学经典~威廉姆斯13版l骨质疏松和骨生物学l05-骨质疏松症的治疗方法

学经典~威廉姆斯13版l骨质疏松和骨生物学l05-骨质疏松症

的治疗方法**

CK's

Endocrine Notes

骨质疏松和骨骼生物学

(Osteoporosis and Bone Biology)

威廉姆斯内分泌学第13版

Chapter 29, Section VII

要点：

•根据最近的发现，骨骼的功能意义已经得到了彻底的重新挖掘。例如，除了被认为是骨骼的经典角色的机械支持和矿物储存之外，矿化的间充质组织还输出对循环磷酸盐、全身能量代谢和胰岛素敏感性的调节至关重要的肽。因此，我们现在对骨骼及其在维持矿物质和代谢体内平衡中的作用有了更完整的了解。

•骨质疏松症是最常见的骨代谢疾病，对生活质量和死亡率有很大影响，因为它对骨强度有负面影响。在过去的30年里，骨折的危险因素已经得到了详尽的研究。与此同时，骨重塑的生物化学标记和分别用于评估骨代谢和结构的放射检查现在被用于骨折易感性的早期识别。

•由于我们对导致骨质流失的机制的认识迅速提高，用于预防骨折的成本效益高的药物的开发已经加快。此外，正在进行的研究指出了更多更有效的治疗骨质疏松症的药物。

•本章重点介绍骨重塑单位的代谢方面及其对激素、遗传和环境变化的反应，以及其对组织体内平衡的重要性。与其他慢性疾病的治疗方案不同，骨质疏松症治疗处于独特的地位，每周、每月、每半年甚至每年给药可能足以完成成功的治疗。骨质疏松症医学的当前挑战是定义那些有早期骨骼衰竭风险的女性(有时是男性)。

续前文：

•学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 01-历史背景和骨生物学**

•学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 02-骨重塑及其调控**

•学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 03-骨质疏松症和骨折流行病学**

•学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 04-骨质疏松症的发病机制**

目录：（本部分已标红）

•历史背景

•骨骼生物学

•骨重塑及其调控

•骨质疏松症和骨折的流行病学

•骨质疏松症的发病机制

•骨质疏松症的治疗方法

Chen Kang CK医学科普

2019.10

第五部分

骨质疏松症的治疗方法

（全，粗译）

内容：

•一般措施

膳食

活动

生活方式

•药物治疗

抗吸收药物

骨形成药物（同化）

骨质疏松症的综合管理计划包括诊断高危人群，排除低骨密度的继发性原因，并选择合适的治疗方法。大多数65岁以上的女性和70岁以上的男性普遍建议通过DXA筛查来评估髋部和脊柱的骨密度，许多人(但不是所有人)都进行了这种评估。此外，越来越多的人认识到骨折的发生，特别是由于小创伤即造成的骨折，应该是包括骨密度在内的更全面的风险评估的信号，这导致骨折相关的服务在过去5年中的迅猛发展，并导致许多专业非专业组织对骨折重要性更加强调。

随着人们对除骨密度外的风险因素重要性的认识日益加深，风险评估应该包括骨密度以及风险因素。这些因素可以很容易地在FRAX 算法中结合起来，以获得骨折的整体风险，这可能有助于除了骨密度以外的临床决策。FRAX分数可以在线获得，现在已经在大多数DXA 扫描设备的软件中实现，这样初级保健医生可以在一份报告中轻松获得相关的诊断信息。

在美国，一种常用的算法是在国家骨质疏松基金会(the National Osteoporosis Foundation，见表29-3)制定的指导方针框架内完成，该方针重点强调骨密度T评分低于-2.5或有髋部或脊柱骨折史的患者应考虑接受治疗。在这些指南中，FRAX也用于骨密度低但不在骨质疏松范围内的患者。在其他国家，治疗决策仅基于风险，但考虑骨密度T 评分低于-2.5的患者的治疗，而不考虑其他风险，这在许多临床试验结果中是合理的。

关于药物治疗的临床决策应考虑几个注意事项。

首先，骨质疏松症治疗可以降低高达50%的骨折风险，但这意味着尽管进行了治疗，一些人仍会继续骨折。其次，生活方式和药物干预可能是长期措施，因此治疗决策必须考虑成本、依从性和安全性。

研究表明，每周或每月口服双膦酸盐治疗，超过40%的接受治疗的个体将不会持续治疗超过1年。第三，根据前面提到的共识会议的定义，T值高于-2.5的女性出现脆性骨折并因此出现骨质疏松症并不少见。事实上，在美国超过140,000名绝经后妇女的国家骨质疏松症风险评估队列中，几乎三分之一骨折女性的骨密度值也在较低的骨密度(T值在-1和-2.5之间)范围内。

