.57%

8. 遗传性出生缺陷的生物信息学研究

研究目标：利用生物学信息分析手段，挖掘潜在的出生缺陷相关基因，系统归纳研究结果，建立出生缺陷相关基因和信号通路的调控网络。

研究内容：建立研究出生缺陷机制的网站，利用面向互联网的数据库技术为该领域科研人员提供存储、查询及知识发现的信息平台。首先从已发表的文献中收集整理与出生缺陷有关的基因及其表达与功能的信息，初步建立一个基因相互作用的网络模型。然后以模式动物的公共基因组序列、基因芯片数据、发表的科研文献、以及我们自己的科研结果为资源，利用各种数据挖掘、文献挖掘的计算机手段发现新的基因，并利用基于基因同源的理论技术对新基因的结构功能进行预测，进一步扩充完善基因相互作用的网络模型并找出潜在的关键的和重要的基因以供实验人员的进一步验证研究。

承担单位：中国科学院动物研究所

课题负责人：韩春生，研究员，37岁，中国科学院动物所

经费比例： 2.50%

清华大学(数学建模获奖论文)

摘 要： 本文以深圳河流域特区为例，模拟了“分流清源”与“混流截排”收集机制的雨水管道与污水管道网络，对两种系统对各种参数的灵敏性和稳定性进行了分析，并对经济效果进行了估算和判断。本文设计了一种建设方案，得到在五年内建造污水管道网络的最佳策略，使得建设完成前排入环境的污水量最少，同时满足政府治污的“一、三、五年目标”，且最节约经济成本。 求解第一问“分流清源”建设方案: 我们根据资料中污水处理厂、污水产生源的位置通过“最小生成树”算法规划出“分流清源”模型中建设的管道主干，通过计算深圳水管网络的分形维数，得到整个系统长度共142公里，并根据资料估算工程费用约7.7亿元。 题目指出“后续管理困难而很难保证不会再出现污水管错接问题”，所以需要对该系统进行了稳定性评估。在已知各污水厂容纳量和污水源产生量和管道连接状况的情况下，通过规划得到了在部分管道错接或损坏的情况下，分别会导致多少污水溢出。结论是在一条管道损毁或错接的情况下，平均溢出增量百分比为6.6%，因此对于该最小生成树管道系统，除了一些关键路径需要额外措施保护之外，其他边稳定性良好。 对于“混流截排”方案: 题目提到“政府已有较大的投入到截排”，我们模拟设定雨水管道（连接污水源和初期雨水池）为三角形网格且已经建好，初期雨水池以及雨污管道已经建好，雨污管道仍然采用“最小生成树”。我们分析了无雨、中小雨、暴雨三种情况下初期雨水池接收雨水和污水的比例。通过“最小溢出固定流”的规划算法，得出各雨水池溢出混水量的最低值。我们通过改变降雨强度、个别雨池容量、排污比例、排污点的参数，来研究这些参数对溢出混水量最低值的影响。 因为环境污染和经济投入量纲不一致，我们用隶属函数和稀释理论两种不同的角度去评估清源和截排的优劣。根据文献中溢出混水的化学需氧量 （COD ）就可以估算溢出污水的环境代价，它与污水处理费在五年内共14.1亿元,而清源方案的总代价是18.6亿元。另一方面，我们采取ω(x )=1-e ?(x λ)2的隶属函数来评价污染和花费，把两个拐点分别设置为政府预算20亿和现有污染排放量467万吨这两个位置。实施清源建造期间五年的污染及经济评价分别是0.045、0.35，然而截排则是0.39和0.11，这个评价指标越低越好，通过比较可以看出，清源虽然花费多，但是综合来看还是更占优势的。 求解污水治理的方案。由于建设改造“分流清源”水管系统需要五年的进程，在这五年中，清源与截排共存。我们提出方案：为保证居民秩序不受大规模影响，改造过程必须循序渐进，体现在总体上每年会有完成总长度一定百分比的要求（见第四章），同时对于局部地区也不能把一个节点两条及以上管道在一年内修建。在这种限制条件下，修建进程还必须满足政府治污的“一、三、五年目标”。我们采取搜索剪枝的做法有效解出了每年的修建方案，五年内分别修建水管道长。同时我们算出了在没有修建完成时，每年的污水排放情况并保证五年内它的总数是最低的。由此我们估算出在工程五年期间内环保和经济的总代价为17.1亿元。

973标书_基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究

项目摘要 项目名称：基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究 主要建议人姓名： 院士 院士 教授 教授 研究员 建议首席科学家姓名、年龄、单位： 40岁 37岁 经费预算金额：2800万元 摘要正文： 疾病对人类的健康和生存构成重大威胁，是世界各国面临的最重要的社会问题之一。当前和今后相当长的时期内药物将是疾病治疗的最主要手段，但由于历史、经济及观念等原因，与发达国家相比我国在药学相关基础研究，特别是创新药物的的基础研究和开发领域比较落后，导致医药产业基础较差，药品来源长期依赖于仿制和进口，每年进口药品达40亿美元以上。在中国加入WTO以后，一方面，由于知识产权保护的限制，药品仿制不可能再成为我国医药产业的中长期目标；另一方面，由于成员国之间的低关税，国外药品将会更多地进入中国市场。这不仅严重影响到我国人民的用药和健康问题，同时也将威胁我国医药产业的生存和发展，进而影响我国医药产业对国民经济的贡献度。因而，建立和发展我国自主的创新药物基础研究和开发体系成为当务之急，缺乏疾病特异性药靶是当前新药研究和开发的瓶颈。同时，对现有药物与机体相互作用机理认识的局限性是造成药物毒副作用的主要原因。因此，药靶的研究是新药研究和开发及临床合理用药中急需解决的重大科学问题。 当前比较成熟的药靶仅500个左右，远不能满足新药研究和开发的需求。估计人类基因中应该有3000-5000个可以作为药物的靶标。由此看来，药物靶标的研究不仅是必须的，而且有很大的探索空间。充分利用有效的靶标发现和功能验证技术，从现有大量的基因组学等信息资源中寻找重大疾病治疗药物的关键靶分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的影响，为新药研究和开发提供靶标，并为临床安全用药提供理论依据是完全可能的。药靶的研究不仅具有重大的社会

