合成多功能中试车间设计研究

西北大学

硕士学位论文

合成多功能中试车间设计研究

姓名：程晓莉

申请学位级别：硕士

专业：制药工程

指导教师：樊君

20100618

第一章概述

1．1合成多功能车间概念

多功能车间又称综合车间或小产品车间，它是适应医药和精细化工产品品种多、产量差别悬殊、品种更新快等特点而发展起来的。传统的合成车间以单一产品的生产工艺流程为基础进行设计，设备、管道的通用性差，一旦更换产品，又得重建一条生产线，设备利用率很低。而合成多功能车间是为满足合成原料药生产小品种和科研的需求，以合成单元操作为基础进行设计，充分考虑设备及管道通用性，而建立起来的多品种综合车间。

1．2合成多功能车间的特点

区别于传统意义上的生产车间，合成多功能车间具有以下特点：

(1)O～120。C)、常温(20-40。C)、高温(150"-'250"C)、高压(0---12．5M Pa)、负压(0～一O．1M Pa)、酯化反应、缩合反应、环合反应、高压氢化反应、肟化反应、甲基化反应、酰氯化反应等单元操作装置以及精烘包设备。

(2)合成反应工艺路线长，步骤多，过程较复杂；

(3)设备的规格和材质要有适应性，通常选用塘玻璃、不锈钢、硅硼玻璃等材质：

(4)设备管道通用和互换性要好，便于拆卸和安装；

(5)

(6)设备多采用变频控制，可调节参数范围广j要能适合较多的产品，保证多功能车间的灵活性和适应性；

(7)原料药的精烘包要有洁净度要求，到达国内G M P或国外认证的要求。

1．3合成多功能车间的用途

我国是原料药生产大国，现阶段原料药的生产已趋向于特色原料药的生产，即按照制剂公司的委托，生产原料药和中间体，其品种变化快，产品附加值高。这种方式的合作较为长期稳定，是国内原料药未来的生产趋势。多功能合成车间的建立，可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。同时，合成原料药或中间体在实验室打通工艺后，很难一步跨越到大生产，往往需要用中试来验证和放大。加之国外制剂厂

业化大生产装置不方便，实验室又较难把量做大，所以对中试车间的设计和建造显得尤为重要。归纳起来，下列产品可采用多功能车间的形式进行生产：

(1)经过初步临床试验筛选，确认疗效良好的新药，先在多功能车间进行生产，以满足临床和市场需要，并进一步验证其疗效是否稳定。

(2)疗效肯定、医疗上必需的药品，但需求较小、有效期较短，无法列入常规的单品种批量生产，就可采用多功能车间来生产。选定生产的品种，可以根据-一定的计划进行周期性的交替生产；也可以因市场的临时需要实行应急生产。

(3)一个新药在实验室合成工艺确定后，就要从实验室工艺过度到中试放大，并进行生产工艺条件的研究，为大生产提供设计和工艺参数依据。这一类新产品的中间放大研究，可以在多功能车间进行。

1．4合成多功能车间国内外发展状况

随着发达国家在环境保护方面的限制，以及石油化工产品的涨价，导致原料药生产成本不断增加，世界原料生产向中国和印度转移。目前，国内原料药生产越来越趋向定单生产，定单生产的特点是产品交易吨位少，单品种销售额多数未超过100万美元。国外制剂厂商采购的原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数量，用工业化大生产设备不易操作。同时，近几年，国内药厂加大新药开发力度，新药推出非常之快，合成原料药或中间体一般先经过实验室小试阶段，往往需要用中试来验证和放大，很难直接一步跨越到大生产。从国内原料药的这种趋势来看，多功能合成车间应运而生是必然的，它可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的迅速变化。

基于此，国内原料药企业纷纷建立多功能多原料车间，汉江制药厂、西安力邦、湖北浩信制药、浙江海正制药、浙江华义制药、上海三维制药等原料药企业都先后拥有了

国内合成多功能车间还处于起步阶段，对于多功能车间的设计和建设，企业基本上是根据各自的需求、各自的理解、各自的实际状况，自行摸索。在实施中缺少理论指导，缺乏行业规范，在实际中难免无处下手，无法处理好通用性和利用率的矛盾。如果过分考虑通用性，想尽可能多的满足各种合成反应条件，那么不但投资成本高，而且今后部分设备的利用率较低。如果严格控制合成多功能车间的投资成本，那么设备可能仅能满足现有几个产品，今后的通用性较差，无法满足其他产品需求。本文从生产实际出发，归纳、总结制药企业合成多功能车间设计思路和设计方法，以一个建成投产的合成多功能合成车间为例，探讨在设计、建设、投产中值得借鉴的方法和思路，为国内制药企业

