哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。
第一节气道炎症学说
Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。
气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。②以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞（包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞和气道上皮细胞等）介导r气道炎症过程。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是气道炎症反应的始动细胞。③炎性细胞释放出的化学介质和趋化因子以及其它一些炎症介质引起支气管收缩、气道分泌亢进、血浆渗出、气道高反应性以及气道结构改变（气道平滑肌及胶原纤维增殖、气道重塑）。④哮喘气道炎症中各种细胞的功能、生长及分化、细胞间的相互作用受各种细胞因子的调控。细胞因子是细胞间重要的信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。⑤气道炎症是气道高反应性（哮喘病理生理学特征）的病理基础。
一、炎性细胞及炎症介质
（一)炎性细胞
1．肥大细胞和嗜碱细胞肥大细胞和嗜碱细胞是气道炎症反应的始动细胞，其释放的组胺、白三烯等炎症介质不仅引起速发相哮喘反应( IAR)，也导致了更为重要的非特异性慢性炎症过程，即迟发相哮喘反应( LAR)。多年来，肥大细胞被认为在哮喘发病中起关键作用。但近年的一些研究证明肥大细胞可能仅在接触变应原的IAR的发生中起重要作用，而在LAR和气道高反应性(BHR)的发生中作用较少或尚不清楚。
2.嗜酸性细胞哮喘患者气道的嗜酸性细胞浸润是其特征之一。气道炎症时的嗜酸性细胞数目明显增加。嗜酸性细胞可以释放白三烯、血小板活化因子以及一些对气道上皮有毒性作用的碱性蛋白等，诱发气道炎症和上皮细胞的损伤脱落。
3．中性粒细胞中性粒细胞在人类哮喘的作用还不十分清楚。实验发现气道中性粒细胞浸润伴随着BHR，但用环磷酰胺清除中性粒细胞后对BHR并无影响。某些类型的哮喘（如职业性哮喘）可能与中性粒细胞有一定关系，主要是中性粒细胞与其他炎性细胞的相互作用。
4．巨噬细胞哮喘患者BALF中巨噬细胞数量增多。巨噬细胞是炎症反应中的必需细胞。其在处理抗原的同时还能分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子，释放多种补体成分、促凝或抗凝物质、蛋白酶、脂酶、DNA酶、金属蛋白酶、超氧化物、过氧化氢、一氧化氮等炎症介质，造成广泛的组织损伤。
5．淋巴细胞T淋巴细胞在哮喘的气道炎症反应中起中枢作用。特定的T细胞受体与抗原递呈细胞上具有主要组织相容性复合物(MHC)编码的抗原相互作用是进行免疫球蛋白合成和激活细胞特异性免疫反应的始动因素。近年来下列事实使人们相信淋巴细胞在哮喘气遭炎症形成过程中起着重要的作用：①哮喘患者支气管活组织检查及外周血和BALF中CD4+淋巴细胞增多；②哮喘急性发作时外周血CD4淋巴细胞激活标志增多，免疫组化及BALF 中CD4+淋巴细胞对HLA-DR表达增强；③去除CD4+淋巴细胞后可明显抑制嗜酸性细胞的聚集和BHR；④激活的T淋巴细胞通过特殊的淋巴因子，如白细胞介素（IL-3、IL-5）等，参与哮喘的慢性炎症反应，如促使嗜酸性细胞趋化、增殖、分化及功能激活，从而加强气道组织中嗜酸性细胞的致炎作用。
6．气道上皮细胞气道上皮细胞损伤是BHR的特征之一。气道上皮损伤、脱落、气道失去保护屏障，使变应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层，刺激平滑肌痉挛。气道上皮损伤后释放松弛因子( relaxant factor)减少或缺乏，导致支气管收缩反应加重。正常的气道上皮还可产生使某些生物活性肽（缓激肽、神经激肽和P物质）降解的酶，上皮损伤对这类炎症介质的降解作用减弱。此外，气道上皮细胞也可释放炎症介质（如脂氧合酶产物），它受到刺激或损伤时，这些介质的释放增加。
7.血小板血小板可通过IgE依赖性机制而被激活，释放各种炎症介质，如5-羟色胺、血栓烷和脂氧合酶产物（白细胞三烯）等，参与气道的炎症过程。