973计划项目结题总结报告

《国家重点基础研究发展规划》项目结题验收材料（一） 项目结题总结报告 项目名称：太阳剧烈活动与空间灾害天气 项目编号：G2000078400 起止年限：2000年— 2005年 项目负责人：汪景琇研究员 联系地址：北京朝阳区大屯路甲20号，邮编100012 中国科学院国家天文台 主要承担单位：中科院国家天文台 南京大学 中科院紫金山天文台 中国科技大学 中科院地质与地球物理所 中科院武汉物理与数学所 项目依托单位：中国科学院 中华人民共和国科学技术部制 二〇〇五年十月

1、项目结题基本信息 表一973计划项目结题基本信息表项目编号：TG2000078400

2、项目主要研究内容和预期目标 本项目着重研究太阳活动及其对人类生存的日地环境的影响，特别是太阳剧烈活动的成因，及在剧烈活动中爆发式增长的电磁辐射、高能粒子流、磁通量和磁化等离子体抛射对太阳风和行星际介质、磁层、电离层和高层大气的作用，从而形成空间灾害天气的物理过程，建立和发展空间天气预报的物理基础。 这是当代空间科学中最困难、最富挑战性和最能造福人类的多学科交叉的重大科学难题。它适应面向21世纪的中国空间技术、空间探测乃至空间产业的重大需求，并将对宇宙科学中的一个基本问题，带电物质与磁场的相互作用的研究，做出原创性的贡献。 这一项目是天文学、空间和地球科学相结合的基础研究项目。它以奠定我国日地空间灾害天气预报的物理基础为国家目标，适应多学科交叉发展的趋势，聚焦于太阳的剧烈活动及其驱动的日地空间灾害天气的机理，力图在新的学科生长点取得原创性的科研成果。 按照计划任务书的构想，在这一研究中揭示的太阳变化和空间灾害天气的因果联系，形成的新的概念和理论，不但将为发展我国空间天气预报准备必要

清华大学数学建模竞赛题目

2011年清华大学“华罗庚杯”数学建模竞赛论文格式规范●论文（答卷）用白色A4纸，上下左右各留出2.5厘米的页边距。 ●论文第一页为承诺书，具体内容和格式见本规范第二页。 ●论文题目和摘要写在论文第二页上，从第三页开始是论文正文。 ●论文从第二页开始编写页码，页码必须位于每页页脚中部，用阿拉伯数字从 “1”开始连续编号。 ●论文不能有页眉，论文中不能有任何可能显示答题人身份的标志。 ●论文题目用3号黑体字、一级标题用4号黑体字，并居中。论文中其他汉字 一律采用小4号黑色宋体字，行距用单倍行距。 ●提请大家注意：摘要在整篇论文评阅中占有重要权重，请认真书写摘要（注 意篇幅不能超过一页）。 ●引用别人的成果或其他公开的资料(包括网上查到的资料) 必须按照规定的 参考文献的表述方式在正文引用处和参考文献中均明确列出。正文引用处用方括号标示参考文献的编号，如[1][3]等；引用书籍还必须指出页码。参考文献按正文中的引用次序列出，其中书籍的表述方式为： [编号] 作者，书名，出版地：出版社，出版年。 参考文献中期刊杂志论文的表述方式为： [编号] 作者，论文名，杂志名，卷期号：起止页码，出版年。 参考文献中网上资源的表述方式为： [编号] 作者，资源标题，网址，访问时间（年月日）。

2011年清华大学“华罗庚杯”数学建模竞赛 承诺书 我们仔细阅读了清华大学数学建模竞赛的竞赛规则. 我们完全明白，在竞赛开始后参赛队员不能以任何方式（包括电话、电子邮件、网上咨询等）与队外的任何人（包括指导教师）研究、讨论与赛题有关的问题。 我们知道，抄袭别人的成果是违反竞赛规则的, 如果引用别人的成果或其他公开的资料（包括网上查到的资料），必须按照规定的参考文献的表述方式在正文引用处和参考文献中明确列出。 我们郑重承诺，严格遵守竞赛规则，以保证竞赛的公正、公平性。如有违反竞赛规则的行为，我们将受到严肃处理。 我们参赛的题目是：商务电梯运载效率的分析与建模 参赛队员(打印并签名) ：1. 2. 3. 日期： 2011 年 5 月 16 日