第二章多功能车间设计的理论基础

2．1产品方案的选择

产品方案的选择应遵循以下原则：

(1)以产品工艺为基础，尽可能选取工艺流程及所需设备的大小和数量大致相近的品种，减少更换产品时设备和管道调整的工作量，使物料装量和设备体积相近，减少闲置设备的数量，最大限度地提高设备的利用率。

(2)在确定产品的最佳数量时，一般选工艺流程和反应类型比较相近的产品3～5个。产品数目不宜太多太杂乱，每一个产品的生产周期不能太短。一般认为一个产品的操作时间能在一个季度左右最好，那么在一年中就可安排4个左右化学原料药产品的生产，可根据市场需求变化，合理的组织生产。产品数量太多，或者产品之间工艺相差很大，这些不同工艺的原料药交叉生产时，影响设备的产能和互换性，从而降低设备利用率，同时给生产组织和技术管理带来困难，影响生产的顺利进行。

(3)合成多功能车间一般要求防爆、防毒，和具有“三废”处理设施，选取产品时，尽可能选取对防爆、防毒和“三废”处理等各种要求基本相同或相近的品种，能使这些问题的解决简单化。

2．2工艺设备的设计和选择

产品方案确定后，从中选择一个工艺流程最长、化学反应和单元操作的种类最多的产品，作为设计和选择工艺设备的基础，根据生产量和生产周期来设计和选出工艺设备。这样确定的设备尚需要逐一与其它即定的产品工艺进行比较，凡是可以互用的，不再选择新设备；不能通用的，则酌量增加一些，或增加一些附件(如不同型式的搅拌器)。

(1)设备大小规格的配备可以采用排列组合的方式，以减少规格品种，反应釜的容积大致分为50L、I O O L、200L、300L、500L。搅拌形式选用锚式、叶轮式、框

(2)主要工艺设备的材料以塘玻璃和不锈钢为主，并配以一定数量的碳钢设备。

(3)

适应性；

(4)主要工艺设备的内部结构力求简单，避免复杂构件，以便于清洗，如内部结

构很难清洗(波纹填料塔)，更换产品时就会造成困难。

(5)主要工艺设备的接口尽量标准化。

2．3管道设计

(车间内应设上水、下水、蒸汽、冷冻盐水、压缩空气和真空等公用系统总管，其管径按既定产品中负荷量大的决定。

(公用系统总管固定安装，布置的位置应使总管与主要工艺设备连接方便，且连接管线较短．一般总管采取集中架空或沿墙敷设，纵贯整个车间，并经过主要工艺设备的上方。

(3)公用系统总管通过支管与工艺设备相连接，一般可以采取如下两种方式：一种是固定接死，根据需要来选用，但缺点是对长期不用的管道，特别是阀门，易于腐蚀损

物料管道的材料和连接方式随每次更换生产品种都会有变化，有时甚至拆除重装．所以物料管道一般都是软管连接，且准备各种材料和规格的管道，以备产品更换时使用。2．4车间布置

(1)多功能车间的建筑形式，多数是单层，反应罐和操作面设在操作台上，或者主体是单层、局部是二层的混合结构，建筑面积约为2000m2左右。

(2)生产操作面不宜过大，布置力求紧凑，但应留出一定空间可进行管道阀门改造，以便在更换产品时能重新组成生产操作线。

(3)

(4)大的反应设备可设单个或整个操作台。操作台上应按使用的最大反应罐外径作出预留孔，如果使用小反应罐时，可加梁，缩小孔径，以满足不同产品、不同生产工艺的设计要求。

(5)200L以下的反应设备可不设操作台，直接支撑在地面上，留够一定的生产和检修空间，方便反应釜的操作和移动。

(6)工艺条件相近的设备靠近布置，差异性大的分开布置，如高压釜、有尾气排放反应釜、腐蚀性强的反应设备应单独布置。

(计量槽、回流冷凝器等布置常在一条线上，可放在反应罐的前上方，若反应罐要移位，则与它配合使用的计量槽、冷凝器等可以很方便地在梁上水平移动至合适的位置。同时，在梁上增加或减少设备也很方便。

(8)多功能中试车间的设备一般设计都比较小，反应罐一般在50一--500L之间，所配套的动力不大，故凡能借自重保持稳定的设备，尽量不浇灌基础或者浇灌比较浅的基础。离心机布置在反应罐下方，方便放料离心，位置由反应罐的位置来决定。