8.血管内皮细胞血管内皮细胞是血循环成分与组织发生作用的界面。炎性细胞粘附并移行通过微血管内皮细胞是免疫反应发生的关键一步。抗原激发后4～6小时，内皮细胞对内皮细胞粘附分子-1（ELAM-1）及细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达增强；抗原激发后24小时，内皮细胞对血管性粘附分子（VCAM-1）的表达增强，它可与淋巴细胞及嗜酸性粒细胞表面特定的结合素( VLA-4)配体相结合。内皮细胞可产生多种细胞因子，如成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白或单核细胞趋化和激活因子( MCP/MCAF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞一单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素（IL-1、IL-6、IL-8）。内皮细胞在LAR中起着重要的作用。
（二）炎症介质
各种炎症介质对气道的作用不同，它们之间相互作用而促使BHR的产生和加重，形成哮喘的病理生理学特征。目前已知的炎症介质有50多种，与哮喘炎症过程相关的有20余种。
1.组胺主要存在于肥大细胞／嗜碱细胞内。当受到变应原、过敏毒素( C3a、C5。)、理化因素（缺氧、寒冷、辐射、创伤、蛇毒、高分子多糖、阳离子蛋白等）激发后，肥大细胞／嗜碱细胞脱颗粒释放组胺，作用于细胞膜组胺受体(H1)，使微血管扩张、通透性增强及炎症成分渗出，刺激腺体分泌，引起平滑肌痉挛等。
2．白三烯白三烯(LTs)是一组引起和加重哮喘患者气道慢性炎症和BHR的重要介质：①LTB4：强力吸引中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞至炎症部位；增强血管通透性及炎症成分渗出；激活环加氧酶途径产生PG；促使钙离子内流、引起气道平滑肌收缩。②LTD4：增强血管通透性，加速炎症过程；作用于气道平滑肌上LTD受体，激发平滑肌收缩。③LTC4. LTE4. LTF4:均有较强的致血管通透性增加、气道高分泌和平滑肌痉挛的生物效应。④12-HETE:促进肥大细胞脱颗粒，促进炎性细胞浸润，参与气道炎症调节。
3．前列腺素包括PGD2、PGE2. PGF2a、PGI2、血栓烷(TXA2)等。这些前列腺素参与并调节炎症过程：①PGD2、PGF2a。提高支气管反应性，使气道平滑肌张力增高，气道阻力增加；②PGD2加强趋化因子效应而使中性粒细胞和嗜酸性细胞向炎症部位趋化聚集；③TXA2通过刺激乙酰胆碱释放，提高气道反应性和平滑肌张力；④PGE2则可使气道平滑肌松弛。
4．血小板活化因子其在哮喘发病机制中起着重要的作用：①激活炎性细胞，释放多种重要炎症介质，使嗜碱性粒细胞、单核细胞、单核一巨噬细胞、淋巴细胞、血小板向炎症部位聚集，释放前列腺素、白三烯、PAF、溶酶体酶和氧自由基等炎症介质；②损伤血管内皮细胞，增加血管通透性、炎性渗出、粘膜水肿及粘液分泌；③诱发气道高反应性，参与迟发相哮喘反应；④使细胞膜上β受体下调，减弱受体亲和力，提高气道对各种炎症介质和刺激物的敏感性，激发气道平滑肌痉挛等。
5．碱性蛋白包括嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)、主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸性细胞神经毒蛋白(ENP)、嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性细胞蛋白X(EPX)等。碱性蛋白可直接损伤气道上皮和肺组织，引起上皮细胞剥脱、抑制上皮细胞衍生及释放松弛因子、引起气道平滑肌收缩和BHR。ECP是一种单链糖蛋白，呈强碱性(pH>ll)，有三种分子形式（分子量分别为18.5、20和22KD）。ECP与哮喘气道慢性炎症有明显的相关性，是反映哮喘气道炎症发生发展的重要指标之一。MBP亦与气道高反应程度呈正相关。
6.细胞因子是炎性细胞释放的肽类炎症介质，为低分子量(10～25KD)蛋白质，是细胞之间的重要信息传递者，并可能决定炎症反应的类型和持续时间。目前已知与哮喘炎症关系较为密切的细胞因子有白细胞介素(IL)、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF)、单核细胞趋化因子（MCP-1、MCP-3）、γ-干扰素(IFN-γ)、细胞粘附分子-l( ICAM-1)、内皮细胞粘附分子-l（VCAM-1）、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)等。