论武器装备体系的配套建设

2007年6月军事运筹与系统工程Jun.2007 第21卷第2期M ilitary Operati ons Research and Syste m s Engineering Vol.21No.2 论武器装备体系的配套建设 袁良斌,孙琰,张卓 (军械工程学院,河北石家庄050003) 摘　要:科学优化武器装备体系,加强装备配套建设,是适应一体化联合作战要求的重要举措,是军事斗争准备的重要内容,是打赢信息化战争的重要前提。武器装备的体系配套建设,是一项涉及武器装备需求论证、体系优化、研制生产以及装备调配、管理、训练、人才培养等多方面、多层次的系统工程。 关键词:武器装备;体系优化;配套建设 中图分类号:E917文献标识码:A文章编号:1672-8211(2007)02-0074-04 20世纪80年代后期,针对高技术局部战争的特点,许多武器装备论证专家强调用大系统的观点和方法研究武器装备建设问题,提出了武器装备体系的概念。在现代高技术条件下,作战一方要想获胜,不但要有“杀手锏”武器,更要有体系配套的武器装备作支撑,科学配套的武器装备体系可以使武器效能倍增。装备体系配套是指装备体系结构合理、组织健全、系统完整、功能完备、层次均衡、协调紧密,涉及到装备技术层、武器系统层、装备体系层、作战能力层和保障能力层,关系着部队战斗力的形成、保持和提高,关系着军队现代化建设水平和国防资源利用效率,是一项涉及武器装备需求论证、体系优化、研制生产以及装备调配、管理、训练、人才培养等多方面、多层次的系统工程。在战争由机械化向信息化转型的关键时期,适应打赢未来信息化战争的需要,探索信息化战争条件下武器装备作战需求,开发适用于信息化战争的高新技术,加速武器装备体系配套建设,逐步实现武器装备信息化,是我军武器装备发展的主要方向。 1　加强武器装备体系配套建设的必要性 1.1　加强装备体系配套建设是信息化建设的必由之路 军队信息化建设是世界新军事变革的关键。目前我军武器装备现代化水平虽然有了明显提高,但总体水平与世界发达国家军队武器装备水平还有较大差距,加速信息化建设已成为我军的当务之急。武器装备机械化阶段的体系健全、配套完善恰是军队信息化建设的发展基础。众所周知,军队信息化建设的目标是建设以C4I SR系统为核心、以信息化、智能化和一体化为基本特征的信息化武器装备体系。而信息化武器装备体系建设需要对现有的武器系统进行全面改造或改进,使其具备通用性、联动性、组合性,从而提高所有武器装备和作战系统的整体效能。武器装备的配套建设是解决装备体系结构优化建设的必由之路,也是利用信息技术对整个军事系统进行改造的必由之路。 1.2　加强装备体系配套建设是信息战体系对抗的必然要求 根据美军信息化建设的经验分析,装备体系配套建设是一项长期战略任务,也是武器装备形成整体作战能力的关键所在。为了使军队实现整体作战能力,美军在以军事理论创新为先导,以军事需求为依据,改革武器装备的研发体制,从论证到生产,充分考虑武器装备适应信息化作战的体系化特征,大力加强体 收稿日期:2007-01-22 作者简介:袁良斌(1965-),男,博士研究生,主要研究方向为军事装备学.

973标书 黄芪对腹膜透析效能及腹膜间皮细胞与腹腔免

登记序号：计划类别： 分类代码：项目编号： 科技项目计划设计任务书 项目名称：黄芪对腹膜透析效能及腹膜间皮细胞与腹腔免疫功能的影响 承担单位： 单位地址：邮编： 项目负责人：电话： 职务职称： 主管部门：南京市卫生局 填报日期：2002年04月26日 江苏省科学技术厅 二OO一年制

一、立项依据： 1、国内外研究现状、发展趋势及理论实践依据： 随着腹膜透析（Peritoneal Dialysis，PD）技术的不断提高和透析理论的日趋完善，尤其是1976年Popovich提出的连续非卧床腹膜透析（Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis，CAPD）治疗方法带来了腹膜透析的空前繁荣。近年来的流行病学资料表明接受腹膜透析治疗的终末期肾功能不全（End-Stage Renal Disease，ESRD）患者正以每年7.5%的比例迅速增长，目前全球已有超过120000的患者在接受腹膜透析治疗。腹膜透析因其相对于血液透析更高的生活质量、显著的残余肾功能保护、优于或等于血液透析的生存率以及较少的资金花费，故有作者提出，腹膜透析应该是肾脏替代疗法的首选[1,2]。 然而，随着腹膜透析患者寿命的延长，腹膜透析的远期并发症腹膜功能衰竭已成为ESRD患者透析技术性失败的最重要的原因[3]，并成为制约腹膜透析发展的“瓶颈”。资料显示约1/3的腹膜透析患者6年后因腹膜功能衰竭而退出透析治疗。腹膜功能衰竭与长期腹膜透析后腹膜结构和功能破坏进而导致腹膜超滤失败以及溶质转运功能障碍密切相关[4]。腹膜透析液的生物不相容性是导致腹膜功能衰竭的首要原因，腹膜间皮细胞作为腹膜组成部分在这一过程中扮演着重要角色。近年来随着人腹膜间皮细胞标准培养方法和腹膜透析动物模型的确立，腹膜功能衰竭的机理得以初步阐明。腹膜间皮细胞在长期非生理性透析液刺激下，转移生长因子β（TGF-β）mRNA过度表达，TGF-β作为细胞增殖与细胞外基质合成的重要调节因子，导致细胞外基质合成增加和腹膜纤维化[5]，最终导致腹膜超滤失败和溶质转运功能障碍。同时TGF-β也是调节细胞凋亡的重要细胞因子，组织病理学证实腹膜功能衰竭的重要特征表现为腹膜间皮细胞的丧失，过多的TGF-β表达将增加间皮细胞的凋亡，导致间皮细胞的完整性受到破坏，研究表明完整的间皮细胞层可以显著延缓腹膜纤维化的进程。其次，腹膜透析的主要并发症腹膜感染也是导致腹膜功能衰竭的重要原因,反复的炎症刺激使腹膜局部高水平TGF-β持续存在致使腹膜发生纤维化和硬化[6]。目前公认长期腹膜透析时腹腔细胞免疫功能抑制是导致腹膜反复感染的主要原因,尤其是被认为是腹腔细胞免疫功能最重要组成部分和腹膜抵抗细菌感染第一道屏障的巨噬细胞功能的明显抑制。研究表明，腹膜在长期非生理性透析液的刺激下，巨噬细胞功能受到抑制，当腹膜发生感染时透析患者腹腔巨噬细胞功能指标包括吞噬指数、白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著降低，如果改用更符合生理条件的透析液则可以使腹腔巨噬细胞功能得到明显增强，从而增强腹膜对感染的抵抗能力，减少腹膜炎的发生[7]。最近，腹膜血管在腹膜功能衰竭中的作用也得到重视，充足的血流除了能有效增强腹膜的抵抗力减少腹膜炎的发生外[8]，也是维持长期腹膜透析患者腹膜转运功能的重要因素。腹膜血管血流量减少时腹膜溶质转运和腹膜超滤率均显著下降[9]，研究显示长期腹膜透析患者腹膜血管内皮细胞依赖的血管舒张因子显著减少，从而影响腹膜透析的效能，而如在腹膜透析液中添加扩血管物质硝普纳则能有效提高腹膜透析患者的透析效果。

