排卵障碍相关疾病发生机制研究

项目名称：排卵障碍相关疾病发生机制研究首席科学家：陈子江山东大学

起止年限：2012.1至2016.8

依托部门：教育部山东省科技厅

一、关键科学问题及研究内容

(一)解决的关键科学问题

本项目拟通过基础与临床的紧密结合，探讨卵泡发育及排卵障碍的发生机制，阐明神经内分泌、卵巢局部因子以及遗传等因素在排卵障碍性疾病发生发展中的作用及相互关系；建立常见排卵障碍性疾病的资源库，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。拟解决的科学问题为：1）排卵障碍的神经内分泌调控机制是什么？2）卵巢局部因子在卵泡及排卵障碍中的作用机制是什么？3）人多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全等排卵障碍疾病发生的遗传机制是什么？

(二)主要研究内容

围绕拟解决的关键科学问题，利用多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全大鼠或小鼠动物模型，研究多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全形成过程中内分泌激素、神经递质、卵巢钠肽系统以及胰岛素及相关因子在排卵障碍中的作用机制。筛选钠肽系统和神经递质受体类药物靶点。利用体外培养模型和基因敲除小鼠模型，阐明卵泡发育过程中特异表达基因在卵泡发育和卵子排放过程中的作用机理，以及这些基因与临床排卵障碍疾病的相关性。

建立常见排卵障碍性疾病资源库，建立完善标本库管理模式及共享体系；全面筛查多囊卵巢综合征基因、RNA及蛋白变异，探讨相关基因的分子作用机制；构建PCOS风险预测模型。探索POI与卵泡发育相关基因（包括课题

1、2中涉及的候选基因）的关系; 利用高通量基因组技术-GWAS和第二代

测序等技术对POI进行易感基因定位和功能研究; 建立POI风险预测模型。

二、预期目标

总体目标

阐明排卵障碍的发生机制，深入了解相关神经内分泌因子和卵巢局部因子在卵泡发育和排卵过程中的作用；建立常见排卵障碍性疾病资源库，为研究排卵障碍的发生机制奠定基础；实现排卵障碍性疾病发病机制的理论创新；建立风险预测模型，探寻药物作用靶点，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。

五年预期目标

1.建立常见排卵障碍性疾病资源库，完善资源库管理模式及共享体系。

2.利用相关疾病动物模型，阐明排卵障碍形成过程中相关神经递质、卵巢

钠肽系统以及胰岛素相关因子的作用及机制。

3.建立基因敲除小鼠模型和卵巢体外培养模型，阐明卵巢局部因子Wt1、

Notch信号通路和水通道蛋白在排卵障碍中的作用。

4.筛选出10-15个人类排卵障碍相关基因，制备相关动物模型，阐明2-3

个关键基因在排卵障碍中的作用及分子机制。

5.建立多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全的疾病风险预测模型，根据

动物模型筛选药物靶点，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。

6.在本领域主流杂志发表论文50篇以上，争取发表10分以上文章4篇以

上，申请国家专利10项左右，国际专利2项以上。

7.在排卵障碍研究领域造就一支高水平的科研队伍，培养博士约50-60名，

硕士研究生50-80名，博士后研究人员约20名，杰青2名，在国内创

建一流的网络式合作研究平台。

三、研究方案

(一) 学术思路 功能验证相

关

基

因

筛

查疾病资源库动物模型

候选基因神经内分泌遗传因素卵巢局部因子PCOS POI PCOS

本项目以建立疾病资源库为前提，借助高通量基因组学和蛋白质组学技术筛选疾病相关基因，利用疾病小鼠模型进行蛋白功能和机理研究，阐明神经内分泌、卵巢局部因子以及遗传和环境因素在PCOS 、POI 发生发展中的作用，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。

(二) 技术途径

基于我们前期工作基础，集成各种新技术和新模型，将基础研究与临床研究紧密结合，开展基因功能与发病机制研究。一方面以神经内分泌和卵巢局部信号通路为切入点，利用动物模型和体外培养体系，探讨神经递质、内分泌因子、钠肽系统、胰岛素及相关因子、雄激素、Notch 、Wt1、水通道蛋白等对卵泡发育和排卵的调控机制。另一方面结合临床排卵异常疾病，借助生物芯片、深度测序、荧光原位杂交、比较基因组杂交芯片等

高通量基因组技术，阐明PCOS、POI的致病机理。各课题组在已有的工作基础上，发挥各自的技术特点和优势，集中目标，重点突破。在基因水平、蛋白质水平、细胞与组织水平和整体水平上，综合应用生物信息学、分子生物学、生殖生物学以及系统生物学等多学科交叉手段，各课题间既有侧重点又有交叉，系统深入地研究排卵障碍的分子机理。

(三)可行性分析

1.研究队伍

本项目汇集了6家科研单位和医院的学术带头人，主要参加单位包括山东大学、中国科学院动物研究所、中国农业大学、吉林大学、安徽医科大学、南京医科大学。团队包括中科院院士1名、国家杰出青年基金获得者2名、中科院百人计划获得者2名、长江学者特聘教授2名、国家百千万人才2名、教育部百篇优秀博士论文获得者1名等，具备取得重大创新

的科学积累和人才基础。参加人员长期从事生殖生物学和生殖疾病相关研究，积累了丰富的基础研究和临床实践经验，具有较强的独立研究能力；

结构合理的优秀科研团队确保研究方案的顺利实施；优秀的中青年学术骨干，具备良好的大型科研课题实施的工作能力，掌握实验涉及的所有先进技术，保证了项目的实施和技术问题的解决。

2.研究基础

1)技术力量和研究平台：主要组成人员具有长期从事生殖调控和排卵障碍

疾病机理研究的背景，建立了较为系统的卵泡发育、成熟、排卵和闭锁等方面的研究平台，包括卵泡体外培养系统、疾病动物模型、基因敲除小鼠模型等；已经收集近万例临床PCOS患者和近千例POI患者标本，具备较成熟的基因组学、蛋白质组学、生物信息学技术平台，为易感基因筛查和发病机制研究提供了前期基础。

2)工作基础：项目组前期关于排卵调控和排卵障碍机理等多项研究成果在

国际知名杂志Science、Nat Genet、J Clin Invest、Am J Hum Genet、Dev Cell、Proc Natl Acad Sci U S A、Mol Endorinol、Endorinology、Hum Reprod、J Cell Physiol、Mol Cell Endocrinol、Fertil Steril等刊物上发表，产生了重要的国际影响。本项目是对这些原创性研究的进一步深入和转化，保证了项目预期目标和研究方案的可行性。

3.实验平台

项目组包括中国科研院动物研究所生殖生物学国家重点实验室、生物膜与膜生物工程国家重点实验室，山东大学国家辅助生殖与优生工程技术研究中心、实验畸形学教育部重点实验室和生殖内分泌教育部重点实验室，中国农业大学农业生物技术国家重点实验室和南京医科大学生殖医学国家重点

实验室，实验室装备先进，技术力量雄厚，保证了实验需要的所有技术平台，具备项目实施需要的技术和设备力量

(四)创新点与特色

1.从学术思路来看：通过基础研究和临床研究的互动，转化或反转化，沿

着从临床疾病到分子机理，再回到临床实践的多个层次开展系统研究。

以建立排卵障碍性疾病资源库为前提，以研究卵泡发育及排卵的调控机制为基础，以阐明排卵障碍性疾病的发生机制为核心，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据，达到基础理论和疾病防治的重要创新。

2.从研究内容和技术手段来看：本项目创新性的综合运用高通量的全基因

组和蛋白质组学技术平台，进行排卵障碍相关基因的筛查和功能研究；

从神经内分泌和卵巢微环境等关键环节入手，制备疾病小鼠模型，阐明卵泡发育和排卵的分子机制，寻找合适的信号调控通路和药物作用靶点，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。

3.从临床意义看：排卵障碍的病因学探讨是目前生殖领域关注的焦点，本

项目首次对大样本中国汉族PCOS、POI进行GWAS分析和外显子测序，完成致病基因的精细定位和功能研究，建立风险预测模型，实现早期预警，使遗传信息与临床表型成功对接，使生物信息的临床价值最大化。

预期结果为新型预防措施制定、诊断和治疗技术的建立提供依据，对提高女性身心健康水平及和谐社会建设具有重要意义。

（五）课题设置

本项目申请团队凝集了国内生殖医学临床与基础研究的优势力量，围绕要解决的关键科学问题和研究目标，本项目设置以下四个研究课题：

1.排卵障碍的神经内分泌调控机制

2.卵巢局部因子在卵泡发育及排卵障碍中的作用机制

3.人多囊卵巢综合征关联基因筛查及其分子机理研究

4.人原发性卵巢功能不全的相关基因筛选及功能研究

课题1：排卵障碍的神经内分泌调控机制

研究目标

利用多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全大鼠或小鼠动物模型，研究多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全形成过程中内分泌激素、神经递质、卵巢钠肽系统以及胰岛素及相关因子在排卵障碍中的作用机制。筛选钠肽系统和神经递质受体类药物靶点，为多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全的临床治疗重要的理论和实验基础。

研究内容

1.植物性神经递质与内分泌因子相互作用调控卵泡发育和排卵的分子作用机

制

卵泡发育过程的不同阶段不仅受一系列特定基因程序性表达的调控，同时也受来自下丘脑、垂体和卵巢本身所分泌激素和神经递质的调节。如果神经内分泌紊乱将导致卵子发生失败、卵母细胞早熟或不成熟、不排卵和卵泡闭锁，进而引起不育，如多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全。因此研究多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全发生过程中神经递质与内分泌因子（FSH/LH、Leptin）如何相互作用调控卵泡发育和排卵，并阐明其具体分子作用机制，对于排卵障碍疾病的治疗和预防、延缓绝经期到来、提高生活质量也具有重要的临床指导价值。