(1) 1L：可有多种炎性细胞生成。辅助性T淋巴细胞(Th1、Th2)均可分泌IL-3，Th1分泌IL-2，Th2分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10，T淋巴细胞还可分泌IL-1、IL-6、II_-8、IL-10。肥大细胞分泌IL-3、IL-4、IL-5。嗜酸性细胞分泌IL-5，气道上皮细胞可产生IL-8。巨噬细胞可产生IL-1等。IL-1在巨噬细胞与T淋巴细胞之间传递信息，并作为激活某些T
淋巴细胞的辅助因子。IL-2刺激T淋巴细胞增殖，促进嗜酸性细胞趋化，参与LAR。IL-3增进嗜酸性细胞分化、成熟、内皮细胞粘附、激活和脱颗粒，增进肥大细胞分化、成熟。IL-4和IL-13促进B淋巴细胞转化，促进IgE生成，促进肥大细胞成熟、分化，调节细胞粘附分子生成。IL-5与IL-3、GM-CSF共同促进嗜酸性细胞分化、成熟、内皮粘附、激活和脱颗粒。IL-6促进IgE合成，诱导T淋巴细胞分化。
1L-7促进T淋巴细胞有丝分裂。IL-8促使嗜酸性细胞及中性粒细胞向炎症部位趋化，并可抑制IgE生成。IL-9参与速发相哮喘反应。IL-10促进肥大细胞分化、成熟。IL-1～IL-8均与细胞粘附分子的粘附过程有关。
(2) GM-CSF:由巨噬细胞和肥大细胞分泌。能诱导嗜酸性细胞成熟、分化，诱导嗜酸性细胞、巨噬细胞向炎症部位移动，参与炎症反应。
(3) IFN-y:与IL-1 -起作为致炎的细胞因子，通过调节血管内皮细胞上的粘附分子的表达，激活单核细胞以及增强嗜酸性细胞活性等多种炎症效应而参与哮喘的IAR和LAR过程。
(4)内皮素(ET)：哮喘发作时，肺组织中ET表达增强，且ET受体亲和力增强，提示ET 含量增多。ET可通过激活平滑肌细胞膜上钙离子通道，使钙离子内流以及与平滑肌膜上特异性受体结合而产生磷酸肌醇及动员细胞内贮存的钙离子释放，引起支气管平滑肌强烈痉挛。ET还可促进气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞合成炎性介质，刺激PAF、LT、组胺以及自由氧基的产生和释放，引起和加重哮喘的慢性气道炎症。这些炎症介质又可增强ET所产生的支气管平滑肌收缩作用。
胞分化、成熟、内皮粘附、激活和脱颗粒。IL-6促进IgE合成，诱导T淋巴细胞分化。
11.-7促进T淋巴细胞有丝分裂。IL-8促使嗜酸性细胞及中性粒细胞向炎症部位趋化，并可抑制IgE生成。IL-9参与速发相哮喘反应。IL-10促进肥大细胞分化、成熟。IL-1～IL-8均与细胞粘附分子的粘附过程有关。
(2) GM-CSF:由巨噬细胞和肥大细胞分泌。能诱导嗜酸性细胞成熟、分化，诱导嗜酸性细胞、巨噬细胞向炎症部位移动，参与炎症反应。
(3) IFN-y:与IL-1 一起作为致炎的细胞因子，通过调节血管内皮细胞上的粘附分子的表达，激活单核细胞以及增强嗜酸性细胞活性等多种炎症效应而参与哮喘的IAR和LAR过程。
(4)内皮素(ET)：哮喘发作时，肺组织中ET表达增强，且ET受体亲和力增强，提示ET 含量增多。ET可通过激活平滑肌细胞膜上钙离子通道，使钙离子内流以及与平滑肌膜上特异性受体结合而产生磷酸肌醇及动员细胞内贮存的钙离子释放，引起支气管平滑肌强烈痉挛。ET还可促进气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞合成炎性介质，刺激PAF、LT、组胺以及自由氧基的产生和释放，引起和加重哮喘的慢性气道炎症。这些炎症介质又可增强ET所产生的支气管平滑肌收缩作用。
(5)粘附分子：是近几年来发现的一组重要生物活性因子，主要作用是促进炎症过程中炎性细胞的粘壁和游出，只有与血管内皮细胞粘附的白细胞才能渗出到血管外。依其结构的同源性，可将粘附分子分为3个家族，即结合素家族、选择素家族和免疫球蛋白超级家族。
在炎症过程中，炎性细胞在粘附分子的作用下从微血管游出是炎症形成的基础。
(6)肿瘤坏死因子(TNF)：是一种由巨噬细胞分泌的肽类炎症介质。近来的研究表明，TNF-。是哮喘炎症过程中重要的启动因子，是气道强而有力的刺激剂，可诱导一系列细胞因子的产生。它可引起IL-8、GM-CSF分泌增加，从而进一步趋化嗜酸性细胞并释放LTs、碱基蛋白、PAF等，引起上皮细胞脱落等炎症改变。另外，TNF-a可通过转录因子( AP．1)而引起一些与炎症有关的细胞因子、受体、酶的基因表达。TNF-a刺激ET-1分泌增加，进一步导致平滑肌收缩增殖、成纤维细胞增殖等，可能是参与RHR及气道重建的重要机制之一。