(9)从职业防护和安全生产的角度来看，各个操作单元可以归纳为两大类，一类只有一般防毒、防火和防爆要求，另～类则有特殊的防毒(如氰化、溴化等)、防火和防爆要求。对于前一类反应可以将各单元布置在一个或几个大间里，采用通常的通风和防爆、防火处理。对于后一类反应，必须从建筑、通风和防爆作针对性的处理。高压反应必须设防爆和泄压屋顶，这类反应室不与多功能车间放在一栋建筑中，要另建专用建筑，并且要有一定距离。对剧毒的化学反应岗位，应单独隔开并设置良好的排风，把整个反应置于通风柜中，工作人员在通风柜外面操作。

(10)蒸馏、回收处理的塔器应适当集中，布置于高层建筑中，以利操作和节省建筑物的空间。

(11)

简易吊车，载货电梯的货箱大小要能容纳手推车，简易吊车应能容纳下200L溶剂筒。由于多功能车间的工艺、物料管道等拆装比较频繁，而且工艺设备的布置不像单产品专业车间一样完全按工艺流程顺序，容易造成原料、中间体的运输频繁，因此要充分考虑物料运输问题。

(12)多功能车间辅助用室，如化验室、空调室、制水室、更衣室、办公室等的组

车间应设置设备仓库，以储存暂时不用的工艺设备。同时设计面积较大的实验、分析室，以满足不同产品的工艺研究之需。

(13)公用工程设施的配套要全面，如压缩空气、氮气、冷冻、真空等。

2．5精烘包布局

(1)

净空气。

(2)

中间体及半成品等与成品的交叉污染和混染。精烘包工序与上一工序的联系、交接应方便。成品送中间储存或仓储区的路线要合理，应避免通过严重污染区。精烘包工序按工

艺流程的需要进行分隔，一般应分成结晶或重结晶、分离、干燥、粉碎、包装、待检、

调室应紧靠洁净区，使通风管道线路最短，合理的布置回风管道，发挥洁净空调效果。

(3)土建要求：有洁净度要求的生产厂房，投资大，费用高，在满足工艺要求的前提下，应尽量减少其建筑面积。洁净级别相同的房间尽可能结合在一起，以利通风，使空调布置合理。洁净级别要求不同的房间联系要有防污染措施，如气闸，风淋室、缓冲间及传递窗等。墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、易清洗；地面应光滑、平整，易于清洗；门窗选型要简单、不易积尘、清扫方便。

(4)

不生锈的材料制造，结构尽量简单，内部避免死角，外表面保持光滑，尽可能密闭操作，实现自动化。设备支架与操作台要选用光滑不腐蚀材料。合理考虑设备的起吊、进场的运输路线，门窗及设备留孔考虑设备的通过，有空间的情况下可设置轻质墙，当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，应采取可靠的密封隔断方法。要防止传动机械的漏油、起尘，并采取减震、消音措施，洁净室内的噪声不得超过80分贝。

(5)管道：洁净度等于或大于10万级的，管道可以明敷，1万级厂房的管道尽可求进行净化处理。

第三章多功能车间设计思路

3．1设计方法的选择

多功能合成车间的设计思路应综合考虑建设的目的和经济效益以及社会效益等因素，现阶段，多功能合成车间主要有以下两种设计方法：

方法一：

根据既定的产品工艺流程和计划的产量，选择一套或几套较为完整通用的工艺设备，实行不同化学原料药的合成生产，按照不同原料药的合成工艺，若需进行生产时，只对个别反应罐进行组合，工艺管道做适当安装调整。

该设计方法优势和不足此种设计思路指导下设计出来的多功能合成车间，其工艺设备利用率高、生产操作方便。它的不足是灵活性、适应性和通用性较差，更换产品品种时，要重新调整组合工艺设备，进行工艺管道的改造。如工艺差异较大，那么改造工作难度也会随之增大。

方法二：

以单元操作为基础，进行多功能车间的设计。化学原料药品种众多，工艺路线千差

如硝化、磺化、烃化、酯化、酰化、氢化等)和单元操作(如常压蒸馏、减压蒸馏、精馏、萃取过滤、常压干燥、减压干燥等)

因此设计多功能合成车间时，要按照基本的化学反应原理和反应条件要求进行设计，选

，以及与反应设备、塔器和处理能力相适应的换热器、高位计量罐和贮槽、贮罐，并加以合理布置和安装。对安全上有特殊要求的高压反应，具有剧毒介质的反应要按照国家设计规范

要求给予专门考虑。

该设计方法优势及不足根据以上思路设计出来的多功能合成车间，设备是相对固定的，各类反应设备是比较全面的，要以不同产品的生产工艺流程去适应它，所以其灵活性高、适应性强。不足之处在于该设计思路中设备数量多、利用率低，有些不经常使用的设备则容易损坏、维修更换工作繁重、消耗费用高。