一般措施

饮食

钙

钙补充剂应该是骨质疏松症妇女药物治疗的辅助手段，并且必须是改善骨质流失的任何预防策略的一部分。钙摄入的增加减少了通常随年龄增长而出现的继发性甲状旁腺功能亢进，并能促进新形成骨的矿化。钙和维生素D一起或单独使用，降低骨质疏松个体骨折风险的证据仍有争议。然而，最近对钙和维生素D干预试验的荟萃分析表明，当1200mg钙与800单位维生素D联合使用时，骨密度持续增加，但幅度很小。仅补充钙并不能降低高危女性的非椎骨骨折发生率。最近，妇女健康倡议(Women’s Health Initiative，WHI)的一项非常大的钙干预试验并没有证明所有绝经后妇女每天补充钙和400国际单位维生素D可以减少髋部骨折，但是对于60岁以上的妇女来说，这种风险的降低具有统计学意义。有趣的是，在这个队列中补充钙与肾结石的风险增加17%相关。目前，国家医学研究所(the National Institute of Medicine)仍然建议所有绝经后妇女平均总钙摄入量为1200mg/天。当然，如果摄入量超过2000mg/天，患肾钙质沉着症的风险就会增加。

维生素D

维生素D对骨骼维护和增强钙吸收至关重要。这种维生素的不足是一个日益严重的问题；多达三分之二的髋部骨折患者被归类为维生素D缺乏症。生活在长期护理环境中的老年人尤其脆弱。一个大型

RPCT研究表明，与安慰剂组相比，接受钙和维生素D治疗的（平均年龄）84岁养老院居民髋部骨折减少了43%。然而，这些受试者存在显著抑制的25(羟基)D水平，因此也可能患有骨软化症。在一项以人群为基础的钙和维生素D的大型研究中，补充剂对非脊椎骨折没有影响，但依从性和维生素D水平评估并未充分记录，以排除这种影响。至少一项荟萃分析表明，每天需要800国际单位的维生素D和1200mg的钙，才能将髋部骨折减少约10%。IOM建议70岁以下平均每天摄入600国际单位的维生素D，而70岁以上的男性和女性则建议每天摄入800国际单位的维生素D。IOM指出的维生素D补充的容许上限是4000国际单位/天。值得注意的是，美国预防服务工作队(the U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF)的荟萃分析未能显示钙和维生素D对骨折风险的影响。三项系统综述显示，维生素D 单独使用并不影响骨密度。因此，如果维生素D对骨量和骨折有影响，它可能仅限于高风险和钙摄入量低的老年人。除了维生素D补充剂对骨骼的潜在积极作用，特别是对老年妇女，维生素D还可以降低跌倒的风险，但正如最近的荟萃分析所指出的那样，对于作用的大小仍然存在重大争议。此外，还不确定成人肌肉组织中VDR的表达水平是否足以介导任何直接影响。因此，对于大多数骨质疏松症患者来说，每天800国际单位的维生素D足以维持足够的25-羟基维生素D水平。然而，对于那些骨量低、25-羟基维生素D水平不足或缺乏(即< 20ng/ml)的患者，每周给药一次50,000国际单位的麦角钙化醇(维生素D2)或胆钙化醇(维生素D3)是将维生素D水平恢复到正常范围的安全有效的方法。正在审查维生素D的高水平的影响，以确定高剂量是否有毒性。目前的耐受性上限设定为每天4000国际单位。USPSTF不建议对正常人进行维生素D水平是否充足的筛查；然而，在骨质疏松患者中，测量至少一种血清25(OH)D水平被认为是诊治标准，特别是对于那些开始双膦酸盐治疗的个体。自20世纪80年代初以来，维生素D类似物已被用于治疗骨质疏松症。然而，这仍然是一个有争议的领域。高剂量的1,25(OH)2D会增加骨量，但许多患者会出现高钙尿症或高钙血症。剂量为0.5ug/天时，1,25(OH)2D降低了脊椎和非脊

椎骨折的发生率，并增加了骨密度，但这一发现是在一个非常小的随机试验中得出的。其他研究发现狭窄的治疗窗口（治疗时间短）没有什么获益，特别是在肾功能和高钙血症方面。目前维生素D类似物不推荐用于骨质疏松症的常规治疗。肾功能不全(CKD ≥ 3和高PTH水平)患者的一部分可能受益于补充罗盖全(rocaltriol)，同时应非常仔细地监测血清PTH。