二、炎症过程中细胞及细胞因子的相互作用及调控
哮喘气道炎症中各种细胞生长分化、功能表达，以及细胞间的相互作用（亦称免疫通讯）与维持气道炎症反应的基础，而介导细胞间的相互作用主要由2个通讯系统完成；即可溶性蛋白分子（细胞因子和脂质递质）和细胞表面受体与靶细胞表面分子（配体）之间相互作用。这两个系统密切联系构成复杂的“细胞因子网络”，通过增强或诱导细胞间的作用或控制细胞对炎症递质的反应，实现炎性细胞特异性和选择性地移行至炎症反应靶部位。近年的研究已发现许多与气道炎症有关的细胞因子在炎症反应局部发挥自分泌和旁分泌效应，调节炎性细胞的成熟、分化和激活出过程。细胞因子与细胞之间存在有复杂的双相作用。
1.内皮细胞与细胞因子细胞因子是内皮细胞与白细胞相互作用的联络信号。淋巴细胞功能相关抗原( LFA-l、CDl1a/CDi8)是存在于淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞上的一种结合素，与之结合配体是ICAM一1和ICAM-2。而VLA-4则是T淋巴细胞及嗜酸性粒细胞表达的另一种结合素，其配体是VCAM-1．与嗜酸性细胞粘附、浸润有关的结合素还有Mac-1、VLA 一6。INFa、II-1、IL-8、PAF、LTB4等可刺激白细胞表达相应的粘附分子。活化的白细胞主要表达LFA-1、Mac-l和VLA-4，而活化的内皮细胞主要表达ICAM-1、ICAM-2和VCAM-1，粘附分子的相互结合构成了白细胞与内皮细胞之间的牢固粘附。内皮细胞不仅是细胞因子作用的靶目标，它自身能分泌许多细胞因子，如受IFNy激活能合成和分泌FGFs和TGFβ，受炎症刺激后还可生成IL-1、IL-6、II-8、 MCAF、G-CSF、GM-CSF。因此，内皮细胞的自分泌功能形成其特定的自分泌环路。与细胞因子间构成了双相作用。
2.嗜酸性细胞与细胞因子嗜酸性细胞是哮喘炎症反应的主要炎性细胞。IL-5、IL-3、GM-CSF对其前体及成熟细胞均有调节作用，其中IL-5是嗜酸粒细胞必需的生长因子，在形成和维持气道嗜酸性细胞炎症中起主要作用。哮喘患者BALF中的IL-5活性与嗜酸性细胞数量及CD4+细胞激活明显相关。IL-2、IL-8、RANTES等细胞因子对嗜酸性细胞有明显的趋化作用。激活的嗜酸性细胞表达各种细胞因子受体，并释放炎症介质。碱性蛋白、氧代谢中间产物等，引起组织损伤、支气管收缩、微血管通透性增高、粘膜水肿、分泌过度、血小板凝聚等一系列炎症反应，导致气道反应性增高和哮喘发作。
3．肥大细胞与细胞因子它与IgE结合后可迅速合成11-1、IL-8、TNF等细胞因子，继可释放IL-3、IL-4、IL-5及GM-CSF，进一步扩大免疫反应。IL-3、11-5、IL-8及GM-CSF 可增强肥大细胞释放组胺和LTC4。IL-3能促进造血干细胞分化生成肥大细胞。由Th2淋巴细胞产生的IL-3、IL-4、11-10对肥大细胞在局部的分化有重要的调节作用。
4．巨噬细胞与细胞因子哮喘患者气道腔内及其粘膜下的巨噬细胞可通过IgE依赖性机
制激活，使血栓烷(TXA2)、LTS、PG8、PAF等介质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。激活的巨噬细胞表面对MHCⅡ型分子及LFA-1的表达增强，释放活性氧中间产物的能力增加。INFγ是巨噬细胞的主要激活因子，而IL-4、IL-10可明显抑制其功能。M-CSF和GM-CSF 均可刺激骨髓造血干细胞生成单核细胞和巨噬细胞，并刺激成熟的单核细胞和巨噬细胞释放TFNa、TNFa及G- CSF等细胞因子。转化生长因子a (TGFa)、TNFa. TNFβ及β-趋化素等细胞因子及c5a、LTB4、PAF等炎症介质对单核巨噬细胞有明显的趋化作用。
