炎症与免疫反应的监测与治疗
炎症与免疫反应的监测与治疗
[单项选择题]
1、全身炎症反应综合征（SIRS）的诊断标准不包括（）。
A.体温>38℃或<36℃
B.心率>90次/分
C.C.呼吸频率>20次/分或动脉血二氧化碳分压<32mmHg（1mmHg=0.133kP
D.血白细胞计数>12×109/L，或<4×109/L，或未成熟粒细胞>10%
E.平均动脉压<60mmHg
参考答案：E
[多项选择题]
2、下列炎症介质中在感染早期即可检测到的是（）。
A.白介素（IL）-6
B.C-反应蛋白
C.高迁移率蛋白-1
D.可溶性髓样受体
E.降钙素原
参考答案：A,B,D,E
[单项选择题]
3、患者女，65岁，因“3天前做饭时不慎被刀切伤皮肤后出现高热，皮肤淤斑”来诊。查体：体温39℃，心率100次/分，血压90/55mmHg
（1mmHg=0.133kPa），呼吸32次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，双下肢皮肤散在淤点和淤斑。实验室检查：血白细胞15×109/L，血小板46×109/L。该患者符合全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准中的（）。
A.3条
B.6条
C.2条
D.4条
E.5条
参考答案：D
[多项选择题]
4、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg
（1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿
啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞
）8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO
2 91%。为明确患者是否存在感染及严重程度，需完善的检查包括（）。
A.心电图
B.胸部X线片
C.血培养
D.降钙素原
E.血生化（肝功能、肾功能、凝血功能）
F.动脉血气分析
参考答案：B,C,D,E,F
[多项选择题]
5、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg
（1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞
8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO
）
2 91%。提示患者存在免疫抑制的检查结果是（）。
A.降钙素原21ng/ml
B.CD4/CD8比值降低
C.CD8降低
D.补体C3降低
E.单核细胞人白血病抗原（mHLA-DR）5000个单克隆抗体/细胞
F.IgA、IgG降低
参考答案：B,D,E,F
[多项选择题]
6、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg
（1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞
8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO
）
2 91%。为了解患者免疫功能状态，需完善的检查包括（）。
A.C-反应蛋白
B.淋巴细胞计数、白介素-6
C.T细胞亚群
D.补体C3、C4
E.免疫球蛋白测定
F.单核细胞表达人类白细胞抗原
参考答案：A,B,C,D,E,F
[单项选择题]
7、患者女，65岁，因“3天前做饭时不慎被刀切伤皮肤后出现高热，皮肤淤斑”来诊。查体：体温39℃，心率100次/分，血压90/55mmHg
（1mmHg=0.133kPa），呼吸32次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，双下肢皮肤散在淤点和淤斑。实验室检查：血白细胞15×109/L，血小板46×109/L。能提示患者存在细菌感染的检查是（）。
A.C反应蛋白增高
B.T细胞亚群检查CD4/CD8比值降低
C.体温高于39℃
D.白细胞增高，中性粒细胞比例增加
E.降钙素原120ng/ml
参考答案：E
[单项选择题]
8、患者女，65岁，因“3天前做饭时不慎被刀切伤皮肤后出现高热，皮肤淤斑”来诊。查体：体温39℃，心率100次/分，血压90/55mmHg
（1mmHg=0.133kPa），呼吸32次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，双下肢皮肤散在淤点和淤斑。实验室检查：血白细胞15×109/L，血小板46×109/L。提示患者存在免疫功能抑制的检查结果是（）。
A.白细胞15×109/L
B.单核细胞人白血病抗原（mHLA-DR）7000个单克隆抗体/细胞
C.白蛋白25g/L
增高
D.补体C
3
E.IgG、IgA增高
参考答案：B
[多项选择题]
9、下列白介素（IL）家族中属于抗炎因子的是（）。
A.IL-6
B.IL-4
C.IL-10
D.IL-13
E.IL-8
参考答案：B,C,D
[单项选择题]
10、下列炎症介质中不属于促炎因子的是（）。
A.白介素（IL）-6
B.肿瘤坏死因子（TNF.-α
C.IL-10
D.IL-1
肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索
肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索 IMbrave150研究中T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）联合方案带来的疗效优势，引领免疫联合治疗在肝癌治疗中的未来趋势。T+A方案不仅在疗效上被证明优于索拉非尼，在安全性上也超乎了大部分人的预期，优于单药的索拉非尼。 肝癌免疫治疗不良反应的管理 1.不同免疫检查点抑制剂的不良反应并不相同，联合方案并未导致毒性1+1＞2 ①免疫治疗通过阻断免疫检查点解除对免疫系统的抑制，恢复免疫效应细胞的活性，从而增强免疫系统的功能，杀伤肿瘤，但免疫功能增强也会引起免疫相关不良反应（irAE）。不同的免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4作用机制不尽相同。请从作用机制角度结合临床实践谈谈不同的免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应的差别？ 