体育活动

卧床休息或不活动，特别是在老年人中，会导致快速的骨质流失。此外，跌倒的次数随着年龄的增长而增加，导致骨折的跌倒次数也随之增加。有荟萃分析表明，肌肉强化、平衡再训练、家庭危险评估、停用精神药物和使用多学科风险因素评估程序有助于防止跌倒。另一种方法是在跌倒时用衬垫减轻髋部的负荷。髋关节保护器已被证明至少在某些人群中可以降低髋部骨折的风险，尽管依从性通常较差。最近的一项研究未能证明这些装置在老年妇女辅助生活设施中的功效。定期体育活动，包括有氧、负重和耐力锻炼，在增加绝经后妇女脊柱骨密度和增强肌肉质量方面是有效的，但是没有大规模的研究确定这些干预措施是否能降低骨折风险。

生活方式

包括戒烟和减少酒精摄入在内的其他干预措施应在个人预防性健康战略的框架内考虑。然而，到目前为止，关于理解这些生活方式的变化如何影响整体骨折风险的研究还没有定论。尽管如此，一些有希望的数据支持使用太极（Tai Chi）来增强平衡，减少跌倒和骨折。关于吸烟和骨折的数据有些矛盾，尽管大多数研究者支持吸烟可能损害青春期骨获得高峰，并可能直接或通过缺氧和高碳酸血症导致绝经后骨丢失的观点。生活方式还包括管理日常生活活动的工具，特别注重避免跌倒和消除行走障碍。

骨质疏松症治疗的药理学方法

大量证据表明，积极的干预计划可以成功降低绝经后骨质疏松症妇女的骨折风险，提高其生活质量。有几类药物选择，是根据作用机制进行分类。骨质疏松症药物的主要两大类是

•(1)抗再吸收药(即通过抑制破骨细胞来阻止骨吸收的药物)和

•(2)合成代谢药(即通过主要作用于成骨细胞来刺激骨形成的药物)。

抗吸收剂

抗吸收因子通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。减缓重建周期可使骨形成追赶吸收，从而增强基质矿化并稳定小梁微结构。抗再吸收药增加骨密度并降低骨折风险，但它们的疗效各不相同。

雌激素

雌激素替代治疗长期以来被认为是绝经后骨质疏松症妇女治疗的基石。体外和体外研究支持了这样的假设，即这种激素通过抑制细胞因子从成骨细胞到破骨细胞的信号传导来减缓骨吸收，从而增加骨密度。然而，也有来自至少两组的令人信服的证据表明破骨细胞具有雌激素受体，并且雌激素阻断破骨细胞的凋亡。雌激素治疗抑制皮质骨和小梁骨的损失，并且骨密度通常在3年后增加3%至5%。孕酮对同样接受雌激素的妇女的骨量似乎没有附加作用。相反，孕酮是子宫妇女激素替代疗法的必要组成部分，因为它能防止子宫内膜增生和癌的发展。在WHI中，雌激素和孕酮将髋部骨折风险降低了三分之一。低剂量结合雌激素(0.3或0.45mg/d)和超低剂量雌二醇可增加骨密度，并已被批准用于预防骨丢失，但这些制剂的抗骨折功效尚未确定。停用雌激素会导致可测量的骨丢失(第一年为3-5%)，尽管这是否会转化为更大的骨折风险还存在争议。已经注意到与长期雌激素和雌激素与孕酮联合使用相关的非骨骼风险。特别麻烦的是长期使用雌激素和黄体酮会增加患乳腺癌的风险。在WHI中，5.2年的随访期内，浸润性乳腺癌的风险增加了26%。因此，任何有乳腺癌病史的妇女都禁止使

用雌激素替代治疗；接受激素替代治疗的所有妇女都需要每年进行乳房x光检查。以前的病例对照和回顾性研究表明雌激素可以降低冠心病的风险；然而，在WHI中，接受联合治疗的妇女心肌梗死或死于冠状动脉疾病的风险要高29%。通过激素替代治疗，血栓栓塞性疾病也增加了三倍以上。因此，使用雌激素或雌激素与孕激素联合预防和治疗骨质疏松症的情况急剧下降。此外，用于治疗骨质疏松症的新的和有效的抗吸收药物已经容易获得，因此降低了骨质疏松妇女对激素治疗的热情。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）