5．淋巴细胞与细胞因子激活的T淋巴细胞是许多细胞因子的来源。激活的T淋巴细胞表达IL-3、IL-4、IL-5和GM-CSFmRNA，TH1分泌IFNγ、IL-2、TNFa/β、GM-CSF，Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。它们趋化、聚集并激活肥大细胞和嗜酸性细胞。细胞因子影响着T淋巴细胞的激活和分化。IL-2、IL-4、IL-7能直接促进T淋巴细胞分化．RANTES对记忆T淋巴细胞（应答回忆抗原）有特异性化学吸引活性，IL-8和巨噬细胞炎性蛋白（MIP-1）在淋巴细胞的募集中起作用，原纤维原的细胞因子如TGF-β或血小板衍生的生长因子β(PDGF-β)均可能影响T淋巴细胞的应答。B淋巴细胞合成抗原特异性IgE 需抗原致敏的T淋巴细胞与IL-4共同作用，IL-5、IL-6可增强IgE合成，IFNγ、IL-8、IL-12可抑制IgE合成。产生IL-4（同时有IL-3、IL-6、IL-10和GM-CSF）的Th2与Thl(主要产生IL-2、IFN。和TNFγ)之间存在交互作用，由此调节哮喘的IAR和LAR过程。
近有报道c-fos基因的表达在哮喘的病程中起着重要的作用。c-fos基因是一种原癌基因，位于人类常染色体14q24.3～q31上，参与许多基因转录的调节以及细胞增殖周期和分化的调节，各种炎症介质及细胞因子均能激活c-fos基因表达。c-fos可促进细胞因子分泌增加，损伤上皮细胞以及阻断糖皮质激素与其受体对某些基因转录的诱导等。
总之，各种炎性细胞与细胞因子网络的相互作用是支气管哮喘气道炎症形成和发展的主要机制。
三、气道高反应性(BHR)的发生机制
BHR是指气道对各种刺激（物理、化学或药物等）所表现的非特异性（非过敏性）过高反应。是哮喘主要的病理生理学特征。
（一）BHR的特征
1.变应原（如尘螨、花粉、霉菌等）和非变应原（如组胺、乙酰甲胆碱、运动、臭氧、过度通气等）均可导致BHR。
2．当存在BHR时，各种对正常人无影响的刺激（内源性／外源性，过敏性／非过敏性）都可引起气道强烈收缩，引起哮喘发作。哮喘患者气道对各种刺激物的敏感性为正常人气道的100 ~1000倍。
3气道反应性的高低和致喘因子的强弱程度，决定了哮喘是否发病及其发作的严重程度。
4变应原刺激既可引起哮喘急性发作，也可引起哮喘慢性发作。非变应原刺激，一般仅
引起哮喘的慢性发作。
5.哮喘患者几乎均存在BHR，但BHR者并非都是哮喘患者。其它情况，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、支气管扩张、过敏性肺泡炎、热带嗜酸细胞增多症、囊性纤维化( CF)、结节病、急性呼吸窘迫综合症( ARDS)、心肺移植术后、左心衰竭等，也可能出现BHR。
6.气道反应性增高的程度在哮喘与正常人之间并无绝对界限。尽管哮喘患者的气道反应性较高，但与正常人之间也存在明显的重叠。人群中的这种差异，只是量的区别而非质的不同。
7．在病理上，BHR者有程度不同的气道粘膜上皮损伤、纤毛脱落和炎性细胞浸润。
8经支气管组胺激发试验证实受试者气道反应性正常时，基本可以排除哮喘的诊断。
（二）BHR的发生机制
BHR的发生机制较为复杂，尚未完全明了,可能与下列因素有关。
1．炎症因素目前普遍认为炎症是导致BHR最重要的机理之一，尤其是病毒性呼吸道感染。炎症可通过多种途径影响气道的反应性：①气道阻塞。慢性炎症引起的气道狭窄及分泌物阻塞可使气道阻力增加。②支气管上皮的缺陷。支气管上皮由于感染或敏性炎症而受到损害，通透性增加，致使到达效应细胞的刺激因子浓度增加。⑧粘膜下通透性增加。肥大细胞脱颗粒，释放出透明质酸酶及芳香基硫酸酯酶等，破坏结缔组织，致使刺激因子能更多地接近气道平滑肌上的受体，导致气道反应性增高。④炎症损伤使气道周围组织细胞内K+外漏至神经一肌肉细胞周围，改变气道平滑肌的膜电位，使其反应性增高。⑤炎症造成的局部刺激因子清除减少及细胞表面受体更多地暴露，也可导致气道反应性增高。⑥炎症使化学介质释放，PAF、IFN、TXA2. LTs、PGs等均对支气管有明显的收缩作用。⑦病毒感染后特异性IgE的生成，以及肠道病毒Ⅲ型受体（与β受体激动剂结构相似）竞争性阻断及封闭β受体。
2．神经因素下列神经因素可能与BHR的形成有关：①β受体数量改变或其功能缺陷。
②胆碱能神经功能增强或气道粘膜上迷走神经纤维末梢暴露，使胆碱能神经M受体兴奋性增高，平滑肌张力增加。迷走神经传入、传出神经弧受到刺激均可引起反射性支气管收缩。③a肾上腺素能神经反应性增加（可能是一种受体后机理，并非a受体密度或亲和力的改变）。
④非肾上腺素非胆碱能(NANC)抑制神经系统功能受损，其神经递质血管活性肠肽(VIP)对气道平滑肌有强力的松弛作用。⑤NANC兴奋性神经系统递质感觉神经肽分泌增加，如P物质(sP)的增加，不仅可通过刺激特异性受体，引起气道平滑肌收缩，还可增加粘液分泌、粘膜水肿、肥大细胞释放炎症介质。