首先，建立PCOS、POI大鼠模型，研究神经递质、内分泌因子（FSH/LH、Leptin）及其受体在卵泡发育和排卵过程中的表达模式和相互作用关系。其次，利用体外卵泡培养方法，通过添加神经递质或内分泌因子受体激动剂或阻断剂，深入研究神经内分泌因子在多囊卵巢和原发性卵巢功能不全形成过程中的调控关系和分子作用机制。并利用PCOS、POI动物模型以及钠肽系统基因突变小鼠，结合神经递质受体阻断剂，阐明神经递质与钠肽系统的调控关系，并找到可能的通过神经干扰改善PCOS、POI发生的方法。最后，利用人类临床组织标本，检测分析神经递质受体表达模式的变化；并通过体

外细胞培养方法，验证在动物模型取得的实验结果在人类临床是否适用。

2.促性腺激素-心钠肽系统调节卵母细胞成熟以及排卵的细胞内信号通路

卵泡发育和排卵如果出现异常将会导致女性生殖相关疾病的发生，如PCOS和POI严重影响女性的生育能力。那么在卵泡发育和排卵过程中，卵母细胞和卵泡体细胞如何相互识别和交流、建立细胞内信号通路、如何交流？是哪些基因通过何种机制决定了排卵？在PCOS和POI动物模型中促性腺激素又如何通过钠肽系统介导卵泡体细胞与卵母细胞的相互作用，其中会发生哪些异常调节现象，现象背后的具体细胞和分子机制又如何？

针对上述问题，本课题将综合比较目前几种主要的PCOS、POI大鼠动物模型中钠肽系统的表达模式和作用方式发生了哪些异常变化，确定适用于本研究的PCOS、POI动物模型。然后，利用钠肽系统基因突变小鼠和体外卵泡培养方法，研究促性腺激素与心钠肽系统在多囊卵巢和原发性卵巢功能不全形成过程中的调控关系和分子作用机制。并由此筛选出促性腺激素和钠肽系统调控PCOS、POI发生的的关键蛋白，选择其合适的阻断剂或激活剂，结合体内和体外给药实验研究其调控卵母细胞成熟与排卵的分子信号通路。

最后，利用人类临床组织标本，检测分析钠肽系统表达模式的变化；并通过体外细胞培养方法，验证在动物模型取得的实验结果在人类是否适用。

3.胰岛素及相关因子在排卵障碍中的作用机制

在正常生理情况下，卵泡发生开始于募集一个或多个原始卵泡，终止于排卵或者卵泡闭锁。在哺乳动物中，99.9%的卵泡（卵母细胞）都闭锁死亡，这对于维持卵巢内环境的稳定及物种的恒定的排卵数目具有重要的意义。闭锁的基本特征就是激活卵母细胞和颗粒细胞的凋亡。而在PCOS中表现为卵泡发育异常及闭锁卵泡数目减少，进而导致慢性无排卵症状。目前对卵泡的发生及闭锁的分子机制还远未阐述清楚。现有研究表明：Insulin/IGF-1信号通路与PCOS的发生具有明显的关联，但其具体机制尚不明了。

为此，我们首先利用Insulin receptor/IGF-1卵巢特异性基因敲除小鼠，通过细胞生物学和分子生物学的方法来检测并寻找Insulin/IGF-1信号通路在卵泡的发育及闭锁过程中起主要作用的下游分子，阐明Insulin Receptor/IGF-1信号通路调节卵泡的发育及闭锁的分子调节机制；其次，鉴于高雄激素是PCOS的特征性的临床表型，我们将重点观察胰岛素信号通路对卵巢类固醇激素合成代谢相关的关键基因的表达部位以及定量。并结合卵母细胞、颗粒细胞、卵巢泡膜细胞等原代细胞模型，研究Insulin/IGF-1信号通路在类固醇激素的合成和分泌的调节机理。利用PCOS/POI动物模型以及病毒转染技术（retrovirus, Lentivirus, Adenovirus）对目的基因进行敲降或过表达，阻断或激活该信号通路的下游因子，来寻找该信号通路对PCOS的调控分子网络。

经费比例：26%

承担单位：中国科学院动物研究所、中国农业大学、山东大学

课题负责人：金万洙

学术骨干：夏国良、苟克勉、邵常顺

课题2：卵巢局部因子在卵泡发育及排卵障碍中的作用机制

研究目标

利用体外培养模型和基因敲除小鼠模型，阐明卵泡发育过程中特异表达基因在卵泡发育和卵子排放过程中的作用机理，以及这些基因与临床排卵障碍疾病的相关性，为人类排卵障碍疾病的临床治疗提供理论依据。

研究内容

1.雄激素在PCOS发生中的作用及机理研究

在临床上，高雄激素血症是PCOS的重要特征之一，因此普遍认为高雄激素可能是PCOS的致病原因之一，但是长期以来没有实验证据。我们的前期研究结果发现，雄激素能促进原始卵泡的启动发育，但是抑制初级卵泡的进一步发育，这与PCOS患者的临床表现非常类似。我们对其作用机理也进行了初步探讨，结果发现雄激素是通过促进Foxo3a的磷酸化诱导原始卵泡启动，同时抑制GDF9的表达，从而抑制卵泡进一步发育，但是具体的分子机理还需要深入研究。另外，这个模型只是部分模拟了PCOS的临床表现，而PCOS可能是多因素共同影响的结果，因此我们将进一步结合临床研究的结果，制备相应的动物模型，研究雄激素与其他致病因素如何协同作用，以及他们之间的相互作用关系。利用卵巢培养模型和基因敲除的小鼠模型系统研究雄激素及其受体AR对卵泡发育的调控机理，并结合临床研究，探讨雄激素与PCOS的相关性。

2.Wt1基因、Notch信号通路在卵泡发育和排卵障碍中的作用

1)Wt1基因在卵泡发育和排卵障碍中的作用研究

Wt1基因编码一个具有锌指结构的核转录因子，前期研究结果显示Wt1在卵巢颗粒细胞中有特异表达，推测它可能在卵泡发育过程中发挥作用，但是由于完全基因敲除小鼠在胚胎发育13.5天左右致死，而且没有性腺发育，

很难判断其是否对卵泡发育有作用。我们研究发现，Wt1杂合突变的雌鼠表现为严重的生育缺陷，几乎不能繁殖。组织形态学结果显示，突变小鼠的卵巢明显小于正常对照，卵泡发育异常。这些结果显示，Wt1基因在卵泡发育过程中发挥重要作用。但是其分子机理目前还不清楚，由于纯合突变的小鼠胚胎致死，我们将利用实验室制备的条件性敲除小鼠Wt1 flox，通过与Cre 转基因小鼠交配在卵泡颗粒细胞中特异敲除Wt1基因，从而研究其作用机理。

2)Notch信号通路在卵泡发育和排卵障碍中的作用研究

Notch信号通路是进化上十分保守一种信号通路。以前的研究结果显示Notch信号通路成员在哺乳动物卵巢也有表达，但是其确切功能不清楚，其主要原因是Notch信号通路基因敲除后大多表现为胚胎致死。为了研究Notch 信号通路在卵泡发育过程中的功能，我们建立了卵泡体外培养系统，用抑制剂阻断Notch信号通路，结果发现抑制剂处理后卵泡不能进一步发育，颗粒细胞发生凋亡，卵母细胞退化，说明Notch信号通路是卵泡正常发育所必需的，但是具体的作用机理还不清楚。另外Notch信号通路是通过颗粒细胞本身发挥作用，还是通过卵母细胞发挥作用，还需要进一步深入研究。为了进一步在在体条件下研究Notch信号通路在卵泡发育过程中的功能，我们已经得到了Notch信号通路关键基因RBP-j的条件性敲除小鼠模型，通过与不同的Cre小鼠交配，分别在颗粒细胞和卵母细胞中特异阻断Notch信号通路，然后研究他们对卵泡发育的影响，并探讨其分子机理。

3.水通道蛋白在卵泡发育和排卵障碍中的作用机制

水通道蛋白(Aquaporin, AQP)家族是细胞膜上选择性快速转运水分子的蛋白孔道。水通道蛋白家族在哺乳动物的生殖系统表达广泛。目前已发现AQP3、AQP7、AQP8和AQP9四种水通道蛋白在卵巢表达。其中AQP3和AQP7表达在卵细胞上，AQP7-9表达在颗粒细胞上。另外我们最近发现AQP5、AQP11和AQP12 mRNA在卵巢颗粒细胞也有表达。我们的前期研究结果发现AQP8敲除雌鼠卵巢中多卵卵泡数量增多，提示AQP8在卵泡发育

过程中发挥作用，但是确切的作用机理尚不清楚。尽管水通道蛋白在卵巢的表达存在种属差异，前期工作已确认除AQP8外，还有AQP3在卵细胞表达，AQP5和AQP7在小鼠卵巢颗粒细胞表达，AQP3、5、7在卵泡发育和排卵中的作用尚不清楚。目前我们已经获得AQP3、5、7敲除小鼠模型，因此我们将利用这些小鼠模型，通过交配分别建立AQP5/8双敲除和AQP7/8双敲除模型进一步研究颗粒细胞水通道蛋白在正常和异常排卵中的作用，建立AQP3/8双敲除模型研究卵细胞和颗粒细胞主要水通道蛋白同时缺失对卵泡发育和排卵的影响。