答：就作用机制而言，CTLA-4单抗作用于外周淋巴结的初始T细胞，通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，解除T细胞的抑制信号，从而恢复T细胞杀伤肿瘤的能力，而后T细胞再从淋巴结迁出，浸润至外周肿瘤部位去杀伤肿瘤细胞。因而其作用于肿瘤免疫循环中的早期阶段。PD-1单抗和PD-L1单抗主要作用于肿瘤组织内，处于肿瘤免疫循环偏晚期阶段。PD-1单抗通过阻断PD-1与肿瘤细胞表面高度表达的PD-L1结合，从而恢复T细胞的活性以杀伤肿瘤细胞，同时也阻断了PD-1与PD-L2的结合通路。PD-L1单抗阻断肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞上的PD-L1，对PD-1与PD-L2通路没有阻断作用，可避免正常组织免疫反应的加重。 不同免疫检查点抑制剂的不良反应（AE）存在一定差异。就发生时间而言，CTLA-4单抗发生时间相对较早。就发生率而言，双免疫治疗最高，单免疫药物次之；而单药中，CTLA-4单抗发生率最高。从理论上说，PD-1单抗的AE发生率略高于PD-L1单抗，但JAMA Oncology 上的几项荟萃分析研究显示PD-1单抗与PD-L1单抗AE发生率基本相当。 PD-L1与PD-1和B7.1结合，PD-L1抑制剂通过双重阻断可以更好地激活抗癌免疫力，但同时PD-L1抑制剂又保留了PD-L2/PD-1这个维持正常组织免疫稳态的通路，最大程度减少自
免疫和炎症相关信号通路-精选.pdf
免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，
炎症与免疫反应的监测与治疗
炎症与免疫反应的监测与治疗 [单项选择题] 1、全身炎症反应综合征（SIRS）的诊断标准不包括（）。 A.体温>38℃或<36℃ B.心率>90次/分 C.C.呼吸频率>20次/分或动脉血二氧化碳分压<32mmHg（1mmHg=0.133kP D.血白细胞计数>12×109/L，或<4×109/L，或未成熟粒细胞>10% E.平均动脉压<60mmHg 参考答案：E [多项选择题] 2、下列炎症介质中在感染早期即可检测到的是（）。 A.白介素（IL）-6 B.C-反应蛋白 C.高迁移率蛋白-1 D.可溶性髓样受体 E.降钙素原 参考答案：A,B,D,E [单项选择题] 3、患者女，65岁，因“3天前做饭时不慎被刀切伤皮肤后出现高热，皮肤淤斑”来诊。查体：体温39℃，心率100次/分，血压90/55mmHg （1mmHg=0.133kPa），呼吸32次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，双下肢皮肤散在淤点和淤斑。实验室检查：血白细胞15×109/L，血小板46×109/L。该患者符合全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准中的（）。 A.3条 B.6条 C.2条 D.4条 E.5条 参考答案：D [多项选择题] 4、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿
啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 ）8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO 2 91%。为明确患者是否存在感染及严重程度，需完善的检查包括（）。 A.心电图 B.胸部X线片 C.血培养 D.降钙素原 E.血生化（肝功能、肾功能、凝血功能） F.动脉血气分析 参考答案：B,C,D,E,F [多项选择题] 5、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO ） 2 91%。提示患者存在免疫抑制的检查结果是（）。 A.降钙素原21ng/ml B.CD4/CD8比值降低 C.CD8降低 D.补体C3降低 E.单核细胞人白血病抗原（mHLA-DR）5000个单克隆抗体/细胞 F.IgA、IgG降低 参考答案：B,D,E,F [多项选择题] 6、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO ） 2 91%。为了解患者免疫功能状态，需完善的检查包括（）。 A.C-反应蛋白 B.淋巴细胞计数、白介素-6 C.T细胞亚群 D.补体C3、C4 E.免疫球蛋白测定 F.单核细胞表达人类白细胞抗原 参考答案：A,B,C,D,E,F
2020放疗、化疗及免疫治疗常见不良反应及处理
2020放疗、化疗及免疫治疗常见不良反应及处理 目前，不可切除的III期非小细胞肺癌患者的标准治疗是同步放化疗后免疫巩固治疗。不同的治疗类型会带来不同的不良反应，如何有效预防及管理这些不良反应，是大家关注的问题。接下来，让我们一起了解一下： 放疗的常见不良反应及管理 放疗最常见的不良反应是疲劳、皮肤变化和食欲缺乏，其他不良反应通常与放疗照射的部分有关。大多数不良反应都可以消除，如黏膜组织水肿、糜烂短期内可以恢复，放疗引起的脱发一般半年内可再生，唾液腺的损害则需要1-2年时间恢复。目前，临床已进入精准放疗时代，放疗相关的不良反应在大大减少，因此，患者不必对放疗产生恐惧和排斥心理。 放疗的护理细则：疲劳：大多是人放疗几个星期后都会感到疲倦，而且随着放疗的持续会感到疲倦加重。 皮肤变化：使用冷水和温和的肥皂，让水流过有变化的皮肤，不要摩擦；不要抓骚放疗照射后的敏感皮肤；不要在接受放疗的皮肤上冷敷或热敷；不要在接受放疗的部位擦药，包括护肤霜、药膏、洗液等。
食欲缺乏：少食多餐；放一些健康食品在身边，以便想吃时就吃；如果只能吃很少的食物，那就多注意食物的营养，譬如用喝牛奶代替喝水等；不想吃固体食物时，可以吃大量的液体食物，可以在饮料中加入奶粉、酸奶、蜂蜜或一些液体补品。 化疗的常见不良反应及管理 化疗是“敌我不分“的，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也会产生伤害，就会出现毒副作用和不良反应。常见的不良反应主要有恶心呕吐、便秘或腹泻、白细胞减少、静脉炎和口腔溃疡等。 化疗的护理细则： 恶心呕吐：化疗前充分了解可能出现的呕吐时间和程度，消除紧张情绪。可以在化疗前10-30分钟先使用止吐药物，预防和减轻呕吐的发生。饮食上少食多餐，避免吃强烈气味或过腻过辣食物，餐前餐后1小时内尽量不喝水。多吃豌豆苗、糯米和熟栗子等含色氨酸丰富的食物，少吃香蕉、核桃、茄子等含5-羟色胺丰富的食品。口含生姜片、冰块或薄荷可以帮助克服恶心呕吐，感到恶心时做深而慢的呼吸并尽量使头部少活动。 便秘：生活和排便要有规律，养成定时排便的习惯。避免久坐，适当活动，促进肠蠕动。多吃新鲜蔬菜，适当使用麦麸或全麦面粉，增