3气道平滑肌因素 BHR可在体外复制，表叫气道平滑肌本身可能存在异常。①平滑肌可分为单单位和多单位两种类型。单单位平滑肌细胞之间神经分布稀疏，具有明显的自发性节律运动。多单位平滑肌神经分布密集，不具有自发性的节律运动。正常人气道平滑肌是多单位型，而哮喘患者则变成单单位型。在气道平滑肌内任何一点受刺激，都导致整个气管、
支气管树上的扩散，表现为BHR。②气道平滑肌明显增厚、体积增加，对刺激的反应性增高，收缩力增强。③气道平滑肌细胞膜上钙通道可能有异常，使细胞内钙离子浓度增高，继促进肥大细胞的介质释放，增加粘膜下腺体分泌和炎性细胞的趋化性，降低NANC抑制性神经系统的效应。④某些神经和体液因素促使支气管平滑肌的静息“活性状态”增加，从而对刺激显示急剧增强的反应。
4．遗传因素BHR形成具有家族遗传倾向。哮喘病人中约70%有家族史，其家族成员中非哮喘患者的气道反应性也常常高于正常。BHR的形成是多种因素相互作用的结果，上述众多因素中任何一个环节的异常都可能导致气道反应性的改变。
第二节神经一受体失衡学说
本世纪中叶以前，人们一直认为哮喘是神经机制所致。此后，免疫学及炎症介质发病学说逐渐占优势。随着呼吸道广泛存在神经肽网的发现，关于哮喘的神经机制近年来又被重提。气道的正常功能，诸如平滑肌的收缩与舒张，过敏介质的释放与抑制，粘液的产生、分泌及消除，以及粘膜的纤毛运动等都是由植物神经的受体介导的。气道的植物神经控制是复杂的，包括肾上腺素能神经、胆碱能神经、以及非肾上腺素能神经和非胆碱能神经。正常人体内不同作用的神经一受体功能处于一种动态平衡状态。根据对气道平滑肌的收缩抑或松弛作用，气道植物神经分为兴奋性神经系统和抑制性神经系统，前者包括胆碱能神经和非胆碱能神经，后者包括肾上腺素能神经和非肾上腺素能神经。
植物神经功能异常，如胆碱能神经亢进、a-肾上腺素能效应增强或β-肾上腺素能效应低下，可导致BHR和哮喘。
一、受体功能及第二信使( cAMP/cGMP)的平衡关系
（一）受体与cAMP/cGMP
通过研究细胞膜内、外神经介质的生物效应，发现支气管平滑肌细胞维持正常的稳定的张力状态有赖于细胞膜上受体的正常功能以及细胞内的两个第二信使一环磷酸腺苷(cAMP)与环磷酸鸟苷(cGMP)的平衡。支气管平滑肌或肥大细胞膜上的肾上腺素β受体即腺苷酸环化酶(AC)．它与镁离子一起，使细胞内三磷酸腺苷(ATP)分解为cAMPo细胞膜上的胆碱能受体即鸟苷酸环化酶(GC)，它使细胞内的三磷酸鸟苷( GTP)形成cGMP。cAMP在磷酸二脂酶的作用下转变为5'AMP而失活，cGMP转变成5，GMP而失活。cAMP与cGMP是细胞内调节细胞代谢、传递细胞外信息、激活细胞内生物合成的第二信使物质。
（二）cAMP与cGMP在细胞内的作用互相拮抗
例如cAMP可使支气管平滑肌松弛，支气管扩张，要维持支气管平滑肌的舒张稳定状态，支气管平滑肌细胞内要有足够量的cAMP，任何减少cAMP含量的原因均可以诱发支气管哮喘。而cGMP则使支气管平滑肌收缩，支气管痉挛。当支气管平滑肌细胞内cGMP含量增高时则可发生支气管哮喘。肥大细胞内的cAMP激活蛋白激酶后，可改变细胞膜的通透性，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止释放生物活性物质，从而避免支气管哮喘的发生，而cGMP 可增加肥大细胞脱颗粒过程，加速生物活性物质的释放，诱发哮喘。另外，cAMP与cGMP
在细胞内的浓度存在交互抑制现象。cAMP增高时，cGMP减少；当cGMP增高时，cAMP 减少。因此，支气管平滑肌张力和肥大细胞生物活性介质释放是由细胞膜上受体的功能状态及cAMP/cGMP平衡关系所控制的。
此外，组胺Hi和H2受体以及PGF2a受体和PGE2受体在气道中所诱导的反应也是截然相反的。H1受体或PGE2受体兴奋时，AC活化及cAMP增加，支气管扩张。而H2受体或PGF2a受体兴奋时，GC活化及cGMP增加，支气管收缩。也有人认为PGF2a可以增加细胞膜对钙离子的通透性，从而影响平滑肌的舒缩功能。
二、β2-肾上腺素受体（β2-AR）功能低下
（一）β2-AR功能低下
Szentivany11968年发现哮喘时β2-AR数量减少且与气道阻塞程度明显相关，提出了β2-AR阻滞学说。支气管哮喘患者β2-AR功能低下可以从以下现象得到证实：①给哮喘患者注射肾上腺素后，所形成的高血糖反应较正常人为低；②哮喘尿中cAMP的含量少；③哮喘患者体细胞用异丙肾上腺素处理后，细胞所含的cAMP较正常人少;④用肾上腺素能β-受体阻滞剂（心得安）可诱发哮喘；⑤哮喘模型豚鼠肺组织β-AR明显少于对照组。