经费比例：23%

承担单位：中国科学院动物研究所、吉林大学

课题负责人：刘以训

学术骨干：麻彤辉、唐铁山、陈倩

课题3：人多囊卵巢综合征（PCOS）关联基因筛查及其分子机理研究

研究目标

建立常见排卵障碍性疾病资源库，建立完善标本库管理模式及共享体系；全面筛查多囊卵巢综合征基因、RNA及蛋白变异，探讨相关基因的分子作用机制；构建PCOS风险预测模型。

研究内容

1.排卵障碍疾病资源库的建立

为了疾病研究的需要，建立各种排卵障碍性疾病如多囊卵巢综合征、原发性卵巢功能不全等疾病组织、细胞、外周血以及相应蛋白、RNA和DNA 资源库；建立完善标本库管理模式及共享体系；进行系统的资料规整，进行环境因素、临床表型及基因型分析，建立各元素间的相互作用关系。

2.PCOS相关基因筛选与功能研究

1)利用全基因组关联分析筛查PCOS关联位点

为从基因组水平全面获得PCOS易感基因，在先前GWAS研究的基础上，本课题拟扩增1500份PCOS样本进行全基因组SNP芯片基因分型，结合我们前期所做的744份PCOS芯片结果，综合分析，更全面的筛查PCOS关联位点；其次，将以上位点在大样本PCOS患者中验证，最终将获得在国际上样本量最大的万例PCOS全基因组关联研究结果。

2)PCOS相关基因的功能研究

THADA和DENND1A是我们前期GWAS筛查发现的两个与PCOS相关的基因，初步研究证实均在卵巢颗粒细胞特异性表达，推测它们可能与PCOS 发病相关。为了深入研究THADA和DENND1A基因在卵泡发育和排卵过程中的作用，我们将制备这两个基因的条件性基因敲除小鼠模型，通过与颗粒细胞特异的Cre转基因小鼠交配，在颗粒细胞中特异敲除，然后研究它们在

卵泡发育过程中的功能及其相应的分子机理，并进一步阐明它们在PCOS中的作用机制。除了上述基因, 我们将对扩大样品量后筛选得到的PCOS相关的候选基因进一步制备基因敲除或转基因的小鼠模型，从而验证这些易感基因的功能及其与PCOS发病的相关性。

NR4A1、SET和Peroxiredoxin 4是前期本项目组对PCOS卵巢的mRNA 和蛋白表达谱分析发现的差异表达基因，为了研究它们的功能，利用体外卵泡培养体系、卵母细胞、颗粒细胞培养体系，应用病毒转染技术对目的基因进行敲降或过表达，研究它们在卵泡发育过程中的作用；然后再通过制备基因敲除和转基因小鼠模型对其功能进行深入研究。

3.PCOS的遗传风险预测模型建立和应用

在前述研究的基础上，明确PCOS发病相关基因，分析PCOS发病或临床分型相关的重要遗传信息，利用相关SNP 等位基因的OR值，建立乘法模型，换算人口的相对风险；将人口的相对风险和个体家族史的风险相乘，推导出总体的人口风险；最后，基于整体人口的相对风险、人群中PCOS的发生率等指标评估每个人的绝对风险。

从临床获得新的病例，检测并调整模型系数；应用预测模型对2000名青春期女性进行PCOS预测，随访数年，证实预测模型的可靠性。最终目的是对PCOS进行疾病风险预测，降低PCOS的发病，早期干预，减少PCOS并发症的发生。

经费比例：27%（含3.5%首席费）

承担单位：山东大学、南京医科大学

课题负责人：陈子江

学术骨干：赵跃然、赵涵、崔毓桂

课题4：人原发性卵巢功能不全（POI）的相关基因筛选及功能研究

研究目标

探索POI与卵泡发育相关基因（包括课题1、2中涉及的候选基因）的关系; 利用高通量基因组技术-GWAS和第二代测序等技术对POI进行易感基因定位和功能研究; 建立POI风险预测模型。

研究内容

1.POI卵泡发育相关基因突变筛查及其功能研究

我们前期研究发现了部分参与卵泡发育的卵巢特异性表达基因与POI的发生密切相关，但仍存在大量未知领域。精卵生成特异性HLH因子2

（SOHLH2）基因是生殖细胞特异性转录调控因子，在卵泡发育早期阶段发挥重要作用。SOHLH2基因敲除雌鼠表现为始基卵泡向初级卵泡发育障碍，卵细胞过早耗竭，不能生育，类似人类POI的表现。WT1基因编码一个具有锌指结构的核转录因子，前期研究结果显示Wt1在卵巢颗粒细胞中有特异表达，Wt1杂合突变的雌鼠表现为严重的生育缺陷，几乎不能繁殖。组织形态学结果显示，突变小鼠的卵巢明显小于正常对照，卵泡发育异常。因此，SOHLH2、WT1可能是POI的相关基因。

本课题利用人排卵障碍资源库，对大样本的POI患者进行WT1、SOHLH2 (包括课题1和课题2中涉及的其他候选基因)等基因测序，筛查突变，寻找POI致病突变。并利用小鼠模型对致病基因的突变蛋白进行功能鉴定，从而阐明卵泡发育相关基因在POI发生中的作用机理。

2.POI的染色体结构畸变及致病基因的鉴定分离

染色体异常是POI最常见的病因，其发生率为10%～15%。大量文献证实X染色体与POI发生密切相关，但具体机制尚不清楚。迄今为止，通过对40余例X-常染色体平衡易位的研究已发现7个与POI相关基因。因此对X-

常染色体平衡易位断裂点及X染色体节段性缺失的定位研究将有助于发现新的致病基因。

本课题利用荧光原位杂交和微阵列-比较基因组杂交等技术，克服传统核型分析的不足。明确染色体畸变在大样本中国汉族POI患者中的发生率及分布；精细定位染色体结构畸变断裂点，识别隐匿性染色体异常，缩窄关键区域，筛选新的候选基因；发现密切相关的候选基因后，另外选取独立的400例POI病例标本进行直接测序行基因突变分析；若提示为可能的致病基因则进一步制备相应的基因敲除小鼠模型对其生理功能进行在体研究。

3.利用高通量基因组学技术发现POI易感基因

本课题组前期完成了400例中国特发性POI病例的全基因组扫描，发现了相关区域8q22.3和CNV位点Xq27。本项目拟在前期研究的基础上，借助基因组区域再测序技术，根据8q22.3候选区域内1Mb范围内已知、未知基因的功能、表达谱和基因敲除或转基因小鼠表型的相关生物信息资料，对全部基因外显子及两侧部分内含子序列、部分基因内和基因间高度保守序列以及已知microRNA编码序列进行测序；建立风险预测模型，利用关联SNP来作风险预测，对8q22.3区域的数个多态性位点联合临床表型进行分析；利用Taqman Copy Number Assays，采用荧光实时定量PCR技术，检测足够数量的独立患者及正常对照群体，判断ASFMR1拷贝数变化与POI的相关性，并进一步研究ASFMR1基因在POI发病机制中的作用。

本项目拟利用高通量全基因组外显子测序，对20个POI家系和100例散发患者突变基因进行筛查；建立基于“罕见疾病，罕见变异”理论为基础的POI罕见变异数据库；寻找病例中/家系患者中共享突变的基因；对已定位的突变基因进一步进行功能验证，我们主要是利用体外卵巢和卵泡培养体系结合慢病毒介导的过表达和siRNA敲低的方法对其功能进行初步研究。对于重要的基因通过制备基因敲除和转基因小鼠模型对其功能进行深入研究。

经费比例：24%

承担单位：安徽医科大学、山东大学、南京医科大学

课题负责人：曹云霞

学术骨干：马金龙、秦莹莹、霍然

本项目围绕排卵障碍这一关键科学问题，将基础与临床有机结合，课题一、二从基础研究入手，为课题三、四提供了候选基因和研究手段；课题三疾病资源库的建立，为课题一的基础研究提供人类标本资源，更是课题四的实施保障。所以，本项目各课题间互相交叉，互相渗透，互相合作，互相促进，实现了基础研究与临床研究的互动、转化与反转化，最终发现解决排卵障碍的有效途径，推动生殖医学的发展。

四、年度计划

开题报告主要方法和措施doc

开题报告主要方法和措施 篇一：超详细开题报告模板及写法 XX学院毕业论文（设计）开题报告撰写格式规范开题报告是指开题者对毕业论文课题的一种文字说明材料。通过撰写(转载自：小草范文网:开题报告主要方法和措施)开题报告，开题者可以把自己对课题的认识理解程度和准备工作情况加以整理、概括，以便使具体的课题研究目标、步骤、方法、措施、进度、条件等得到更明确的表达。 一、开题报告的内容要求 （1）选题的背景、意义 论述所选课题的依据、历史背景、国内外研究现状和发展趋势。 （2）综述本课题相关研究的最新成果及动态（可借用文献综述中相关内容） ①引言部分 引言用于概述主题的有关概念、定义，综述的范围、有关问题的现状，着重评述本课题目前存在的争论焦点，比较各种观点的异同，使读者对综述内容有一个初步轮廓。 ②正文部分 第一，详细介绍有创造性和发展前途的理论和假说，并