结果比较：

综合对比以上两种设计方法的优缺点，对于以试制研究、中试放大，包括产销量极小的产品生产为主的多功能合成车间，宜采用第二种设计方法较为合适。而对于产量相对较大、以产品的工业生产为主导的多功能合成车间，我们建议采用第一种设计方法。

3．2产品方案的合理确定

多功能合成车间的产品方案确定对多功能车间的整体设计有很大的影响，是建立生产单元的设计基础，因此应对多功能合成车间的生产产品方案的制定进行充分的论证和研究。

多功能合成车间的产品的生产数目不能太多太杂乱。生产的产品数目较多的话，当产品之间生产工艺流程存在较大差异时，设备使用率降低，生产设备的通用性和互换行得不到很好的体现，并且给车间生产组织、人员的配备和技术管理带来较大困难。按照不同化学原料药市场的需求及生产的工艺周期，合理组织排产，最好一年内可安排进行4个品种的生产；同时每一产品的生产周期要求长一些，一般一个产品的生产操作时间最好为一个季度左右；这样可以减少频繁对设备和工艺管道按照不同工艺进行的调整和改造，减少了繁重的工作和投资的费用。

3．3工艺设备要求

选取生产工艺流程及所需配备的工艺设备的大小尺寸与数量大致相近的品种，可以最大限度地提高设备的利用率，减少闲置设备的数量，从而也可减少更换生产品种时设备、管道调整改造的工作量。

3．4安全技术要求

从职业防护和安全生产的角度来看，各个操作单元可以归纳为两大类，一类只有一

如氰化、溴化等)、防火和防爆要求。对于前一类反应可以将各单元布置在一个或几个大间里，采用通常的通风和防爆、防火

对剧毒的化学反应岗位，应单独隔开并设置良好的排风。把整个反应置于通风柜中，工作人员在通风柜外面操作。

3．5“三废”处理

合成多功能车间一般要求防爆、防毒，具有“三废"处理设施，严格遵守国家关于“三同时"的原则，保护环境。废水、废气、废渣通过多种方式处理后，符合国家规定的排放标准。选取产品时，尽可能选取对防爆、防毒和“三废”处理等各种要求基本相近的品种，以便在更换产品品种时，使防爆、防毒和“三废"处理等问题易于解决，保证车间不同的品种之间交替生产的顺利进行。

3．6．车间布置的要求

3．6．1建筑要求

(1)

合结构，建筑面积500～2000m2，少数可超过2000m2。

(2)为了适应不同产品工艺流程变化的需要，应多采用便于移动、拆装、改建的钢操作台，代替钢筋混凝土操作台或多层T房的楼板。

3．6．2生产工艺要求

(生产操作面不宜过大，布置力求紧凑以便更换产品时重新组成生产操作线。

(2)多功能车间内部应保留足够宽度的水平运输通道，垂直运输应设载货电梯或

于多功能车间的工艺、物料管道等拆装比较频繁，而且工艺设备的布置不像单产品专业车间一样完全按工艺流程顺序，容易造成原料、中间体的运输频繁，因此要充分考虑物料运输问题。

3．6．3设备安装及维护要求

(1)

设置操作台，也可设置整体操作台，操作台上应按可能使用的最大反应罐外径作出留孔。如果安装使用小反应罐时，可加梁，缩小孔径满足不同产品工艺设备要求。

(2)计量槽、回流冷凝器等布置在反应罐后上方，配合反应罐使用，它们的位置可随作反应罐的位移而变化。反应罐常布置在一条线上，可以在反应罐的前上方与反应罐组平行设置钢架，计量槽、回流冷凝器可搁置或吊装在钢架上，更换产品时，如果反应罐要移位，与它配合使用的计量槽、冷凝器可以方便地在梁上水平移动到合适位置，而且在梁上增加或减少设备也极其方便。

(3)多功能车间的设备一般在50"-'500L之间，所用配套动力不大，方便安装和布局，一般情况下能借自重保持稳定的设备，尽量不浇灌基础，或者浇灌比较浅的基础，目的是方便组合移动。离心机布置在反应罐下方，以方便放料及固液分离操作，具体位置由反应罐的位置来决定。