[医学]973标书-确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究-叶祖光

[医学]973标书-确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的 基础研究-叶祖光 项目名称: 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题 的基础研究 首席科学家: 叶祖光北京中研同仁堂医药研发有限 公司 起止年限: 2009.1至2013.8 依托部门: 国家中医药管理局 一、研究内容 (一)(总体设想 “有毒中药的毒性具有一些固有的特点～中药毒性及其评价与功效、证候密切相关～其毒性可以被认知、控制和驾驭～并可以被安全、有效地在临床中正确使用”。“是药三分毒”～因此～中药毒性是其作为“药物”的一种客观表现。中药的毒性及其安全性评价既有和化药雷同之处～同时也有中药毒性特有规律和评价方法学。中药的毒性与功效和证密切相关～因此～中药毒性应当放在功效,适应症,和中医的”证候”中间进行综合评价和认知～不能孤立地“就毒性论毒性”。由于中药成分的复杂性、有效成分的模糊性、配伍的整体性～增加了对中药毒性的研究和认知的难度～然而只要:一方面认真研究和抓住有毒中药的中医药特点～另一方面～在中药安全性评价中积极引进毒理学先进技术和手段～并建立符合中医药特点的中药毒性评价的新思路、新方法。只有这样～有毒中药的毒性是可以被认知、可以被控制和驾驭的,在上述基础上～有毒中药在临床实践中可以更加安全、更加合理、更具疗效的应用。 (二)(拟解决的关键科学问题

1 有毒中药的毒性表现特点、规律、物质基础、体内过程、作用机理。 2有毒中药的“毒性—功效—证候”的关联特性。 3有毒中药的科学控毒方法学研究。 4基于中医特点的中药肝、肾毒性评价的新技术新方法研究和中药毒性预警体系建设。 (三)(研究内容 ,一,、有毒中药毒性特点与毒性规律研究: 1、有毒中药毒性发生学研究 研究制备能代表有毒中药质量的标准化全成分提取物、临床常用的煎剂以及组分、部位和成分等不同样品～在不同剂量水平进行毒性的连续,10天、20天、1月、2月、3月……,监测观察研究～以发现肝、肾等毒性发生的“时-效、量-效”关系和中毒靶器官～及不同提取物的毒性表现～并同时进行生化与组织学的机理研究～辅以代谢组学研究～阐明其毒性发生过程～探讨毒性机制及敏感“预警”指标。 2、有毒中药毒性物质基础的化学表征研究 通过与药效和毒理学相配合的研究～采用毒性、药效为导向的化学成分的分离～确定毒效部位、组分或成分～为深入研究及药材、饮片的安全质控标准的制订提供依据。 1 3、有毒中药毒性发生影响因素研究 1,采收与不同加工方式对毒性的影响:选取GAP种植基地样品～研究采收时间、生药加工、干燥方式等对效-毒的影响。 2,炮制对毒性的影响:不同临床常用饮片和剂型的毒性作用比较。