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
免疫检查点阻断抗体副作用的处置
免疫检查点阻断抗体副作用的处置 Michael A. Postow, 医学博士 概述 免疫检查点阻断抗体通过增强免疫系统功能正成为各类恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗的重要组成部分。细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是第一个应用于临床的靶点，CTLA-4靶点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab），被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤。程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体之一PD-L1，在治疗恶性肿瘤的新靶标显示了巨大潜力。FDA已批准Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，这类治疗也有望能得到特殊审批。使用CTLA-4抗体和PD-1 / PD-L1阻断抗体产生的副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应会涉及皮肤，胃肠道，肝脏，内分泌和其他器官系统。可使用短效免疫抑制剂如糖皮质激素，TNF-α受体拮抗剂，麦考酚酸酯或其他药物得到有效治疗。本文针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1检查点抑制剂副作用做介绍，并就如何处理免疫相关性不良反应提供建议。 免疫系统在癌症的控制与消除中起着重要的作用。近期通过阻断T细胞上叫做检查点的负调控部分的策略来增强T细胞功能，在患有不同肿瘤的病人身上取得显著效果。CTLA-4抗体易普利姆玛（ipilimumab）被美国FDA批准治疗恶性黑色素瘤，患者的总生存期获益。第二个免疫检查点PD-1与其配体之一PD-L1，作为治疗靶点也显出了很好的应答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻断抗体）
已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗体，也都对其他肿瘤如非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。 虽说这些抗体可以通过增加免疫系统的功能产生确切的治疗效果，然而免疫检查点阻断导致的炎症副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应可能会影响任何器官系统，但通常他们会影响皮肤，胃肠道，肝脏和内分泌系统。临时使用免疫抑制药物减弱这些副作用，可能不会减弱抗肿瘤效应。 本文专注于免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-1配体PD-L1阻断抗体引起的免疫相关性不良反应，在黑色素瘤患者中这些药物被广泛研究，经验和建议主要依据黑色素瘤的研究数据。然而随着这些抗体的应用量增长，免疫相关性不良反应的诊断与处置原则在肿瘤学范畴中显得日益重要。 关键点： 免疫检查点阻断抗体可引起的免疫相关性不良反应累及皮肤，肝脏，胃肠，内分泌，神经和其他器官系统。 适当的进行免疫抑制治疗可以从免疫相关性不良反应中完全恢 复 使用免疫抑制方法治疗免疫相关性不良反应不会影响免疫检查 点阻断疗效 免疫介导的不良反应的发生与使用免疫检查点阻断抗体的远期 疗效之间不存在很强的相关性
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理 免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破，ICPis作为一种免疫治疗，以给患者带来长期生存为优势，被医生和患者寄予厚望。ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用，这也使得ICPis相关的不良反应相对独特，被称为免疫相关不良反应（irAE）。 irAE是怎么发生的? 准确的说，患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。但从原理上讲，irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。在体内，免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力，正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够“敌我识别”和“精准打击”。免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。但在癌症中，免疫检查点被肿瘤细胞利用，躲避免疫监视。当使用ICPis时，药物并非仅作用于肿瘤细胞。正因为如此，正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。临床研究报道部分患者经ICPis治疗后出现irAE，受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现，组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），与irAE 的发生具有相关性。此外，药物类型也会影响irAE的发生。CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同，引发的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期，影响T 细胞的活化（没有活化的效应T细胞，杀灭肿瘤细胞就无从谈起）。而PD-1/PD-L1则作用于晚期，影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。不难理解，越是上游的机制出问题，不良反应就越多。在临床上，CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。 irAE有哪些？ irAEs可以影响几乎所有的器官，如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结内分泌系统等，但最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道。 皮肤不良反应包括但不限于： 1.皮疹 2.大疱性皮肤病 3.Stevens Johnson 综合征（SJS） 4.中毒性表皮坏死松解症（TEN） 5.药物超敏反应综合征（DRESS） CTLA-4单抗的皮肤不良反应发生率43%~45%，其中皮疹最为常见，发生率为24.3%。PD-1/PD-L1单抗的皮肤不良反应发生率则较低4%~15%。 消化系统不良反应包括： 1.结肠炎 2.腹泻 3.肝炎 CTLA-4单抗治疗的结肠炎发生率为15.6%，严重结肠炎为7.6%。PD-1/PD-L1单抗治疗结肠炎发生率较低1.3%~3.6%。