引出论据（包括所引文章的题名、作者姓名及体现作者观点的资料原文）。第二，介绍课题发展方向方面的内容：通过纵（向）横（向）对比，肯定本课题目前国内外已达到的研究水平，指出存在的问题，提出可能的发展趋势，指明研究方向，提出可能解决的方法。 ③总结部分 在总结部分要对正文部分的内容作扼要的概括，最好能提出作者自己的见解，表明自己赞成什么，反对什么。要特别交待清楚的是，已解决了什么？还存在什么问题有待进一步去探讨、去解决？解决它有什么学术或应用价值？从而突出和点明选题的依据和意义。这一部分的文字不多，与引言相当。 （3）课题的研究内容及拟采取的研究方法、技术路线及研究难点，预期达到的目标①课题的研究内容 课题的研究内容就是论文的主攻方向，即做什么。它是在综述本课题国内外研究动态的基础上提出来的，论文正文的各个部分都是为了论述这一主要问题，而主要问题的解决，将得出研究成果。 课题的研究内容具体是指开题者预先设想的、将要在论文中证明的某一个新的理论问题，或某一个新的技术问题，或某一个新的方法问题等，以及开题者对这个问题的基本观

排卵功能障碍性不孕的治疗

排卵功能障碍性不孕的治疗 发表时间：2016-08-02T11:49:30.327Z 来源：《心理医生》2016年4期作者：谭丽颖 [导读] 对排卵功能障碍的治疗以促排卵治疗为主，目前促排卵治疗以药物治疗为主，在药物疗效差或无效的情况下可考虑手术。谭丽颖 （黑龙江省绥化市兰西县妇幼保健院黑龙江绥化 151500） 【摘要】目的：探讨排卵功能障碍性不孕的临床治疗。方法：对2014年1月～2015年3月收治的排卵功能障碍不孕患者30例的治疗方法进行分析。结果：经治疗显效18例，有效8例，无效4例，总有效率86.66%。结论：促排卵治疗以药物治疗为主，在药物疗效差或无效的情况下可考虑手术。 【关键词】排卵功能障碍性不孕；药物治疗；手术治疗 【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）04-0099-02 排卵障碍是引起女方不孕的最常见的原因之一。对排卵功能障碍的治疗以促排卵治疗为主，目前促排卵治疗以药物治疗为主，在药物疗效差或无效的情况下可考虑手术。常用的药物主要有抗雌激素类药物、促性腺激素、促性腺激素释放激素等[1]。对2014年1月～2015年3月收治的排卵功能障碍不孕患者30例的治疗方法分析如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 本组收治的排卵功能障碍性不孕患者30例，年龄25～38岁。病程最短2年，最长7年。月经周期正常患者6例，不正常24例。原发性不孕20例，继发性不孕10例。 1.2 治疗 首先要增强体质和增进健康，纠正营养不良和贫血；戒烟、戒酒；积极治疗内科疾病；掌握性知识、学会预测排卵日性交(排卵前2～3日或排卵后24小时内)，性交次数适度，以增加受孕机会。药物治疗主要用于促排卵。难治性多囊卵巢，可行卵巢楔形切除或腹腔镜下卵巢开窗术。 2.结果 经治疗显效18例，有效8例，无效4例，总有效率86.66%。 3.讨论 排卵是指卵细胞从卵泡逸出的过程，它是整个生殖过程的关键，为人类生殖提供了物质基础，排卵障碍是女性不孕的主要原因之一，占25％～30％。引起持续性不排卵的原因中，最重要的为内分泌因素，其中以多囊卵巢综合征居首，其次为高泌素血症(HPRL)。PCOS主要表现月经稀发、闭经、肥胖、多毛，不排卵，胰岛素抵抗。高泌乳素血症通常与闭经同时存在，称之为闭经泌乳综合征[2]。HPRL可影响垂体促性腺激素的分泌，从而抑制排卵以及直接作用于卵巢使颗粒细胞合成孕酮减少，导致黄体功能不全，为引起不孕的常见原因。其他造成不排卵的因素还包括甲状腺与肾上腺皮质功能异常、垂体功能异常等，精神紧张的应激使肾上腺分泌增多也可影响下丘脑促性腺激素系统，影响排卵[3]。排卵障碍的另一因素为黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS)，即排卵期卵泡未破裂，而卵泡膜细胞和颗粒细胞即发生黄素化。其临床表现与有排卵周期相似，如基础体温双相、孕酮升高、子宫内膜呈现分泌期改变，而实际上卵子并未排出，为造成不孕的常见原因之一。 中枢神经系统性无排卵：强烈的精神刺激可以通过中枢神经系统经大脑皮层、丘脑与下丘脑的神经内分泌途径，或经大脑边缘系统而导致无排卵[4]。下丘脑性无排卵：促性腺激素释放激素脉冲式分泌功能失调可导致功能性下丘脑性无排卵，如盼子心切而发生假孕性闭经；颅咽鼓管瘤、脑外伤、脑膜炎等可导致器质性下丘脑性无排卵。垂体性无排卵：垂体肿瘤、空泡蝶鞍、Sheehan综合征可引起器质性垂体性无排卵；功能性的高泌乳激素血症是常见的功能性垂体性无排卵的原因。卵巢性无排卵：卵巢早衰(POF)、卵巢促性腺激素不敏感综合征、某些染色体核型异常如Turner’s综合征(45，XO)和超雌综合征(47，XXX)导致的卵巢不发育或卵巢发育不全可以导致无排卵[5]。放疗和化疗因造成卵母细胞的损失而导致无排卵。多囊卵巢综合征：因复杂的病理生理导致持续性无排卵而引起不孕。卵泡黄素化不破裂综合征(LUFS)：排卵期LH峰出现后卵泡不能破裂释放卵子。性腺轴以外的其他内分泌系统如甲状腺、肾上腺皮质功能失调和一些全身性疾病如重度营养不良可影响卵巢功能的调节而导致排卵障碍。 排卵功能障碍病人的治疗以药物为主，在各种药物中CC和促性腺激素是使用最多的药物，促性腺激素的疗效可能优于 CC，但引起OHSS等副作用发生的可能性更大。中药的使用主要限于国内，中西药结合治疗可能比单用西药疗效好，黄体功能不足和LUF的发生率比单用西药低[6]。手术治疗属二线治疗，其中以腹腔镜手术使用最多，腹腔镜手术对排卵障碍性不孕的疗效优于开腹手术，而与药物治疗的差别可能不大，不同类型的腹腔镜疗效可能也没有明显差异[7]。所以，对排卵障碍性不孕患者应首选药物治疗，在药物治疗无效的情况下，可选择手术治疗。 虽然找到的都是A级证据，但质量并不高，很多证据都没有详细描述其随机的方法以及盲法等的使用情况，且样本量也不是很大，因此目前的结论尚需进一步高质量的研究论证。目前正在研究评价的有关内容：芳香化酶抑制剂促排卵疗效[8]。中草药治疗女性不孕的疗效。CC与二甲双胍联用，长期治疗与短期治疗对克罗米酚抵抗的PCOS患者疗效差异。不同剂量和用法的FSH促排卵治疗的疗效差异。【参考文献】 [1]丰有吉,沈铿.妇产科学 [M].北京:人民卫生出版社,2005.394-395. [2]马彦,葛春晓.450对不孕症夫妇病因分析[J].实用临床医药杂志,2008(11):96-97. [3]鲍世平.中西医结合治疗排卵功能障碍不孕症36例[J].上海中医药杂志,2000,34(02):36-37. [4]曾晓玲,周从容.LH在促卵泡生长和控制性超排卵中的作用 [J].国外医学(妇产科学分册),2001,28(05):173. [5]姜向坤,李云,张丽娟,李广文.排卵功能障碍性不孕的机制探讨 [J].山东中医杂志,2000(06).10. [6]苗本郁,周灿权,庄广伦. 控制性促超排卵治疗周期中卵泡生长速率的观察 [J].生殖医学杂志,2000(09):28. [7]赵铭峰,王聪,冯少林.从肾论治排卵功能障碍性不孕症的临床研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2008,10(12):40-42 . [8]罗凌许彩凤萧美茹.促排卵在排卵障碍性不孕患者自然受孕的应用观察[J].中国临床实用医学.2007.1（6）：56-57.

课题研究的方法及措施

课题研究的方法和措施 令狐采学 一、课题研究的方法 1、文献研究法： 本课题对现有法律及古今中外相关理论开展学习研究，努力提供课题研究的理论基础。 2、调查研究法（包括谈话法和问卷法）： 在预研阶段，通过谈话与问卷了解小学生课外作业的特点，进行分析。收集大量的原始材料，更有针对性地制订具体的对策和方法。以便对症下药，在研究过程中，问卷调查研究的成效，以便及时纠正和改进研究的方向和方法。 3、观察研究法： 通过观察，了解优秀生、一般学生及后进生，他们对老师布置的课外作业的心理、态度如何，比较详实地掌握感性材料，并对此进行正确的分析与研究。 4、个案研究法： 本课题拟在本校选择师生典型，进行个案研究，从中寻找规律。教师如实记录学生存在的问题，进行分析或集体研讨，提出解决问题的策略，最终形成典型个案，课题组对典型个案予以推广，从而指导课题研究的顺利进行。 5、经验总结法：