选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬和雷洛昔芬也通过雌二醇使用的相同机制抑制骨吸收。这两种药物都可以减少绝经后乳腺癌患者的骨质流失，但是只有雷洛昔芬被美国食品和药物管理局批准用于预防和治疗骨质疏松症。这两种药物都阻断雌激素对乳房的作用，但在骨骼中起雌激素激动剂的作用；他莫昔芬(而非雷洛昔芬)对子宫具有雌激素激动作用，长期使用会增加患子宫内膜癌的风险。这两种药物作为高危患者的预防用药时，都与乳腺癌新病例的减少有关。接受这些选择性雌激素受体调节剂的患者的低密度脂蛋白胆固醇水平也会降低。雷洛昔芬略微增加脊柱骨密度(和他莫西芬一样)，并降低椎骨骨折的风险40%，尽管它对非椎骨骨折的风险没有影响。雷洛昔芬治疗可能会出现热潮红、腿部痉挛和更大的深静脉血栓形成风险。雷洛昔芬的推荐剂量为60mg，每天一次。这些选择性雌激素受体调节剂和其他正在研究的物质的组织选择性是一个具有重大科学意义的课题。雷洛昔芬和雌二醇都与雌激素受体的同一区域结合，但它们在该受体中诱导不同的构象变化。这些受体-配体复合物招募了不同的共激活蛋白和共加压蛋白，并且认为这些共激活蛋白和共加压蛋白最终决定了核复合物的活性。因为募集也取决于细胞类型，所以很可能这些配偶存在显著的组织选择性。新的药物被设计来促进特定的复合物和细胞核内的重新排列；他们正在临床前和临床水平上进行研究。

双膦酸盐

双膦酸盐是处方最广泛的抗再吸收药，通常被认为是治疗严重绝经后骨质疏松症的一线疗法。这些药物是焦磷酸的碳取代类似物，与羟基磷灰石晶体紧密结合（关于双膦酸盐的研发历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 双膦酸盐的历史（曾经的骨质疏松日））。据认为，这些药物通过抑制破骨细胞附着和增强程序性细胞死亡直接抑制吸收。第一代双膦酸盐包括依替膦酸盐和氯膦酸盐。在美国，这两种药物都不被批准用于治疗骨质疏松症，尽管依替膦酸盐是在标签外和欧洲使用的。依替膦酸盐的剂量为400mg/天，每3个月用2周。该药物几乎没有胃肠道副作用，使用该药物可显著降低脊椎骨折的风险。阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐，两种第二代含氮双膦酸盐，在抑制骨吸收和增加骨密度方面是有效的。在患有骨质疏松症的绝经后妇女中，阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐减少了近50%的椎骨、髋部和非椎骨骨折，尤其是在治疗的第一年。与其他抗吸收药物一样，阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐增加的骨密度仅占其抗骨折疗效的一小部分。因此，后续的DXA 测量可能会大大低估骨折风险的降低。最近的临床试验表明，这些药物可以安全给药至少5年，而不会对骨强度产生不利影响。此外，5年后停用阿仑膦酸盐可在随后的5年内导致最小的骨丢失，而不会显著增加骨折风险。两种药物都具有极好的安全性，但腐蚀性食管炎是所有口服含氮双膦酸盐的严重并发症。阿仑膦酸盐每周给药一次已被证明可降低药物性食管炎的发病率，目前阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐都作为每周一次的治疗方案上市。另外两种双膦酸盐已获美国食品和药物管理局批准，并于2007年上市:伊班膦酸盐和唑来膦酸盐。前者以每月单次给药(150mg)或每3个月静脉注射(3mg)。伊班膦酸盐抑制骨吸收并降低脊柱骨折率近50%，但其对非松质骨折的疗效略低于阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐。每月一次给药方案的依从性高于每周给药方案，尽管长期数据并未显示这种（依从性）效应持续存在。伊班膦酸盐可引起首次剂量超敏反应，并且因为它是一种含氮双膦酸盐，也与食管反流有关。唑来膦酸也被批准用于预防和治疗骨质疏松症。每年一次，每次静脉输液时间超过15分钟(5mg)。大型随机对照试验明确确立了