（二）β2-AR功能低下的发生机制
哮喘患者2-AR功能低下的原因在于细胞膜有缺陷，这种缺陷可涉及许多细胞，如肥大细胞、支气管平滑肌细胞以及粘膜腺细胞等。但近年来的研究提示哮喘患者肺组织β2-AR 功能低下可能并非哮喘本身所固有的，而是一种继发性改变的结果。
(1) β2-AR向下调节：长期、规则使用β2-AR激动剂可导致β2-AR产生向下调节( down-regulation)，也称减数调节。Mukhergee等1975年用青蛙红细胞与异丙肾上腺素孵育，发现经异丙肾上腺素较长时间的刺激后，青蛙红细胞8- AR数量减少。其后的许多体内体外研究结果也证实了这个观点。β2-AR激动剂引起β2-AR向下调节的机制可能是持续给予β2-AR激动剂后，β2-AR激动剂占领β2-AR，激活细胞内β2-受体激酶(BARK)和蛋白激酶A(PKA)，引起β2-AR磷酸化，磷酸化的β2-AR与刺激型鸟苷酸结合蛋白(the stimulatory Guanine nucleotide binding protein，Gs)脱耦联，并很快通过内移方式进入细胞内形成磷脂质囊泡，导致细胞膜表面β2-AR密度下降。长期使用β2-激动剂所致的β2-AR密度维持低水平状态除因芦2-AR持续内移外，可能也和β2-AR的mRNA转录受抑制而导致β2-AR合成减少或β2-ARmRNA转录后分解代谢增加有关。
(2) β2-AR自身抗体形成：Vouter等(1980)首先报道哮喘患者血清中存在能阻断β2-AR 的自身抗体。Wallukat (1988)的研究提示哮喘患者血清中β2-AR自身抗体直接对抗肺细胞β2一肾上腺素能作用，并且影响具有高度亲合力的肾上腺素配体对细咆膜β2-AR的结合反应。国内吴剑卿和殷凯生等(1994)应用体外培养的乳鼠心肌细胞对高选择性β2-AR激动剂克仑特罗(clenbuterol)正性变时反应体系检测血清中β2-AR自身抗体，受检16例哮喘患者循环型β2 -AR自身抗体均为阳性。正常对照无一阳性。且轻、中、重度哮喘患者血清对p2-AR激动剂克仑特罗在乳鼠心肌细胞正性变时反应的抑制率分别为28．o%、44.5%和72.0%。提示β2-AR自身抗体的存在可能与哮喘发病有关。
自身抗体产生是由于哮喘患者的自身免疫稳定功能包括Th/Ts平衡破坏所致。目前认为自身抗体的作用机制可能有：①抑制配基结合作用；②模拟配基结合作用；③加速受体降解（直接或抗体依赖补体介导溶解）；④非竞争性抑制受体功能；⑤受体后失敏。其中一个重要机制为阻抑了β-AR上的活性部位。β-AR自身抗体可以象配基一样结合到β-AR，调节AC活性；也可封闭β-AR，导致β-AR功能低下；还可以在与β-AR结合以后，加速β-AR 降解，损伤其功能。故β-AR自身抗体可通过多种途径导致β-AR扩张气道平滑肌的作用减弱，使β-AR与a肾上腺素能受体、胆碱能受体之间平衡失调。因此，哮喘患者体内β-AR 自身抗体的形成，抑制β-AR的功能而增强a肾上腺素能受体和M受体（胆碱能神经突触前膜上的β2-受体对该神经递质乙酰胆碱的释放具有负反馈调节作用）的反应性，从而导致气道炎症反应和哮喘形成。
(3)气道炎症：气道炎症使肺泡巨噬细胞和白细胞活化，它们释放的自由氧基、PGE2、PAF等可通过直接或间接的方式抑制β-AR功能。它们产生的磷脂酶A2和经磷脂酶C催化产生的游离非饱和脂肪酸，也可通过使β-AR磷酸化和降低细胞膜流动性等途径抑制肺组织β-AR功能。另一方面，呼吸道病毒、某些G一杆菌感染及其内毒素可造成哮喘患者细胞免疫功能紊乱致使Th2细胞活性增强、Ts细胞活性受抑，Th／Ts比值增大，细胞因子如IL-2、IFNy合成及释放增加，致p-AR失敏，并可促使β2AR自身抗体的形成。
三、a肾上腺素能受体( a-AR)功能亢进
对于a-AR在呼吸道分布和功能方面的研究，还远不如β-AR那么充分。但已明确a-AR 激活后可导致支气管平滑肌痉挛、炎症介质释放增多、血管通透性增加等，其作用与p-AR 的作用相反。支持哮喘时a-AR功能亢进的证据：①哮喘动物组织中a—AR数量及亲和力高于正常对照组；②临床上应用a-AR阻滞剂（如酚妥拉明等）有一定的平喘作用。但该机制只是在β-AR被阻断或有细菌内毒素存在的情况下才比较重要。
四、M-胆碱能受体功能失调