清华大学数学课介绍

数学科学系 00420033数学模型3学分48学时 Mathematical Modelling 建立数学模型是用数学方法解决实际问题的关键步骤。本课程从日常生活的有趣问题入手，介绍数学模型的一般概念、方法和步骤，通过实例研究介绍一些用机理分析方法建立的非物理领域的模型及常用的建模数学方法，培养同学用建模方法分析和解决实际问题的意识和能力。 00420152数学建模引论2学分32学时 Introduction of Mathematical Modelling 本课程以案例分析的方式组织教学，主要面向低年级的学生，各个学期根据对学生数学基础的不同要求，选择案例。我们这里所选择的都是实际应用价值非常突出的案例。 00420163数理科学与人文3学分48学时 Mathematical and Physical Sciences and Humanities 本课程旨在加强学生以通识教育为目标的思维和训练，提高学生的科学素质。该课程虽然以知识为载体，却并不以传授理论知识为主要目的，而是以启迪思想，养成思考的习惯，以提升学生的创新意识。 00420183博弈论3学分48学时 Game Theory This is an introductory course on the basic concepts of Game Theory. Topics to be covered are:Combinatorial Game Theory, Games in Extensive Form, 2-person 0-sum games, Bimatrix games, Nash Equilibrium, Correlated equilibrium, Evolutionary Game Theory, Repeated Prisoner’s Dilemma, Bargaining Problems, Games in Coalition form, Shapley value, Nucleolus, 2-side matching problem. 10420095微积分(1)5学分80学时 Calculus(1) 内容包括：实数，函数，极限论，连续函数，导数与微分，微分中值定理，L'Hospital法则，极值与凸性，Taylor公式，不定积分与定积分，广义积分，积分应用，数项级数，函数级数，幂级数，Fourier级数。 10420115微积分(2)5学分80学时 Calculus(2) n维空间中的距离、邻域、开集与闭集，多元函数的极限与连续，多元函数微分学，空间曲线与曲面，重

973标书 2009CB941300-抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究

973标书 2009CB941300-抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究

项目名称：抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础 研究 首席科学家： 起止年限： 依托部门：

一、研究内容 拟解决的关键科学问题： 基因组蓝图和外界环境因素共同决定着神经网络的结构和功能及其可塑性修饰，最终通过神经网络中高度协调的神经活动实现脑高级功能，如记忆、情绪等。这一复杂而精细的过程，经过突触联结的形成、可塑性修饰、衰老等环节，在一生中持续发育演化。早期发育的异常可能与抑郁症的发生有关，而晚期持续发育的异常则可能导致AD。神经发育的这些环节的关键分子细胞机理及其在神经网络和整体行为层次的表现，是本项目要研究的关键科学问题。在此基础上，我们将探索记忆、情绪等脑高级功能的神经发育机制以及抑郁症和AD的神经发育基础和可能的小分子调控途径。 主要研究内容： (1) 利用几千种果蝇突变体，筛选与神经发育和衰老密切相关的基因和验证学习记忆的损伤模型。 (2) 结合遗传学、电生理、行为学等方法研究神经发育和衰老的细胞分子机制，重点研究胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的细胞分子和行为药理规律。 (3) 建立多种果蝇模型，进行小分子化合物作用靶点的分析。并进一步研究相关基因在哺乳动物模型中的作用和小分子化合物调控途径。 （4）利用人类原代培养神经元为实验模型，研究雌激素和雄激素对Hsp70的调节方式，并进一步探讨Hsp70对胞内Aβ毒性抑制作用的分子机制及通路。

此研究的结果有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找早期AD的发病机制及可能的预防措施提供新的依据。 (5) 建立神经网络的结构和功能动态发育的离体实验系统，利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经网络回响活动的动态性质，并分析其形成与演化中可塑性修饰及其稳态调控的细胞分子机制。 (6) 利用电生理、药理学、行为学方法，研究CXZ-123、镁离子等小分子化合物对突触传导、可塑性修饰以及网络功能的影响。 (7) 建立神经网络和行为学模型，检测若干小分子化合物对突触联结形成、神经网络动态演化的影响，从而分析其对抗抑郁症或AD的作用机理。 (8) 利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经发育可塑性关键期，阐明其细胞分子机制，并研究“再年轻化”干预对神经发育关键期的影响及相关调控途径。 (9) 利用电生理、光学影像、理论分析等方法，研究镁离子等“再年轻化”因子对突触密度和可塑性的调节机制，并探索突触密度调节的对神经网络功能和计算特性的影响，为神经网络的再年轻化调节提供理论基础。

清华大学电力系统 同步发电机的数学模型21

长江三峡水电枢纽

同步汽轮发电机的转子同步水轮发电机的转子气隙 定子 同步发电机的FLASH.SWF 11

定子上3个等效绕组 a 相绕组 b 相绕组 c 相绕组 转子上3个等效绕组 同步发电机简化为：定子3个绕组、转子3个绕组、气隙、定子铁心、转子铁心组成的6绕组电磁系统励磁绕组 d 轴等效的阻尼绕组轴等效的阻尼绕组Q 15d 轴 q 轴120度 120度 120度 定子、转子铁心同轴（忽略定、转θ sin )M F =磁动势零点 θ 的，无饱和，无磁滞和涡流损耗，

19 磁链与电流、电压的参考正方向 1、设转子逆时针旋转为旋转正方向； 3、定子三相绕组端电压的极性与相电流正方向按发电机惯例来定义，即 正值电流i a 从端电压u a 的正极流出发电机，b 、c 相类似。 定子绕组的正电流产生负的磁链！！ 2、定子三相绕组磁链ψa ，ψb ，ψc 的正方向与a 、b 、c 三轴正方向一致; + -21 5、d轴上的励磁绕组f、阻磁链正方向与d轴磁链正方向与q轴的正方向一致；正电流由端电压，因此绕组电阻： a 相绕组 b 相绕组 c 相绕组 ＋

26 励磁绕组d 轴阻尼绕组 轴阻尼绕组 绕组、 28 绕组的磁链方程－6个 定子绕组的磁链a 相绕组的磁链＝ a 相绕组电流产生的自磁链＋ b 相绕组电流产生的互磁链＋ c 相绕组电流产生的互磁链＋励磁绕组电流产生的互磁链＋D 绕组电流产生的互磁链 ＋ Q 绕组电流产生的互磁链