髋部、脊柱和其他非脊柱骨折的抗骨折疗效。最近，美国食品和药物管理局批准使用唑来膦酸预防骨质疏松症，每两年给药一次。两种较新的双膦酸盐在第一次给药时都会引起副作用，包括关节痛、僵硬和轻度发热。一般来说，这些不会随着药物的反复给药而持续。然而，美国食品和药物管理局警告说，唑来膦酸的给药时间应该超过一个小时，而不是15分钟，以减少肾损害的风险，尽管风险很小。此外，不应该在肾小球滤过率降低(肾小球滤过率< 30毫升/分钟)的患者中使用，并在老年人中谨慎使用。静脉注射唑来膦酸已被批准用于治疗恶性高钙血症、多发性骨髓瘤和骨骼转移。其他双膦酸盐可用于非标签用途或正在研究用于治疗骨质疏松症。自20世纪90年代中期以来，静脉注射帕米膦酸二钠可用于治疗佩吉特病和恶性高钙血症。它目前也用于治疗不能耐受口服双膦酸盐的骨质疏松妇女，但尚未得到美国食品和药物管理局的正式批准，其抗骨折功效也尚未确定。剂量范围为每3至9个月应用30-90mg。这种药物可能会引起急性和迟发性超敏反应，维生素D缺乏的患者禁用这种药物，因为其急剧降低血清钙，这种担心也适用于唑来膦酸和狄诺塞麦的使用。随着双膦酸盐在预防和治疗中的广泛应用，两种不常见但严重的不良事件与这类药物的给药相关:股骨转子下或非典型骨折(AFF)和颌骨坏死(ONJ)。关于前者，在一些但不是所有的研究中发现了与双膦酸盐使用时间相关的AFFs，并且通常在较年轻的受其他类型髋部骨折影响的个体中发现。髋部或大腿疼痛的前驱症状以及相关的近端股骨干皮质增厚或撕裂是这些骨折的风险指标，这些骨折在创伤最小的情况下可能对生活质量和活动能力造成毁灭性后果。一些指南建议预防性放置棒（prophylactic rod），以防止高危人群同侧和对侧股骨骨折。目前，这种骨折的发病率还没有很好的确定，但荟萃分析表明与双膦酸盐的使用有因果关系。当双膦酸盐用于治疗骨质疏松症的剂量时，ONJ病的患病率非常低。当使用高得多的剂量来预防癌症的骨骼并发症时，ONJ是一个值得关注的问题。在骨质疏松症且其他方面健康的患者中，估计暴露于口服或静脉注射双膦酸盐的患者中，患病率不到10万分之一。ONJ对下颌骨有毁灭性的影响，可能需要长期的抗生素治疗和局部口腔护理。患有侵入

骨骼的牙科手术(如植牙和拔牙)的患者风险更高。伴随糖皮质激素的治疗可能会增加风险，感染通常伴随坏死。

降钙素

降钙素是一种通常由甲状腺细胞产生的32个氨基酸的肽。破骨细胞有降钙素受体，降钙素能快速抑制骨吸收。鲑鱼降钙素比人类降钙素更有效，是首选治疗方法。鼻和皮下降钙素都被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。然而，缺乏证据支持这种激素对骨丢失或骨折疗效有很强的作用。在RPCT的绝经后骨质疏松症妇女中，每天200国际单位的鼻降钙素可将椎骨骨折的发生率降低三分之一。然而，该试验的方法缺陷限制了人们对该药物作为骨质疏松症主要治疗方法的热情。而在至少一项安慰剂对照研究中，鼻降钙素减轻了与新脊柱骨折相关的疼痛。鼻降钙素的推荐剂量为200国际单位/天，皮下降钙素的推荐剂量为100国际单位/天。鼻内降钙素的副作用不常见，包括鼻塞和潮红。皮下给药时，恶心症状并不少见。

雷尼酸锶（Strontium Ranelate）

雷尼酸锶口服给药，刺激骨钙吸收，同时抑制骨吸收。它被认为具有一些合成代谢活性，尽管它在骨骼中的确切作用机制尚不清楚。在RPCT已确诊疾病的绝经后妇女中，每日锶可将脊椎骨折的风险降低40%。然而，在一项事后分析中，对非脊椎骨折的统计显著影响仅限于一小部分妇女。最近的数据提出了锶使用者心血管事件增加的安全性问题。这种药物得到了欧洲监管机构的批准，但没有得到美国食品和药物管理局的批准。

狄诺塞麦（Denosumab）

Denosumab是针对破骨细胞分化因子RANKL的全人类单克隆抗体。抗体抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收，增加骨密度，并降低骨折的风险。如前所述，RANKL是配体肿瘤坏死因子超家族的成员，配体对骨吸收破骨细胞的功能至关重要。RANKL与破骨细胞前体和成熟

破骨细胞上的受体(RANK)相互作用，RANKL-RANK相互作用导致破骨细胞谱系造血细胞的活化、迁移、分化和融合，从而开始骨吸收过程。狄诺塞麦通过直接与RANKL结合来阻止这种激活。与双膦酸盐不同，狄诺塞麦不会在骨骼中持续存在，因此需要每6个月给药一次以保持其疗效。事实上，停用狄诺塞麦可导致骨吸收反弹增加，但不会增加骨折。