总结、归纳研究中的有效经验，提炼概括，撰写结题报告，编辑案例。 二、课题研究的措施 1、加强教师素质建设。教师素质师德为本。要以贯彻新新课程理念为重点，切实加强业务知识的学习，提升教师教育教学水平，转变教师观念，确立正确的学生观、教学观和质量观，提升教师教育教学的水平和能力，建立一支观念新、师德好、能力强的教师队伍。 2、加强课改探索，为改变传统数学作业设计目标单一、题型单调、题意狭窄、题量过多的形式，设计一些学生乐做并能促进有效学习，促进个体发展的作业。 3、设计“有效课外作业”的实践对策 《新课标》中指出“教师应激发学生的学习积极性，向学生提供充分从事数学活动的机会，帮助他们在自主探索和合作交流的过程中真正理解和掌握基础的数学知识与技能、数学思想和方法，获得广泛的数学活动经验。”我们决定在着手研究本课题的时候，主要从以下四条方面进行： （1）改革作业布置的研究： 作业是学生学习数学、发展思维的一项经常性的实践活动，也是师生交流信息的一个窗口。心理学研究发现，人的身心发展存在不平衡性和个别差异性，这直接导致了人的个性能力的层次差异。在教学中，我们要及时发现和研究这种不平衡性和个别差异性，做到因材施教，有的放矢。在设计作业时，

病理复习题疾病概论

病理复习题 疾病概论 A型题 1．有关健康的正确提法是 A．不生病就是健康 B．健康是指体格健全 C．健康是指精神上的完全良好状态 D．健康是指社会适应能力的完全良好态 E．健康是指没有疾病或病痛,躯体上、精神上和社会上的完全良好状态2．下述哪项属于病人的症状 A．体温升高 B．耳鸣 C．白细胞升高 D．呕吐 E．肝肿大 3．体征是指 A.疾病引起病人主观感觉上的异常 B．在患病机体检查出的客观存在的异常 C．病人有目地的语言和行为异常 D．在体表可以观察到的病理变化 E．在机体内部出现的结构变化

4．病因学研究的内容是 A．疾病发生的原因与条件 B．与疾病发生密切相关的危险因素C．疾病时自稳调节紊乱的规律D．因果转化规律 E．疾病转规的规律 5．疾病发生必不可少的因素是A．疾病的条件B.疾病的原因 C．疾病的危险因素 D．疾病的诱因 E．疾病的外因 6．能够促进疾病发生发展的因素称为A．疾病的条件 B．疾病的原因 C．疾病的危险因素 D．疾病的诱因 E．疾病的外因 7．下述哪项不属于生物性致病因素A．病毒 B．细菌 C．四氯化碳

D．立克次体 E．疟原虫 8．导致青霉素xx的致病因素属于 A．生物性因素 B．理化性因素 C．先天性因素 D．营养性因素 E．免疫性因素 9．血友病的致病因素属于 A．生物性因素 B．遗传性因素 C．先天性因素 D．营养性因素 E．免疫性因素 10．基因突变是指 A．染色体数量与结构的变化 B．基因的化学结构改变 C．易患某种疾病的素质D.损伤胎儿生长发育的改变E．免疫机能的改变 11．染色体畸变是指 A．染色体量与结构的改变

《病理生理学》作业 参考答案

《病理生理学》作业1 答案： 一、名词解释： 1、基本病理过程： 是指在多种疾病过程中出现的共同的功能、代谢和形态结构的病理变化。 2、疾病： 是指在一定病凶的损害作用下，因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程。 3、病因： 凡是能引起致疾病发生的体内外因素都称为致病因素，简称为病因。 4、低容量性高钠血症（高渗性脱水）： 是指失水多于失钠，血Na + 浓度>150mmol ／L ，血浆渗透压>310mmol ／L 的脱水。 5、代谢性碱中毒： 是指以血浆HCO 3 浓度原发性升高和pH 呈上升趋势为特征的酸碱平衡紊乱。 三、简答题： 1、举例说明因果交替规律在疾病发生和发展中的作用。 在疾病发生发展过程中体内出现的一系列变化，并不都是原始病冈直接作用的结果，而是由于机体的自稳调节紊乱出现的连锁反应。在原始病因作用下，机体发生某些变化，前者为因，后者为果；而这些变化又作为新的发病学原因，引起新的变化，如此因果不断交替、相互转化，推动疾病的发生与发展。例如，车祸时机械力造成机体损伤和失血，此时机械力是原始病冈，创伤和失血是结果。但失血又可作为新的发病学原因，引起心输出量的降低，心输}H 量降低又与血压下降、组织灌注量不足等变化互为凶果，不断循环交替，推动疾病不断发展。疾病就是遵循着这种因果交替的规律不断发展的。 在因果交替规律的推动下，疾病可有两个发展方向：①良性循环：即通过机体对原始病因及发病学原因的代偿反应和适当治疗，病情不断减轻，趋向好转，最后恢复健康。例如，机体通过交感肾上腺系统的兴奋引起心率加快，心肌收缩力增强以及血管收缩，使心输出量增加，血压得到维持，加上清创、输血和输液等治疗，使病情稳定，最后恢复健康；②恶性循环：即机体的损伤不断加重，病情进行性恶化。例如，由于失血过多或长时间组织细胞缺氧。可使微循环淤血缺氧，但回心血量进一步降低，动脉血压下降，发生失血性休克，甚至导致死亡。 2、试分析低渗性脱水早期易出现循环衰竭症状的机制？ 低渗性脱水时，由于细胞外液低渗，尿量不减，也不主动饮水，同时细胞外液向渗透压相对高的细胞内转移。因此，细胞内 液并末丢失，主要是细胞外液减少，血容量减少明显，易出现外周循环衰竭症状。 3、简述代谢性酸中毒对心血管系统的影响。 心血管系统血浆H +浓度增高对心脏和血管的损伤作用主要表现在： (1)心肌收缩力降低：H + 浓度升高除使心肌代谢障碍外，还可通过减少心肌Ca 2+内流、减少肌浆网Ca 2+释放和竞争性抑制Ca 2+ 与肌钙蛋白结合使心肌收缩力减弱。 (2)心律失常：代谢性酸中毒出现的心律失常与血钾升高密切相关，高钾血症的发生除了细胞内K +外移，还与酸中毒时肾小管细胞泌H + 增加而排K +减少有关。重度的高钾血 症可发生心脏传导阻滞或心室纤颤，甚全造成致死性心律失常和心脏骤停。 (3)对儿茶酚胺的敏感性降低：H + 增高可抑制心肌和外周血管对儿茶酚胺的反应性，使血管的紧张度有所降低，尤其是毛细血管前括约肌最为明显，但单纯性酸中毒不致引起明显的血管容量扩大和血压降低，而主要表现在对血管活性物质的反应性减弱。例如，在纠正酸中毒的基础上使用缩血管药，往往会收到较好的升压效果。 4．运用第二章所学知识分回答问题（临床案例2—1） 一位3l 岁的公司职员，工作非常努力。经常加班到深夜，有时回家后还要准备第2天要用的文件，感到很疲劳，慢慢地养成了每天抽2—3包烟，睡觉前还要喝2杯白酒的习惯。在公司经营状态不好时，他非常担心自己工作的稳定性，晚上有时失眠。在公司刚刚进行过的体检中，他的各项体格检查和化验检查都是正常的。 问题：你认为这位职员是健康的吗? 这位职员身体不健康。健康不仅是没有疾病，而且是一种身体上、精神上以及社会上的完全良好状态。该职员时常感到很疲劳，晚上有时失眠，这些都与健康的标准不符合，而是出于一个亚健康状态。亚健康是指有各种不适的自我感觉，但各种临床检查和化验结果为阴性的状态。如果亚健康状态没有引起人们的足够重视，任其发展就会导致疾病的发生。该职员养成了每天抽2—3包烟，睡觉前还要喝2杯白酒的习惯，这些都是产生疾病的条件，当多个条件共同作用时，他将会出现身体上的疾病。 这仅仅是答案要点，希望各位老师和同学们继续丰富内容。 《病理生理学》作业2 答案： 一、名词解释： 1、缺氧： 向组织和器官运送氧减少或细胞利用氧障碍，引起机体功能、代谢和形态结构变

疾病概论练习题

第二章疾病概论 一、选择题 A型题 1．疾病的概念是指 A．在致病因子的作用下，躯体上、精神上及社会上的不良状态 B．在致病因子的作用下出现的共同的、成套的功能、代谢和结构的变化 C．在病因作用下，因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程D．机体与外界环境间的协调发生障碍的异常生命活动 E．生命活动中的表现形式，体内各种功能活动进行性下降的过程2．关于疾病原因的概念下列哪项是正确的 A．引起疾病发生的致病因素 B．引起疾病发生的体内因素 C．引起疾病发生的体外因素 D．引起疾病发生的体内外因素 E．引起疾病并决定疾病特异性的特定因素 3．下列对疾病条件的叙述哪一项是错误的 A．条件是左右疾病对机体的影响因素 B．条件是疾病发生必不可少的因素 C．条件是影响疾病发生的各种体内外因素 D．某些条件可以促进疾病的发生 E．某些条件可以延缓疾病的发生 4．死亡的概念是指 A．心跳停止 B．呼吸停止 C．各种反射消失 D．机体作为一个整体的功能永久性停止 E．体内所有细胞解体死亡 5．下列哪项是诊断脑死亡的首要指标 A．瞳孔散大或固定 B．脑电波消失，呈平直线 C．自主呼吸停止 D．脑干神经反射消失 E．不可逆性深昏迷 6．疾病发生中体液机制主要指 A．病因引起的体液性因子活化造成的内环境紊乱，以致疾病的发生B．病因引起的体液质和量的变化所致调节紊乱造成的内环境紊乱，