肿瘤微环境中免疫与炎症的调节_黄波
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2 DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001 ·专家论坛· 肿瘤微环境中免疫与炎症的调节 黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030） 黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、 EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、 第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘 要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症， 并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。 ［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482） ［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ） ［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment． ［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism ［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］ · 111·
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Jａｋ/ＳtatＳｉgｎａlｉｎg：ＩＬ—6ReceｐtｏrＦaｍｉｌy Ｊak与Stａt就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到ＩＬ－6(gp1３０)受体家族,它帮助调节B细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jａk蛋白,活化得Ｊａｋ蛋白对受体与自身进行磷酸化。这些磷酸化得位点成为带有ＳＨ2结构得Stａｔ蛋白与接头蛋白得结合位置，接头蛋白将受体与MＡＰ激酶,PI３激酶/Akt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Staｔ蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目得基因得表达。细胞因子信号传导抑制分子（SＯCS)家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号。Ｊak或Stat参与其她受体蛋白得信号传导,在下面Jak/Sｔａt使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Staｔ３与Staｔ５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 JＡK/SＴAT途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂.研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—6得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试．Stat3具有潜在促癌性（原癌基因),在许多癌症中持续得表达。在一些癌
细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(ＥGFR)家族成员之间存在交流.?Ｊak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制。研究人员已经在Jaｋ2假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jａk2得病理激活,同时激活控制红细胞，巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)与G—ＣSF等得受体。而Ｊａk1得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL）患者中。此外,在儿童唐氏综合症Ｂ-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域Ｒ683（R683G或者ｄeltaＩRＥEＤ）附近得突变。
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family 是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部和JakStat细胞的分化，）受体家族，它帮助调节分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130BJak浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的结Jak蛋白，活化的蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2/AktMAPStat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和激酶，PI3激酶构的磷酸化后形成二聚体，转移还有其他的通路联系在一起。