31 转子绕组的磁链励磁绕组的磁链＝ a 相绕组电流产生的互磁链＋ b 相绕组电流产生的互磁链＋ c 相绕组电流产生的互磁链＋励磁绕组电流产生的自磁链＋D 绕组电流产生的互磁链＋ Q 绕组电流产生的互磁链 36 a 相绕组磁路磁阻（磁导）的变化与转子d 轴与a 相绕组轴线的夹角θa (=ωt )有关 磁路的磁导λaa ,自感L aa 为θa 的周 期函数，周期为π。 θa θa ＝±π/2 磁路磁导最小，自感最小 a θa ＝0，π磁路磁导最大，自感最大 a

中国大学生数学建模竞赛历年试题

中国大学生数学建模竞赛(CUMCM)历年赛题一览! CUMCM历年赛题一览!! CUMCM从1992年到2007年的16年中共出了45个题目,供大家浏览 1992年Ａ)施肥效果分析问题(北京理工大学：叶其孝） (B)实验数据分解问题（复旦大学：谭永基） 1993年Ａ)非线性交调的频率设计问题（北京大学：谢衷洁） (Ｂ)足球排名次问题（清华大学：蔡大用） 1994年Ａ)逢山开路问题（西安电子科技大学：何大可） (Ｂ)锁具装箱问题（复旦大学:谭永基，华东理工大学:俞文此） 1995年:(Ａ)飞行管理问题（复旦大学:谭永基，华东理工大学:俞文此） (Ｂ)天车与冶炼炉的作业调度问题（浙江大学：刘祥官,李吉鸾） 1996年:(A)最优捕鱼策略问题（北京师范大学：刘来福） (B)节水洗衣机问题（重庆大学：付鹂） 1997年:(A)零件参数设计问题（清华大学：姜启源） (B)截断切割问题（复旦大学:谭永基，华东理工大学:俞文此） 1998年:(A)投资的收益和风险问题（浙江大学：陈淑平） (B)灾情巡视路线问题（上海海运学院：丁颂康） 1999年:(A)自动化车床管理问题（北京大学：孙山泽） (B)钻井布局问题（郑州大学：林诒勋） (C)煤矸石堆积问题（太原理工大学：贾晓峰） (D)钻井布局问题（郑州大学：林诒勋） 2000年:(A)DNA序列分类问题（北京工业大学：孟大志） (B)钢管订购和运输问题（武汉大学：费甫生） (C)飞越北极问题（复旦大学：谭永基） (D)空洞探测问题（东北电力学院：关信） 2001年:(A)血管的三维重建问题（浙江大学：汪国昭） (B)公交车调度问题（清华大学：谭泽光） (C)基金使用计划问题（东南大学：陈恩水） (D)公交车调度问题（清华大学：谭泽光） 2002年:(A)车灯线光源的优化设计问题（复旦大学:谭永基，华东理工大学:俞文此） (B)彩票中的数学问题（解放军信息工程大学：韩中庚） (C)车灯线光源的优化设计问题（复旦大学:谭永基，华东理工大学:俞文此））

恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制--2010--尚永丰--973项目标书

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机 制 首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。

973计划2013年立项项目清单

附件：973计划2013年立项项目清单 项目编号项目名称项目依托部门项目第一承担单位项目首席科学家 2013CB126900 主要农作物生殖发育的分子机理及调控技 术 教育部武汉大学孙蒙祥 2013CB127000 作物特殊营养品质的评价、形成机理与分子 改良 中国科学院、上海市科学 技术委员会 中国科学院上海生命科学 研究院 黄继荣 2013CB127100 果实采后衰老的生物学基础及其调控机制中国科学院中国科学院华南植物园蒋跃明 2013CB127200 畜禽重要病原菌抗生素耐药性形成、传播与 控制的基础研究 教育部中国农业大学沈建忠 2013CB127300 猪利用氮营养素的机制及营养调控江苏省科学技术厅、教育 部 南京农业大学朱伟云 2013CB127400 肥料养分持续高效利用机理与途径农业部中国农业科学院农业资源 与农业区划研究所 周卫 2013CB127500 农作物重要病原线虫生物防控的基础研究云南省科学技术厅云南大学张克勤 2013CB127600 天敌昆虫控制害虫机制及可持续利用研究教育部、浙江省科学技术 厅 浙江大学陈学新 2013CB127700 小麦重要病原真菌毒性变异的生物学基础教育部西北农林科技大学黄丽丽 2013CB127800 主要粮油产品储藏过程中真菌毒素形成机 理及防控基础 农业部 中国农业科学院农产品加 工研究所 刘阳 2013CB227900 西部煤炭高强度开采下地质灾害防治与环 境保护基础研究 教育部、江苏省科学技术 厅 中国矿业大学缪协兴