以致疾病的发生 C．病因引起细胞因子活化造成内环境紊乱，以致疾病的发生D．TNFα数量变化造成内环境紊乱，以致疾病的发生 E．IL质量变化造成内环境紊乱，以致疾病的发生 B型题 A．先天性因素 B．遗传性因素 C．免疫因素 D．生物性因素 E．必需物质缺乏或过多 1．缺氧发生的原因属于 2．荨麻疹发生的原因属于 3．先天性心脏病发生的原因属于 4．Down's syndrome 发生的原因属于 A．风疹 B．红斑性狼疮 C．艾滋病 D．支气管哮喘 E．血友病 5．属自身免疫性疾病是 6．属免疫缺陷性疾病是 7．属遗传性疾病是 A．酶缺陷的疾病 B．血浆蛋白和细胞蛋白缺陷的疾病 C．受体病 D．膜转运障碍所致的疾病 E．辅酶Ⅱ不能再生所致的疾病 8．胱氨酸尿症 9．Ｉ型糖原沉积病 10．重症肌无力 11．镰刀细胞性贫血 X型题 1．健康是指 A．没有疾病和病痛 B．躯体上、精神上和社会上处于完好状态 C．强壮的体魄 D．合理的膳食结构

排卵障碍性异常子宫出血诊治指南(完整版)

排卵障碍性异常子宫出血诊治指南（完整版） 异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是妇科临床常见的症状，指不符合正常月经周期“四要素”（即月经的频率、规律性、经期长度和出血量）的正常参数范围、并源自子宫腔的出血[1-3]。本指南参照国际妇产科联盟（FIGO）和国内的指南[2]，将AUB限定于生育期非妊娠妇女，因此排除了妊娠和产褥相关的出血，也不包含青春期前和绝经后出血。 FIGO建议弃用术语“功能失调性子宫出血”，推荐使用“急性AUB”替代“大出血”的概念，并将AUB的常见病因分为两大类9个亚型，为方便记忆，按英语首字母缩写为“PALM-COEIN”，即：P 表示子宫内膜息肉（polyp）所致AUB、A表示子宫腺肌病（adenomyosis）所致AUB、L 表示子宫肌瘤（leiomyoma）所致AUB、M 表示子宫内膜恶变和不典型增生（malignancy and hyperplasia）所致AUB、C 表示全身凝血相关疾病（coagulopathy）所致AUB（简称：AUB-C）、O 表示排卵障碍性（ovulatory dysfunction）AUB（简称：AUB-O）、E 表示子宫内膜局部异常（endometrial）所致AUB（简称：AUB-E）、I表示医源性（iatrogenic）AUB（简称：AUB-I）、N表示未分类（not yet classified）的AUB（简称：AUB-N）。其中AUB-O最为常见，约占AUB的50%[4]。

排卵障碍包括无排卵、稀发排卵和黄体功能不足[3]。无排卵主要由下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能异常引起，常见于青春期、绝经过渡期，生育期也可因多囊卵巢综合征（PCOS）、肥胖、高催乳素血症、甲状腺和肾上腺疾病等引起；无排卵可以是持续的，也可以是间断或暂时的。无排卵时卵巢无黄体形成和孕激素分泌，引起子宫内膜增殖过度和不规则剥脱而导致AUB，常表现为不规律的月经，频率、规律性、经期长度和出血量均可异常。稀发排卵如不超过60 d，可以随访观察，但更长时间的稀发排卵的处理与无排卵相似。黄体功能不足可表现为经间期出血（inter-menstrual bleeding，IMB）。大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果。 AUB-O 的诊断 AUB-O诊治的核心是明确诊断。需结合病史、查体、辅助检查，排除导致AUB的其他可能病因，得出AUB-O的初步诊断，并予以积极治疗；如治疗效果不佳，需重新考虑诊断是否确切，进行进一步的检查。 一、诊断 1. 病史： 对AUB 患者，最重要的是询问出血史，至少记录近3次的子宫出血情况；不同年龄段考虑不同的常见病因；应注意询问性生活情况和

病理学作业一例说明疾病发生发展遵循的因果交替的规

病理学作业（一） 1、例说明疾病发生发展遵循的因果交替的规律。 答：原始病因作用于机体引起某些变化，前者为因，后者位果；而这些变化又作为发病学原因，引起新的变化，如此因果部断交替转化，推动疾病的发展。例如车祸时，机械暴力作为原因引起机体创伤，机械力是因，创伤是果，创伤又引起疼痛、失血等变化，进而造成有效循环血容量减少，动脉血压下降等一系列后果。如此因果不断交替，成为疾病发展的推动力量。 2、试谈生物医学模式向生物—心理—社会医学模式转变的意义。 答：随着社会的进步和科学技术的发展，医学模式已由单纯的生物医学模式向生物—心理—社会医学模式转变。人们对健康与疾病的认识也在不断深化，防治疾病，促进健康，提高人民的健康水平和生活，生命质量是医务工作者的重要使命。从健康到疾病是一个由量变到质变的过程，不能说不生病就是健康。例如，有的人大脑并无器质性病变，也没有精神疾病，但性格古怪，心理状态很不稳定，不能视为健康。吸烟、酗酒等不良生活方式和不完善的社会关系，也是社会上不健康的表现，精神与社会上的不良状态为疾病的发生埋下了隐患。 3、试分析肺动脉栓塞的途径及后果。 答：血栓栓塞是指由脱落的血栓栓子引起的栓塞，是临床血栓栓塞发病最常见，约占栓塞总数的99%。肺动脉栓塞绝大多数是由来自下肢深部静脉，特别是腘静脉、股静脉和髂静脉。其后果取决于栓子的大小、数量和心肺功能状态。脱落的血栓栓子经过肺动脉和支气管动脉双重血液供应的丰富吻合支时，较小的栓子栓塞于

肺动脉的小分支引起临床症状，但症状较轻；若栓塞前就有严重的肺淤血（如左心衰竭），吻合支不能有效代偿时，局部可发生出血性梗死：若栓子较大，栓塞在肺动脉主干或其他的分支或者栓子较小但数量较多时广泛栓塞在肺动脉分支里，患者可以出现严重的临床表现，出现呼吸困难、紫绀、休克，甚至猝死。 4、试分析血栓形成和对机体的影响 答：在循环系统中，血栓的形成必须具备一定的条件是：（1）、心血管内膜的完整性（2）、血液的粘稠度和凝固性（3）、血流状态的改变。当心血管内膜的完整性破坏和血液的粘稠度和凝固性增加及血流缓慢，在这些条件下就形成栓子，栓子集聚形成血栓；血栓形成后对机体会产生严重的影响：（1）、阻塞血管。阻塞动脉又缺乏有效的侧支循环代偿时就引起局部组织或器官的缺血坏死；阻塞静脉就会引起局部组织的淤血、水肿、出血。（2）、栓塞。血栓脱落后随着血流运行，栓塞于相应大小的血管（3）形成心瓣膜病。反复发生在心瓣膜上的血栓，机化后引起瓣膜粘连、增厚、变硬。 5、试分析休克早期微循环的变化及其代偿意义。 答：休克早期微循环的变化主要由交感—肾上腺髓质系统兴奋、儿茶酚胺增加所致，对休克有一定的代偿意义。（1）、有利于维持动脉血压：机体通过自身输血和自身输液作用增加回心血量，缓解血容量的绝对或相对不足；同时心输出量增加、外周阻力升高。通过上述调节，休克早期血压无明显变化；（2）、血液重新分布有利于心、脑血液供应：休克早期，腹腔内脏、皮肤、骨骼肌和肾等器官血管收缩，血流量显着减少，而心、脑血管不发生收缩，血流量基本正常，加之此时动脉血压变化不明显，所以在全身循环血量减少的情况下，有利于优先保证重要生

毕业论文中研究方法-手段和步骤

调查法 调查法是科学研究中最常用的方法之一。它是有目的、有计划、有系统地搜集有关研究对象现实状况或历史 状况的材料的方法。调查方法是科学研究中常用的基本研究方法，它综合运用历史法、观察法等方法以及谈 话、问卷、个案研究、测验等科学方式，对教育现象进行有计划的、周密的和系统的了解，并对调查搜集到 的大量资料进行分析、综合、比较、归纳，从而为人们提供规律性的知识。 调查法中最常用的是问卷调查法，它是以书面提出问题的方式搜集资料的一种研究方法，即调查者就调查项 目编制成表式，分发或邮寄给有关人员，请示填写答案，然后回收整理、统计和研究。 观察法 观察法是指研究者根据一定的研究目的、研究提纲或观察表，用自己的感官和辅助工具去直接观察被研究对 象，从而获得资料的一种方法。科学的观察具有目的性和计划性、系统性和可重复性。在科学实验和调查研 究中，观察法具有如下几个方面的作用：①扩大人们的感性认识。②启发人们的思维。③导致新的发现。 实验法 实验法是通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果联系的一种科研方法。其主要特点是：第 一、主动变革性。观察与调查都是在不干预研究对象的前提下去认识研究对象，发现其中的问题。而实验却 要求主动操纵实验条件，人为地改变对象的存在方式、变化过程，使它服从于科学认识的需要。第二、控制 性。科学实验要求根据研究的需要，借助各种方法技术，减少或消除各种可能影响科学的无关因素的干扰，