受体结合的StatJak蛋白被）家族的成员进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS参与其他受体蛋白的信号传通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat在Stat5Stat3和使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现导，在下面Jak/Stat 一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks 组成性激活。，G-CSF途径介导细胞因子的效应，JAK/STAT如促红细胞生成素，血小板生成素，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研的信号或导致自身IL-6异常的究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。抑制剂目前正在Jak免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。在许多癌症中持,多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因））家族EGFR续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（成员之间存在交流。假激酶域中Jak2激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak ），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发现一个特有的体细胞突变 （V617F同时激活控发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，）制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细和G-CSF等的受体。而Jak1）胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL假Jak2患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已发现激酶域R683（R683G或者deltaIREED）附近的突变。κB Signaling 二、NF-。蛋白包括NF-κB/RelNF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel和RelB，RelA/p65 这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，获得性免疫，炎症，应激反应，BIKK结合并被其抑制。NF-κB/Rel与IκB促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活蛋白被泛素化包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκBI κB蛋白，导致(复合体进一步被磷酸化激活并转移和溶酶体降解，于是NF-κB κB被释放出来。活化的NF-结合诱导靶基因的表达。κB和Stat或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets入核，NF-一复合体以未激活的状态停留在胞浆中。κB2 p100/RelBNF-kB途径中，NF-在另一条IKKαNIK而后又激活NIKCD40些受体的激活，如LTβR，和BR3激活激酶，激活的被κB2 p100NF-复合体，后者对κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 κB2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-NF-泛素化并被蛋白酶体降解为复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的p52/RelB 的激活剂
免疫及炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor Fａmｉly Jaｋ与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应.细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jak蛋白，活化得Jak蛋白对受体与自身进行磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Stat蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达.细胞因子信号传导抑制分子（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak或Stａt参与其她受体蛋白得信号传导，在下面Jaｋ/Sｔat使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素，G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血，血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂。研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—６得信号或导致自身免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导与表皮生长因子受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制.研究人员已经在Jak ２假激酶域中发现一个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Ｊak2得病理激活，同时激活控制红细胞,巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO）,血小板生成素(TPO）与Ｇ－CSF等得受体。而Jak１得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中.体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（AＬL)患者中。此外，