狄诺塞麦的临床试验，每6个月60mg，包含了非常大样本的(> 7000名绝经后低骨量和骨折妇女)FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months，每6个月对狄诺塞麦在骨质疏松症中的骨折复位评估)试验。该试验用于药物在美国食品和药物管理局的注册，试验表明，3年后与安慰剂相比，狄诺塞麦改善了脊柱和髋部的骨密度(分别为9.2% vs 0%和4.0% vs 2.0%)。重要的是，脊柱骨折减少了70%，包括髋部骨折在内的非脊椎骨折也显著减少。FREEDOM试验的长期扩展观察显示，6年后，骨密度继续改善，骨折风险仍然较低。在接受雄激素剥夺治疗的男性中，狄诺塞麦减少了骨丢失并预防了骨折。狄诺塞麦是美国食品和药物管理局批准的第一种治疗男性和女性骨质疏松症的生物制剂。令人惊讶的是，长期研究(2015年，延长试验长达8年)并未显示出该药物的显著不良事件，但有非典型股骨骨折出现。

组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K是破骨细胞分泌的蛋白酶，导致骨降解，主要是I型胶原蛋白(见图29-4)降解。此外，它也可由转移到骨骼的癌细胞产生的。Odanacatib，一种组织蛋白酶K抑制剂，已经在绝经后骨质疏松症妇女中进行了试验，并被证明是骨吸收的有效抑制剂。此外，在一项大规模的三期注册试验中，接受该药物的女性显示脊柱和髋部骨密度显著增加，脊柱和非脊柱骨折减少，由于疗效高试验提前终止。然而，Odanacatib的安全性仍未明确定义，美国食品和药物管理局尚未批准使用该药物。有趣的是，接受Odanacatib治疗的女性抑制了骨吸收，但骨形成没有变化或略有增加。这可能是因为发现这种药物阻断胶原蛋白的分解，但不杀死破骨细胞；因此，可以维持从破骨细胞

到成骨细胞的信号，从而保持骨形成。如果正确的话，这是治疗骨质疏松症的药物药物中，首个可以积极地解解偶联而达到积极效果的药物。一项研究检测了Odanacatib在乳腺癌骨转移中的作用，结果表明，它抑制骨吸收的生化标记物--末端肽，如同唑来膦酸。

29-4 不同的翻译后修饰和I型胶原蛋白组装成原纤维

合成代谢剂

2002年推出了一种新型抗骨质疏松药物。这些所谓的合成代谢剂（anabolic agents）比骨吸收更能刺激骨形成。因此，这些药物可以增强骨重塑，并与减缓骨转换的抗再吸收药物形成鲜明对比。PTH(1-34)(特立帕肽)是美国食品和药物管理局批准的第一类药物。以前典型的合成代谢药物是氟化钠，在20世纪70年代和80年代因其刺激新骨形成的能力而被广泛使用。然而，1990年的一项RPCT研究证实，尽管骨密度显著增加，但非脊椎骨折的风险实际上是增加的。

甲状旁腺激素

几十年来已经知晓，间歇性给予甲状旁腺激素会增加哺乳动物的骨形成和骨量。骨转换的增加始于骨形成的急剧增加，随后是骨吸收的显著增加，维持了多细胞单位的偶联。另一方面，如在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进中所述，长期高水平的甲状旁腺素会导致皮质骨丢失。甲状旁腺素作为合成代谢剂的开发，集中在定义给药的间歇性，具体对特立帕肽(人甲状旁腺素[1-34])而言，是通过每日皮下注射。特立帕肽在多数国家都被批准用于治疗绝经后骨质疏松症，因为它不仅能增加骨量，还能减少骨折。在最大的RPCT，对患有严重骨质疏松症的绝经后妇女使用特立帕肽，皮下注射20ug/天的甲状旁腺素，脊柱和非脊柱骨折减少了50%以上，而腰椎骨密度显著增加(即8%/年)。在接受11个月治疗的骨质疏松症男性中也发现了类似的发现。而不幸的是，绝经后妇女的甲状旁腺素试验在20个月后停止，因为顾虑在接受高剂量甲状旁腺素(1-34)治疗的大鼠中发生的骨肉瘤。然而，回顾

性研究没有发现骨肉瘤与原发性或继发性甲状旁腺功能亢进之间的联系，并且在PTH治疗的患者中，在来自超过一百万的使用者中只有一个骨肉瘤病例报告。最近，重组人甲状旁腺素(1-84)显示出类似的获益，并在美国被批准用于治疗甲状旁腺功能减退症。在欧洲和亚洲，而非美国，甲状旁腺素(1-84)被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。目前，根据对大鼠进行的长期毒性研究显示骨肉瘤风险增加，建议将PTH治疗限于中度至重度骨质疏松症患者，且仅限给予2年。