在简化、纯化的状态下认识研究对象。第三，因果性。实验以发现、确认事物之间的因果联系的有效工具和 必要途径。 文献研究法 文献研究法是根据一定的研究目的或课题，通过调查文献来获得资料，从而全面地、正确地了解掌握所要研 究问题的一种方法。文献研究法被子广泛用于各种学科研究中。其作用有：①能了解有关问题的历史和现状 ，帮助确定研究课题。②能形成关于研究对象的一般印象，有助于观察和访问。③能得到现实资料的比较资 料。④有助于了解事物的全貌。 实证研究法 实证研究法是科学实践研究的一种特殊形式。其依据现有的科学理论和实践的需要，提出设计，利用科学仪 器和设备，在自然条件下，通过有目的有步骤地操纵，根据观察、记录、测定与此相伴随的现象的变化来确 定条件与现象之间的因果关系的活动。主要目的在于说明各种自变量与某一个因变量的关系。定量分析法 在科学研究中，通过定量分析法可以使人们对研究对象的认识进一步精确化，以便更加科学地揭示规律，把 握本质，理清关系，预测事物的发展趋势。 定性分析法 定性分析法就是对研究对象进行“质”的方面的分析。具体地说是运用归纳和演绎、分析与综合以及抽象与 概括等方法，对获得的各种材料进行思维加工，从而能去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里，达到认

排卵障碍相关疾病发生机制探究

项目名称：排卵障碍相关疾病发生机制研究首席科学家：陈子江山东大学 起止年限：2012.1至2016.8 依托部门：教育部山东省科技厅

一、关键科学问题及研究内容 (一)解决的关键科学问题 本项目拟通过基础与临床的紧密结合，探讨卵泡发育及排卵障碍的发生机制，阐明神经内分泌、卵巢局部因子以及遗传等因素在排卵障碍性疾病发生发展中的作用及相互关系；建立常见排卵障碍性疾病的资源库，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。拟解决的科学问题为：1）排卵障碍的神经内分泌调控机制是什么？2）卵巢局部因子在卵泡及排卵障碍中的作用机制是什么？3）人多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全等排卵障碍疾病发生的遗传机制是什么？ (二)主要研究内容 围绕拟解决的关键科学问题，利用多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全大鼠或小鼠动物模型，研究多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全形成过程中内分泌激素、神经递质、卵巢钠肽系统以及胰岛素及相关因子在排卵障碍中的作用机制。筛选钠肽系统和神经递质受体类药物靶点。利用体外培养模型和基因敲除小鼠模型，阐明卵泡发育过程中特异表达基因在卵泡发育和卵子排放过程中的作用机理，以及这些基因与临床排卵障碍疾病的相关性。 建立常见排卵障碍性疾病资源库，建立完善标本库管理模式及共享体系；全面筛查多囊卵巢综合征基因、RNA及蛋白变异，探讨相关基因的分子作用机制；构建PCOS风险预测模型。探索POI与卵泡发育相关基因（包括课题 1、2中涉及的候选基因）的关系; 利用高通量基因组技术-GWAS和第二代 测序等技术对POI进行易感基因定位和功能研究; 建立POI风险预测模型。

二、预期目标 总体目标 阐明排卵障碍的发生机制，深入了解相关神经内分泌因子和卵巢局部因子在卵泡发育和排卵过程中的作用；建立常见排卵障碍性疾病资源库，为研究排卵障碍的发生机制奠定基础；实现排卵障碍性疾病发病机制的理论创新；建立风险预测模型，探寻药物作用靶点，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。 五年预期目标 1.建立常见排卵障碍性疾病资源库，完善资源库管理模式及共享体系。 2.利用相关疾病动物模型，阐明排卵障碍形成过程中相关神经递质、卵巢 钠肽系统以及胰岛素相关因子的作用及机制。 3.建立基因敲除小鼠模型和卵巢体外培养模型，阐明卵巢局部因子Wt1、 Notch信号通路和水通道蛋白在排卵障碍中的作用。 4.筛选出10-15个人类排卵障碍相关基因，制备相关动物模型，阐明2-3 个关键基因在排卵障碍中的作用及分子机制。 5.建立多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全的疾病风险预测模型，根据 动物模型筛选药物靶点，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。 6.在本领域主流杂志发表论文50篇以上，争取发表10分以上文章4篇以 上，申请国家专利10项左右，国际专利2项以上。 7.在排卵障碍研究领域造就一支高水平的科研队伍，培养博士约50-60名， 硕士研究生50-80名，博士后研究人员约20名，杰青2名，在国内创 建一流的网络式合作研究平台。

第九版病理生理学第二章疾病概论考点剖析

第九版病理生理学第二章疾病概论考点剖析 内容提要： 笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。本章为第二章疾病概论。本章考点剖析有重点难点、名词解释（22）、简述题（10）、填空题（5）及单项选择题（14）。适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。 目录 第二章疾病概论 第一节疾病的相关概念 第二节病因学 第三节发病学 第四节疾病的转归 第五节疾病研究的基本方法 重点难点 掌握：疾病、健康、亚健康、衰老、脑死亡、病因、诱因的基本概念。 熟悉：疾病的常见病因及其发生发展的一般规律，疾病的基本调节机制，脑死亡的判断标准，确定脑死亡的意义。 了解：疾病谱，疾病研究的基本方法，传统医学、循证医学、精准医学和转化医学的特征。 一、名词解释（22） 1、疾病： 是指机体在一定病因作用下，机体内稳态调节紊乱而发生的异常生命活动过程(包括躯体、精神和社会适应)。在疾病过程中，躯体、精神及社会适应上的完好状态被破坏，机体进人内环境稳态失衡、与环境或社会不相适应的状态。 2、健康： 是指躯体上、精神上和社会适应上的一种完好状态。世界卫生组织（WHO）提出“健康不仅是没有疾病和病痛，而且是躯体上、心理上和社会交往上处于完好状态”。要想保持健康状态，除具有强壮的体魄外，还应具有精神饱满、乐观、勇于克服困难、较强的事业心以及良好的人际关系。 3、亚健康： 指介于健康与疾病的一种生理功能低下状态。躯体性亚健康状态：疲乏无力，精神不振，工作效率低等。心理性亚健康状态：焦虑、烦躁、易怒、睡眠不佳等，严重时可伴有胃痛、心悸等表现。社会性亚健康状态：主要表现为与社会成员的关系不稳定，心理距离变大，产生被社会抛弃和遗忘的孤独感。 4、症状与体征： 症状：是指患者主观上的异常感觉，如头晕、头痛、恶心、疲乏无力等； 体征：是医护工作者使用临床检查的各种方法，检查出的疾病的客观表现，如皮疹、伤口、心脏杂音、腹部肿块等；社会行为是指劳动、人际交往等一切作为社会成员的活动。 5、衰老或老化： 是机体在增龄过程中由于形态改变、机能减退、代谢失调而导致机体对外部环境适应力下降的综合状态。老化倾向于描述生理性增龄过程。衰老则指伴有严重退行性变的、快速的病理性老化。 6、疾病谱：

开题报告“研究步骤、方法和措施”栏目填写方法

开题报告“研究步骤、方法和措施”栏目填写方法 栏目填写方法本栏目由开题者（学生）填写。要求回答本课题怎样研究的问题。可以分三个层次表述：即研究步骤、研究方法、研究措施。 1.研究步骤 研究步骤，也称写作步骤、写作程序等，具体指从提出问题到撰写成文的各个阶段。填写时可以如下表述： 第一步，选题； 第二步，搜集、阅读和整理资料； 第三步，证论与组织（拟写开题报告）； 第四步，撰写成文；第五步，论文修改与定稿；第六步，外文翻译。 为了使同学们对六个步骤有一个明晰的印象，以下逐个给予简单的介绍。 第一步，选题。 即选择研究课题，确定主攻方向，是撰写论文的第一步，是具有战略意义的大事。选题必须符合选题原则。 选题恰当与否直接关系到研究成果的质量水平。选题有导师命题分配和学生自拟自定两种方法。题目选择恰当，等于论文成功了一半。 第二步，搜集与阅读整理资料。 论文题目选好以后，接着就要搜集资料，进行知识积累。“巧妇难为无米之炊”，没有资料就无法进行科学研究。搜集资料要发挥高度的主观能动性，想方设法得到自己需要的东西。 资料来源主要有两个方面：一是文献资料；二是科学实验、观察、调查。 先谈谈文献资料的问题，文献资料是前人从事科学研究的总结。科学研究总是在前人研究的基础上进行的，有着继承性和连续性。我们要了解本课题研究的历史和现状、掌握动向、吸取经验教训、开扩思路、进行比较、做出判断等等，都需要参考资料，从中得到借鉴、印证、补充和依据。这些都是写作论文的必要素材。 再谈谈搜集科学实验、观察、调查材料的问题。科学实验是人们为暴露事物内部矛盾，揭示事物本质及其规律，发现其内部的矛盾而进行的变革研究对象

排卵障碍不孕分型治疗方

排卵障碍不孕分型治疗方 治疗排卵障碍不孕方(肝郁) 处方：当归、白芍、白术、茯苓、丹皮、香附、川楝子、瓜蒌、牛膝各10克，王不留行12克。用法：水煎分3次服，每日1剂。功效主治：疏肝解郁，理血调冲。用于治疗排卵障碍性不孕，中医辨证属肝郁型。症见婚久不孕，无排卵，月经或先或后，经量时多时少，或经来腹痛，或经前烦躁易怒，胸胁乳房胀痛，精神抑郁，善太息，舌黯红或舌边有瘀斑，脉弦细。治疗排卵障碍不孕方(脾虚) 处方：党参、山药各15克，黄芪18克，白术、茯苓、大枣、当归、柴胡、菟丝子各10克，巴戟天8克，甘草6克。用法：水煎分3次服，每日1剂。功效主治：补脾益气，调理冲任。用于治疗排卵障碍性不孕，中医辨证属脾虚型。症见婚久不孕，无排卵，神疲乏力，纳呆，头晕心悸，面黄或体瘦，大便或溏，舌质淡，苔白，脉细弱。治疗排卵障碍不孕方(血瘀) 处方：三棱、莪术、桃仁、红花各8克，丹皮、赤芍、当归、延胡索、枳壳、昆布、香附各10克。用法：水煎分3次服，每日1剂。功效主治：逐瘀荡胞，调冲助孕。用于治疗排卵障碍性不孕，中医辨证属血瘀型。症见婚久不孕，无排卵，月经多延后，或周期正常，经来腹痛，甚或成进行性加剧，经量多少不一，经色紫黯，有血块，块下痛减，