项目编号项目名称项目依托部门项目第一承担单位项目首席科学家 2013CB228000 中国南方海相页岩气高效开发的基础研究中国石油天然气集团公司中国石油集团科学技术研 究院 刘玉章 2013CB228100 生物质制取高品位液体燃料基础问题研究教育部、浙江省科学技术 厅 浙江大学周劲松 2013CB228200 源-网-荷协同的智能电网能量管理和运行控 制基础研究 教育部清华大学张伯明 2013CB228300 工业余热高效综合利用的重大共性基础问 题研究 教育部西安交通大学何雅玲 2013CB228400 基于多元燃料和新型热力循环的内燃机燃 烧理论和技术的基础研究 教育部、天津市科学技术 委员会 天津大学赵华 2013CB228500 化石燃料燃烧排放PM2.5源头控制技术的 基础研究 教育部清华大学姚强 2013CB228600 深层油气藏地球物理探测的基础研究中国石油天然气集团公司中国石油大学（北京）王尚旭 2013CB328700 介观尺度下光子行为及新型信息光子器件 研究 教育部北京大学龚旗煌 2013CB328800 新型高分辨率三维显示器件与系统的基础 研究 工业和信息化部北京理工大学王涌天 2013CB328900 支撑微波能高效工业应用中的新型微波源 基础问题研究 教育部、四川省科学技术 厅 四川大学黄卡玛 2013CB329000 智能协同宽带无线网络理论基础研究教育部清华大学陆建华2013CB329100 智慧协同网络理论基础研究教育部北京交通大学张宏科

2014年清华大学数学建模竞赛

2014年清华大学“华罗庚杯”数学建模竞赛论文格式规范●论文（答卷）用白色A4纸，上下左右各留出2.5厘米的页边距。 ●论文第一页为承诺书，具体内容和格式见本规范第二页。 ●论文题目和摘要写在论文第二页上，从第三页开始是论文正文。 ●论文从第二页开始编写页码，页码必须位于每页页脚中部，用阿拉伯数字从 “1”开始连续编号。 ●论文不能有页眉，论文中不能有任何可能显示答题人身份的标志。 ●论文题目用3号黑体字、一级标题用4号黑体字，并居中。论文中其他汉字 一律采用小4号黑色宋体字，行距用单倍行距。 ●提请大家注意：摘要在整篇论文评阅中占有重要权重，请认真书写摘要（注 意篇幅不能超过一页）。 ●引用别人的成果或其他公开的资料(包括网上查到的资料) 必须按照规定的 参考文献的表述方式在正文引用处和参考文献中均明确列出。正文引用处用方括号标示参考文献的编号，如[1][3]等；引用书籍还必须指出页码。参考文献按正文中的引用次序列出，其中书籍的表述方式为： [编号] 作者，书名，出版地：出版社，出版年。 参考文献中期刊杂志论文的表述方式为： [编号] 作者，论文名，杂志名，卷期号：起止页码，出版年。 参考文献中网上资源的表述方式为： [编号] 作者，资源标题，网址，访问时间（年月日）。

2014年清华大学“华罗庚杯”数学建模竞赛 承诺书 我们仔细阅读了清华大学数学建模竞赛的竞赛规则. 我们完全明白，在竞赛开始后参赛队员不能以任何方式（包括电话、电子邮件、网上咨询等）与队外的任何人（包括指导教师）研究、讨论与赛题有关的问题。 我们知道，抄袭别人的成果是违反竞赛规则的, 如果引用别人的成果或其他公开的资料（包括网上查到的资料），必须按照规定的参考文献的表述方式在正文引用处和参考文献中明确列出。 我们郑重承诺，严格遵守竞赛规则，以保证竞赛的公正、公平性。如有违反竞赛规则的行为，我们将受到严肃处理。 我们参赛的题目是： 参赛队员(打印并签名) ：1. 2. 3. 日期：年月日

973标书-工业生物技术的过程科学基础研究2007CB714300

973项目标书工业生物技术的过程科学基础研究 年度：2007-2011 首席科学家：谭天伟 【研究内容】 ·学术思路 过程工程科学问题是我国生物技术产业化的关键。本项目将以可再生生物质为原料进行大规模生物转化合成大宗化学品为主线，研究从细胞 群出发放大到工业化生产的工业生物过程基础科学。 工业生物过程与传统化工过程的根本区别，在于工业微生物细胞具有生理活性及代谢的多样性。因此工业生物反应过程面向的是复杂、多相的生物转化体系，工业生物分离过程面向的是组份多、结构类似物多的生物分离与纯化体系。为此，本项目将从细胞群体、单元过程和系统优化三个层次进行工业生物过程的深入研究，如图9所示。第一层次主要关注细胞群的群体效应现象、多相复杂生物体系的生化、生理特性分析及物质和能量传递规律，以及过程放大的基本原理和策略研究，着重进行新现象、新规律和新机理的发现和认识；第二层次主要进行基于细胞群体效应的直接放大、生物/化学方法耦联的系统优化以及多产物联产目标的全局调控研究，着重进行反应器直接放大、生物/化学方法耦联、多目标联产以及反应/分离单元耦合等新技术和新方法的创新研究；最终通过生物发酵过程和生物分离过程的集成优化，实现整个工业生物过程的系统集成与全局优化。 ·技术路线 本项目所涉及的技术途径下图所示。以工业生物过程从微观到宏观的放大为主线，由实验分析手段结合分子模拟计算，完成工业生物过程从小到大、从细胞群培养到大规模工业化生产中所涉及的关键科学问题的认识与研究。 利用化学信号分析与分子鉴定技术，研究工业生物放大过程的细胞群体效应现象；利用流场测试与物性分析技术，进行生物体系的传递与模型化研究；

【自然基金 标书 实例】脂类代谢素乱导致脂肪肝-973项目

项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生 的机制 首席科学家： 起止年限：2012.1-2016.8 依托部门：教育部