尽管使用具有抗吸收功能的合成代谢药物很有吸引力，但大多数证据表明，不同类别药物的组合不是相加的或协同的。甲状旁腺素加双膦酸盐一起所导致的男性或女性骨密度升高不超过单独甲状旁腺素。然而，甲状旁腺素加狄诺塞麦已显示仅一年后脊柱骨密度升高至13%，比其他药物的升高更大。即使在2年的联合治疗后，这种差异仍保持不变。与停止使用双膦酸盐不同，停止使用甲状旁腺素会导致甲状旁腺素停止后第一年的骨丢失3%至4%。一旦PTH停止，通过添加抗吸收剂的后处理可防止这种效果。总的来说，PTH耐受性良好，但会出现恶心、潮红、低血压和轻度但无症状的高钙血症(即血清钙< 11 mg/dL)。成本和依从性一直是限制因素。

未来合成代谢剂

对使用合成代谢剂治疗严重受低骨量和骨折影响个体有很大的吸引力(见图29-22)。然而，自从特立帕肽于2002年被批准在美国和世界各地使用以来，除了甲状旁腺素相关肽(PTHrP)的一个N末端片段和硬化素单克隆抗体之外，没有任何药物接近获批，也没有任何药物进入第三期试验。前者PTHrP已被证明通过成骨细胞上的PTH受体以类似于PTH的方式刺激新骨形成。PTHrP主要起旁分泌生长/分化因子的作用，但在正常哺乳和恶性高钙血症中也起激素的作用。然而，当间歇给药时，PTHrP(1-36)增加骨密度而没有明显的高钙血症，同样类似于PTH。PTHrP(1-36)的第三阶段试验已经在欧洲完成，显示脊椎和非脊椎骨折(包括髋部骨折)都有显著减少，但是否获得监管机构的批准仍有待确定。

图29-22 成骨细胞生理学和潜在治疗靶标：

钙敏感受体被MK-5442拮抗，

并触发PTH分泌的短暂分泌高峰

PTH与其受体的结合增强成骨细胞功能和骨形成。 Wnt拮抗剂Dkk-1和硬化蛋白的存在抑制Wnt信号传导。 Dkk-1需要与Kremen 形成复合物才能结合LRP5 / 6，而硬化蛋白直接结合LRP5 / 6。 BHQ-880和AMG-785分别是Dkk-1和硬化蛋白的抗体。中和Dkk-1和硬化蛋白后，Wnt可以与LRP5 / 6结合，导致GSK-3β降解。结果，β-连环蛋白被稳定，积累并转移到细胞核中，在那里它调节成骨细胞基因的转录。 APC，结肠腺瘤性息肉病； cAMP，环磷酸单核腺苷； CaSR，钙敏感受体； Dkk-1，dickkopf-1; GSK，糖原合酶激酶3； LRP，脂蛋白受体相关蛋白； PKA，蛋白激酶A； PTH，甲状旁腺激素； PTH1R，PTH 1受体。

硬化素的单克隆抗体。如前所述，硬化素由骨细胞产生，通过阻断典型Wnt信号抑制骨形成。硬化素敲除小鼠骨形成增加，骨量增加。因此，硬化素的抑制应能增强成骨细胞的功能并改善骨量。在动物模型和健康成人的第一阶段试验中，使用硬化素单克隆抗体确实会增加骨量。类似地，在绝经后妇女的第2期试验中，所有剂量的单克隆抗硬化素抗体(罗莫珠单抗，romosozumab)都会增加腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度骨。在这项为期1年的试验中，将419名绝经后低骨量妇女（腰椎，全髋关节或股骨颈的T评分在-2.0至-3.5之间）随机分配到了皮下罗莫珠单抗（每月一次或每次一次，剂量可变，3个月）组，或阿仑膦酸钠每周70mg组，或皮下特立帕肽每天20ug组，或安慰剂注射组。密度增加最多的是接受罗莫珠单抗（每月21mg）组(11.3%，vs 阿仑膦酸盐组的4.1%，以及为特立帕肽组的7.1%)。有趣的是，骨形成标记物有短暂的增加，骨吸收标记物有更持续的减少，这种模式在可用的骨质疏松治疗方法中没有出现，这再次表明有可能使重塑向更有利的平衡解偶联。骨吸收的抑制很可能是由于Wnt/LRP5/6信号通路的抑制而导致RANKL生成减少的一个功能。安

全性研究和第三期试验的完成将决定该药物在治疗骨质疏松症中的位置。

（本部分完）

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学经典~威廉姆斯13版l骨质疏松和骨生物学l05-骨质疏松症的治疗方法