或时经行不畅、淋漓难净，或经间出血，或肛门坠胀不适，性交痛，舌质紫黯或舌边有瘀点，苔薄白，脉弦或弦细涩。治疗排卵障碍不孕方(痰湿) 处方：党参、黄芪各15克，半夏、茯苓、陈皮、苍术、胆南星、枳壳、生姜、柴胡各10克，淫羊藿、巴戟天各8克，甘草6克。用法：水煎分3次服，每日1剂。功效主治：燥湿化痰，行滞调冲。用于治疗排卵障碍性不孕，中医辨证属痰湿型。症见婚久不孕，无排卵，多自青春期始即形体肥胖，月经常推后，稀发，甚则停经，带下量多，色白质粘无臭，头晕心悸，胸闷泛恶，面目虚浮，舌淡胖，苔白腻，脉滑。

病理生理试题库及答案

第一章绪论一、选择题 1. 病理生理学是研究 (C ) A. 正常人体生命活动规律的科学 B. 正常人体形态结构的科学 C. 疾病发生发展规律和机制的科学 D. 疾病的临床表现与治疗的科学 E. 患病机体形态结构改变的科学 2. 疾病概论主要论述 (A ) A. 疾病的概念、疾病发生发展的一般规律 B. 疾病的原因与条件 C. 疾病中具有普遍意义的机制 D. 疾病中各种临床表现的发生机制 E. 疾病的经过与结局 ( B) 3. 病理生理学研究疾病的最主要方法是 A. 临床观察 B. 动物实验 C. 疾病的流行病学研究 D .疾病的分子和基因诊断 E. 形态学观察 简答题：1. 病理生理学的主要任务是什么？病理生理学的任务是以辩证唯物主义为指导思想阐明疾病的本质，为疾病的防治提供理论和实验依据

2. 什么是循证医学？所谓循证医学主要是指一切医学研究与决策均应以可靠的科学成果为依据，病理生理学的研究也必须遵循该原则，因此病理生理学应该运用各种研究手段，获取、分析和综合从社会群体水平和个体水平、器官系统水平、细胞水平和分子水平上获得的研究结果，为探讨人类疾病的发生发展规律、发病机制与实验治疗提供理论依据。 3. 为什么动物实验的研究结果不能完全用于临床因为人与动物不仅在组织细胞的形态上和新陈代谢上有所不同，而且由于人类神经系统的高度发达，具有与语言和思维相联系的第二信号系统，因此人与动物虽有共同点，但又有本质上的区别。人类的疾病不可能都在动物身上复制，就是能够复制，在动物中所见的反应也比人类反应简单，因此动物实验的结果不能不经分析机械地完全用于临床，只有把动物实验结果和临床资料相互比较、分析和综合后，才能被临床医学借鉴和参考，并为探讨临床疾病的病因、发病机制及防治提供依据。 第二章疾病概论 一、选择题 1．疾病的概念是指 ( c) A. 在致病因子的作用下，躯体上、精神上及社会上的不良状态 B. 在致病因子的作用下出现的共同的、成套的功能、代谢和结构的变化 C. 在病因作用下，因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程 D. 机体与外界环境间的协调发生障碍的异常生命活动 E. 生命活动中的表现形式，体内各种功能活动进行性下降的过程 2．关于疾病原因的概念下列哪项是正确的 (E)

课题研究的方法及措施

For personal use only in study and research; not for commercial use For personal use only in study and research; not for commercial use 课题研究的方法和措施 一、课题研究的方法 1、文献研究法： 本课题对现有法律及古今中外相关理论开展学习研究，努力提供课题研究的理论基础。 2、调查研究法（包括谈话法和问卷法）： 在预研阶段，通过谈话与问卷了解小学生课外作业的特点，进行分析。收集大量的原始材料，更有针对性地制订具体的对策和方法。以便对症下药，在研究过程中，问卷调查研究的成效，以便及时纠正和改进研究的方向和方法。 3、观察研究法： 通过观察，了解优秀生、一般学生及后进生，他们对老师布置的课外作业的心理、态度如何，比较详实地掌握感性材料，并对此进行正确的分析与研究。 4、个案研究法： 本课题拟在本校选择师生典型，进行个案研究，从中寻找规律。教师如实记录学生存在的问题，进行分析或集体研讨，提出解决问题的策略，最终形成典型个案，课题组对典型个案予以推广，从而指导课题研究的顺利进行。 5、经验总结法： 总结、归纳研究中的有效经验，提炼概括，撰写结题报告，编辑案例。

二、课题研究的措施 1、加强教师素质建设。教师素质师德为本。要以贯彻新新课程理念为重点，切实加强业务知识的学习，提升教师教育教学水平，转变教师观念，确立正确的学生观、教学观和质量观，提升教师教育教学的水平和能力，建立一支观念新、师德好、能力强的教师队伍。 2、加强课改探索，为改变传统数学作业设计目标单一、题型单调、题意狭窄、题量过多的形式，设计一些学生乐做并能促进有效学习，促进个体发展的作业。 3、设计“有效课外作业”的实践对策 《新课标》中指出“教师应激发学生的学习积极性，向学生提供充分从事数学活动的机会，帮助他们在自主探索和合作交流的过程中真正理解和掌握基础的数学知识与技能、数学思想和方法，获得广泛的数学活动经验。”我们决定在着手研究本课题的时候，主要从以下四条方面进行： （1）改革作业布置的研究： 作业是学生学习数学、发展思维的一项经常性的实践活动，也是师生交流信息的一个窗口。心理学研究发现，人的身心发展存在不平衡性和个别差异性，这直接导致了人的个性能力的层次差异。在教学中，我们要及时发现和研究这种不平衡性和个别差异性，做到因材施教，有的放矢。在设计作业时，应注意弹性，切忌“一刀切”，给学生一个自主选择，协调发展的空间。 （2）改革作业内容研究： 一般数学作业的内容基本上都是与书本知识有关的内容，课外的内容较少，学生比较厌烦。作业的内容应避免机械化与程式化，要力求创造性，以激发学生的创新精神，同时还要注重实践操作，让学生学习与生活相联系，培养他们的实践能力。 （3）改革作业形式： 小学生的作业自入学开始直至毕业，大多是填空、计算、解答应用题为主，加以少量的画线段图、画几何图等题，形式单一，非对既错，缺少生机，缺乏创新。因此，为了让学生对于课外作业具有更高的兴趣去完成，在作业形式上我们也将做一些改革的尝试。

疾病发生发展的一般规律

疾病发生发展的一般规律 疾病发生发展的一般规律主要是指各种疾病过程中一些普通存在的共同的基本规律。 （一）损伤与抗损伤 损伤与抗损伤两者之间相互联系又相互斗争。例如，烧伤，高温引起的皮肤、组织坏死，大量渗出引起的循环血量减少，血压下降等变化属损伤性变化，与此同时体内出现白细胞增加、微动脉收缩、心率加快、心输出量增加等属抗损伤反应。损伤与抗损伤贯穿于疾病的全过程，双方作用力量对比，决定着疾病的发展方向和结局，当损伤性变化占优势时，病情就恶化，甚至造成死亡，反之，病情趋向缓解或痊愈。 损伤与抗损伤之间无严格的界线，有些变化可有双重作用，并且可以相互转化，例如，烧伤早期的血管收缩有助于维持动脉血压具有抗损伤意义，而持续收缩，就会加重组织器官的缺血、缺氧，甚至造成组织的坏死和器官的功能障碍。 （二）因果交替 因果转化是指在原始病因作用下，机体发生某种损伤性变化，这种变化一方面作为结果，同时又作为新的原因引起新的变化，原因、结果交替出现，互相转化，推动疾病的发展，现以外伤性急性大出血为例： 大出血→血容量减少、血压下降→反射性小血管收缩→组织缺氧→微循环淤血→回心血量锐减→心输出量减少→加重组织缺氧→大量血液瘀积在微循环内→心输出量进一步减少...如此循环，致使每一次因果转换均可使病情进一步恶化。 疾病中因果交替规律的发展，常可形成恶性循环（viciouscycle），从而使疾病不断恶化、直到死亡。但如经过恰当的治疗，在疾病的康复过程中也可形成良性循环，从而促进机体的康复。 （三）局部与整体 任何疾病，基本上都是整体疾病，任何疾病都有局部表现和全身反应。在疾病过程中局部与整体相互影响，相互制约。例如，肺结核病的病变主要在肺，但一般都会出现发热、盗汗、乏力及血沉加快等全身反应。如肺结核病变越重，全身反应也会越大，反之，肺部病变轻，全身反应也会小；另一方面，当机体抵抗力增强时，肺部病变可以局限化甚至痊愈，抵抗力下降时，肺部病变可以发展，甚至扩散到其它部位。因此，只有正确认识疾病中局部与整体的关系，才能无误地采取有效措施。