一、关键科学问题及研究内容 根据我国高脂血症和 NAFLD 的特点，我们围绕高脂血症和 NAFLD 的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出 6 个有特色、有创新性的科学问题： ●NAFLD 和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？ ●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD 和高脂血症发生、发展的 关系？ ●代谢性炎症在NAFLD 和血脂紊乱发生、发展中的作用？ ●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD 发生和发展的关系？ ●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD 发生、发展中的作 用？ ●NAFLD 和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？ 主要研究内容包括： 1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传 利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护

2012年973计划立项项目清单

附件： 973计划2012年项目清单 项目编号项目名称项目首 席科学 家 项目第一承担单位项目依托部门 2012CB1139 00 主要蔬菜重要品质性状形成的遗传机理与分子 改良 黄三文 中国农业科学院蔬菜花卉 研究所 农业部 2012CB1140 00 主要粮食作物重大病害控制的基础研究彭友良中国农业大学教育部 2012CB1141 00 害虫暴发成灾的遗传与行为机理康乐中国科学院动物研究所中国科学院 2012CB1142 00 作物应答盐碱胁迫的分子调控机理郭岩中国农业大学教育部 2012CB1143 00 作物水分高效利用机理与调控的基础研究宋纯鹏河南大学河南省科学技术厅 2012CB1144 00 海水养殖动物主要病毒性疫病爆发机理与免疫 防治的基础研究 宋林生中国科学院海洋研究所 山东省科学技术厅 中国科学院 2012CB1145 00 木材形成的调控机制研究卢孟柱中国林业科学研究院国家林业局 2012CB1146 00 家蚕关键品质性状分子解析及分子育种基础研 究 夏庆友西南大学 重庆市科学技术委员 会教育部 —1—

项目编号项目名称项目首 席科学 家 项目第一承担单位项目依托部门 2012CB2147 00 中国南方古生界页岩气赋存富集机理和资源潜 力评价 肖贤明 中国科学院广州地球化学 研究所 中国科学院 2012CB2148 00 中国早古生代海相碳酸盐岩层系大型油气田形 成机理与分布规律 刘文汇 中国石油化工股份有限公 司石油勘探开发研究院 中国石油化工集团公 司 2012CB2149 00 低品质煤大规模提质利用的基础研究刘炯天中国矿业大学江苏省科学技术厅 2012CB2150 00 绿色低碳导向的高效炼油过程基础研究卢春喜中国石油大学（北京）中国石油天然气集团公司 2012CB2151 00 大规模风力发电并网基础科学问题研究袁小明华中科技大学教育部 2012CB2152 00 智能电网中大规模新能源电力安全高效利用基 础研究 刘吉臻华北电力大学教育部 2012CB2153 00 草本能源植物培育及化学催化制备先进液体燃 料的基础研究 马隆龙 中国科学院广州能源研究 所 中国科学院广东省 科学技术厅 2012CB2154 00 碳基燃料固体氧化物燃料电池体系基础研究韩敏芳中国矿业大学（北京）教育部 2012CB2155 00 基于贵金属替代的新型动力燃料电池关键技术 和理论基础研究 孙公权 中国科学院大连化学物理 研究所 中国科学院 2012CB3156 00 新型宽带大动态毫米波器件及应用中的微波光 子学基础研究 郑小平清华大学教育部 —2—

一个973标书范本

项目名称：代谢生理活动与病理过程中信号转导网 络的系统生物学研究 首席科学家：**** 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：中国科学院上海市科委

二、预期目标 总体目标： 建立面向重要代谢生理活动与病理过程中相关信号转导网络识别、重构与分析的高通量定量数据获取的技术平台，在蛋白质作用网络，翻译后修饰、基因表达调控、表观遗传研究等规模化数据方面发展出原创和集成的理论计算方法、新算法。在信号转导网络的结构与功能研究方面取得重要突破；揭示信号转导网络在机体代谢平衡、代谢性疾病发生发展的分子细胞作用机制；构建干细胞定向为白色前脂肪细胞和棕色前脂肪细胞过程中的信号转导调控网络；在白色脂肪与棕色脂肪的起源、相互转换研究方面取得突破；明确白色脂肪与棕色脂肪细胞定向分化中的信号网络的异同，并揭示其与代谢系统疾病发生和发展之间的关系，深入阐述BMP信号转导网络介导的脂肪细胞生长与分化机制及其在代谢生理活动与病理过程中的功能；揭示出GPCR信号转导途径与其它代谢相关的信号途径的新的相互作用关系，及其在正常生理与病理条件下的作用机制，为抗击代谢性疾病提供新方法和潜在药靶。 五年预期目标： 1、构建干细胞定向为白色前脂肪细胞和棕色前脂肪细胞过程中的信号分子调控网络，明确白色脂肪与棕色脂肪细胞定向分化中的信号网络的异同；在白色脂肪与棕色脂肪的起源研究和相互转换研究方面取得突破；揭示白色脂肪与棕色脂肪与代谢系统疾病发生和发展之间的关系；深入阐述BMP信号转导网络介导的脂肪细胞生长与分化机制及其在代谢生理活动与病理过程中的功能。 2、揭示出GPCR信号转导途径与其它代谢相关的信号途径的新的相互作用关系，发现与鉴定新的交互作用，发现这些新的交互作用在正常生理与病理条件下的作用及其机制；为抗击代谢性疾病提供新方法和潜在药靶。 3、建立重要代谢生理活动与病理过程中相关信号转导网络识别、重构与分析的高通量定量数据整合与挖掘方法；在蛋白质作用网络，翻译后修饰、基因表达调控、表观遗传研究等规模化数据方面发展出原创和集成的理论计算方法、新算法。