(4)母液及溶媒回收尽可能的根据不同的沸点及溶媒组成比例，进行合理的工艺

率。

3．6．4辅助用室及生活用室

多功能车间辅助用室，如化验室、空调室、制水室、更衣室、办公室等的组成和布

设置设备仓库，以储存暂时不用的工艺设备。同时设计面积较大的实验、分析室，以满足不同产品的工艺研究之需。

第四章合成多功能车间设计、实施举例

4．1总论

4．1．1概述

4．1．1．1项目名称

×××制药有限责任公司合成多功能中试原料车间建设工程

4．1．1．2项目提出背景、投资的必要性

×××制药有限责任公司现有合成原料药品种未实现规模生产的有8个，分别是乌拉地尔、地红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、亮菌甲素、莫磺酸钠、依达拉奉、盐酸纳美芬。

M

要建立一条与制剂实际需求量基本吻合的中试规模的生产线来满足。且2004年通过G M P认证的4个品种(乌拉地尔、阿奇霉素、克拉霉素、亮菌甲素)证书即将到期，09年需要进行再认证；其它4个品种(地红霉素、奠磺酸钠、依达拉奉、盐酸纳美芬)同样也面临认证。因此，按照公司关于《地红霉素原料药认证情况汇报及公司其他小品种原料要应对G M P认证的意见》的批示要求，建立中试规模多功能合成原料药车间以满足多个品种的规模生产并通过G M P认证，为公司今后原料药的发展及原料药新药研发是十分必要的。

4．1．2设计依据和原则

4．1．2．1设计依据

2．×××制药有限责任公司提供的现合成车间现有公用工程基本情况。

4．1．2．2设计原则

1．项目建设严格执行国家的有关规定，特别是执行《药品生产质量管理规范》的各

2．公用工程(水、电、汽)根据工程新增用量结合该车间现有能力综合平衡，不足部分均结合现有设施情况进行合理的改造，以充分利用富余公用设施的能力，节省工程投资。

3．搞好三废治理，严格执行环保、消防及工业卫生的国家标准，减少污染、美化环境。

4．1．3工作范围

项目建设明细表

序号工作名称建设及改造内容

中试规模多品种原

1

料车间建设工程

按照上表的工程项目进行下述工作内容：

1．提出多原料车间建设工程方案

2．主要生产设备选型，提出生产车间布置方案

3．估算该项目的总投资

4．提出本次生产线建设工程可行性设计结论

4．1．4研究简要结论

建立一个中试规模多功能合成原料药车间实现以上品种的G M P认证和生产是可行的。

4．2生产规模

4．2．1产品建设规模

乌拉地尔：50kg／月

克拉霉素：10kg／胄J

地红霉素：20kg／月

阿奇霉素：l0kg／月

亮菌甲素：2kg／年

盐酸纳美芬：2kg／年

奠磺酸钠：2kg／年

依达拉奉：2kg／年

4．3工程设计方案

4．3．1总说明

4．3．1．1产品方案及建设规模

本建设项目所定产品方案为乌拉地尔、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、亮菌甲素、盐酸纳美芬、奠磺酸钠、依达拉奉共8个产品。其中乌拉地尔、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素为百公斤级生产规模，亮菌甲素、盐酸纳美芬、奠磺酸钠、依达拉奉为公斤级生产规模。

按上述4．2．1年生产量进行本次建设工程的设计。

4．3．1．2项目建设范围

根据上述产品方案及建设规模，本工程主要包括土建改造、工艺设备设计、配套公用设旌改造等。

4．3．2初步建设方案

按照XXX制药有限责任公司建立中试规模多品种原料车间满足多品种生产的工作安排和对工艺、设备选型的具体要求，相关人员对公司8个品种原料逐一进行了工艺确定，并根据每个品种的工艺划分出单元操作，再确定每个单元操作所用设备，然后归纳

M P认证要求。4．3．2．1各品种的大致生产工艺流程

一、乌拉地尔工艺

氰乙酸堕金星窒-氨基锪墼氢堕鸟羟基物墼氢丝垦鸟氯化物堑全◆二甲脲常温羟基丙醇(高温)常温常温

乌拉地尔碱成盐反应乌拉地尔盐过滤结晶干燥成品

—雨r—丽r

二、亮菌甲素工艺

3．5一二羟基苯甲酸塑垡星里酯化物圣壁丝，酰化物．垄亟区§醇化物

甲醇常温常温常温

缩金反应-亮甲粗品常温重结晶-干燥成品低温

三、萸磺酸钠工艺

愈创萸磺化反应成盐反应粗品精制干燥成品

—1矿—雨r_矿

四、盐酸钠美芬工艺

纳屈酮箜金星查夕离有机相减压干燥

重结昌．毒睦鳕％