学经典~威廉姆斯13版l骨质疏松和骨生物学l05-骨质疏松症 的治疗方法** CK's Endocrine Notes 骨质疏松和骨骼生物学 (Osteoporosis and Bone Biology) 威廉姆斯内分泌学第13版 Chapter 29, Section VII 要点： •根据最近的发现，骨骼的功能意义已经得到了彻底的重新挖掘。例如，除了被认为是骨骼的经典角色的机械支持和矿物储存之外，矿化的间充质组织还输出对循环磷酸盐、全身能量代谢和胰岛素敏感性的调节至关重要的肽。因此，我们现在对骨骼及其在维持矿物质和代谢体内平衡中的作用有了更完整的了解。 •骨质疏松症是最常见的骨代谢疾病，对生活质量和死亡率有很大影响，因为它对骨强度有负面影响。在过去的30年里，骨折的危险因素已经得到了详尽的研究。与此同时，骨重塑的生物化学标记和分别用于评估骨代谢和结构的放射检查现在被用于骨折易感性的早期识别。 •由于我们对导致骨质流失的机制的认识迅速提高，用于预防骨折的成本效益高的药物的开发已经加快。此外，正在进行的研究指出了更多更有效的治疗骨质疏松症的药物。 •本章重点介绍骨重塑单位的代谢方面及其对激素、遗传和环境变化的反应，以及其对组织体内平衡的重要性。与其他慢性疾病的治疗方案不同，骨质疏松症治疗处于独特的地位，每周、每月、每半年甚至每年给药可能足以完成成功的治疗。骨质疏松症医学的当前挑战是定义那些有早期骨骼衰竭风险的女性(有时是男性)。

续前文： •学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 01-历史背景和骨生物学** •学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 02-骨重塑及其调控** •学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 03-骨质疏松症和骨折流行病学** •学经典~威廉姆斯13版 l 骨质疏松和骨生物学 l 04-骨质疏松症的发病机制** 目录：（本部分已标红） •历史背景 •骨骼生物学 •骨重塑及其调控 •骨质疏松症和骨折的流行病学 •骨质疏松症的发病机制 •骨质疏松症的治疗方法 Chen Kang CK医学科普 2019.10 第五部分 骨质疏松症的治疗方法 （全，粗译） 内容： •一般措施 膳食

内科学(内分泌及代谢病)学术学位培养方案(硕士)

内科学(内分泌及代谢病)硕士学术学位培养方案 一、培养目标 见总则。 二、学科简介 本学科的研究范围主要涉及四大领域：1、自身免疫性糖尿病的发病机制研究；2、胰岛移植的基础与临床研究；3、糖尿病脂代谢异常与胰岛素抵抗、肥胖的基础与临床研究；4、糖尿病及并发症的机制和防治。本学科重点研究领域包括自身免疫性糖尿病的发病机制及抗体的检测，免疫治疗后的随访；胰岛移植的基础研究和临床疗效长期观察；糖尿病脂质代谢异常与胰岛素抵抗、肥胖的基础与临床研究，钳夹技术的应用；糖尿病及并发症的机制和防治及骨质疏松，特别是糖尿病外周神经病变和骨质疏松的发病机理及防治研究。 三、研究方向 1、自身免疫性糖尿病的发病机制的基础与临床研究； 2、胰岛移植的基础与临床研究； 2、糖尿病脂代谢异常与胰岛素抵抗、肥胖的基础与临床研究； 3、自身免疫性甲状腺疾病发病机制及诊治； 4、甲状腺肿瘤基础及临床研究； 5、甲状腺功能与内分泌环境干扰物之间的关系 6、糖尿病及并发症的机制和防治； 7、骨质疏松发病机制及诊治。 四、学习年限及时间安排 见总则。 五、课程学习要求 指定专业必修课程：干细胞生物学及临床应用，其余见学校相关规定。 六、实践培养 1.教学实践要求。 要求参加临床专业本科生的教学实践，参加本科生理论课和实验课的学习。掌握内分泌学的基本理论和实验教学技能； 2.科研实践要求。 硕士研究生在实验室的工作时间应在1.5-2年，结合课题掌握的相关的实验

室技能如细胞培养、PCR、组织切片的制作和染色、质粒DNA的提取、ELISA及动物实验，同时能够进行文献查询和科研论文的写作，达到能够从事科研工作的培养目标。 3.临床实践要求。 掌握常见内分泌及代谢病系统疾病的基本理论和诊疗方法。 七、学位论文要求 见总则。 八、学位评定与授予 见总则。 九、培养方式与要求 见总则。 十、主要参考书刊 1、ShlomoMelmed,威廉姆斯内分泌学(美).人民军医出版社，第11版. 2、C.RONALDKAHN,JOSLIN糖尿病学，北京：人民卫生出版社，14版.2007 3、廖二元.内分泌代谢病学.北京：人民卫生出版社.第3版.2012