胆碱能神经功能状态与支气管张力密切相关。研究发现：①哮喘患者气道刺激感受器对组胺和乙酰甲胆碱的刺激阈明显低于正常人，刺激感受器敏感性增高。影响支气管舒缩运动的感受器包括肺外化学感受器、压力感受器以及鼻、喉、肺内感受器，其中以气道粘膜上皮紧密连接处之下的刺激感受器最为重要；②哮喘患者迷走神经传出径路远端对于乙酰胆碱、组胺和其它支气管收缩剂的反应性增高。上述作用具有正反馈机制：气道刺激引起支气管反射性收缩，继进一步增加支气管内刺激感受器的敏感性，从而使支气管收缩更为明显。新近的放射配基结合实验和受体功能研究业已证实，至少有三种不同的M受体亚型。M1受体位于气道的副交感神经节内，M3受体位于气道平滑肌和粘膜下腺中，M2受体位于动脉壁的胆碱能节后纤维的突触前膜上，属于负反馈性调节受体，可抑制胆碱能神经递质乙酰胆碱的释放。哮喘患者体内M．、M、受体数量增加、功能亢进，而M2受体数量减少、功能低下，故易引起气道平滑肌收缩和粘液分泌增加。此外，在胆碱能神经节后纤维突触前膜上的少量β-AR对于乙酰胆碱的分泌也起着类似M2受体的负反馈调节作用。此亦可解释临床上哮喘患者即使仅接触少量的β-AR阻滞剂就可引起哮喘严重发作的现象。应用抗胆碱药物防治由β-AR阻滞剂诱发哮喘发作即基于此观点。
五、非肾上腺素能非胆碱能神经功能失调
除经典的胆碱能神经和肾上腺素能神经外，呼吸道中还存在有非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic noncholinergic，NANC)神经及其神经递质。
（一）非肾上腺素能神经
非肾上腺素能神经叉称功能抑制性非肾上腺素能神经(iNANC)，是目前已认识的人类气道平滑肌上唯一的抑制性神经。其神经递质为血管活性肠肽(VIP)和一氧化氮(No)。阻滞化学研究表明含VIP免疫反应神经纤维分布于气道平滑肌、粘膜下腺及肺血管。VIP为28氨基酸肽，具有扩张气道平滑肌、扩张血管、调节气道粘液分泌的作用，是最强有力的内源性支气管扩张物质（比异丙肾上腺素作用强50倍，且不受β-AR阻滞剂和消炎痛的影响）。VIP 还有强大的抗炎作用，抑制肥大细胞释放炎症介质，抑制血小板释放5羟色胺，抑制T淋巴细胞分泌IL-2，抑制自然杀伤细胞的活性。VIP与胆碱共存于胆碱能神经纤维，在某些条件下与乙酰胆碱一起释放，并减弱乙酰胆碱的气道收缩作用。
(二）非胆碱能神经
非胆碱能神经又称为功能兴奋性胆碱能神经(eNANC)，解剖上相当于感觉神经C纤维。各种刺激因子直接或间接地刺激气道感觉神经末梢，刺激沿轴索上行性传递，一部分由轴反射逆行至感觉神经侧支，eNANC神经递质，如P物质(sP)、神经激肽A (NKA)、降钙素基因相关肽(CGRP)等，从感觉神经末梢释放，导致血管扩张和通透性增加、炎性渗出、粘膜水肿、粘液分泌亢进、支气管收缩，这种由轴反射引起的炎症又称神经源性炎症。
（三）感觉神经肽在气道中的作用
感觉神经肽是指存在于气道无髓感觉神经纤维中的神经肽。研究较多的有sP、NKA和CGRP。含sP免疫反应神经纤维分布于气道上皮、血管周围、粘膜下腺及气道平滑肌。NKA 免疫反应神经纤维主要分布于支气管平滑肌、气管、细支气管和肺泡。CGRP的神经纤维分布于气道平滑肌、支气管、血管、神经节内和气道神经内分泌细胞。SP和NKA分别作用于靶细胞膜上NK1受体和NK2受体，CGRP则作用于CGRP受体。位于气管支气管的毛细血管后微静脉内皮细胞上的受体主要是NK1，气管支气
管平滑肌上的受体主要是NK2和NK3（神经激肽B，NKB受体），CGRP受体主要存在于支气管血管。①sP、NKA和CGRP均能引起气道平滑肌收缩，其中以NKA作用强，CGRP较弱。其作用机理可能是通过特异性受体或影响膜电流体系。②sP、NKA和CGRP 能促进粘膜下腺体分泌。作用机理为剂量依赖性腺体细胞钙离子内流增加引起粘液糖蛋白分泌增多。③sP、NKA能使血管扩张、通透性增加、炎性渗出。CGRP的血管扩张作用强力而持久。④SP、NKA和CGRP具有致炎作用。在人T淋巴细胞上存在sP受体，在T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞上存在CGRP受体。CGRP能促进淋巴细胞增殖、lgA产生增多、粒细胞游走、单核细胞分裂、肉皮细胞及成纤维细胞等增殖。SP能促进T淋巴细胞增殖、活化及IgA产生增多，激活中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞等炎性细胞活化并释放IL-1、1L-6、TNF。等细胞因子。sP、NKA和CGRP均能促进肥大细胞释放组胺等炎症介质。
（四）神经功能失调与哮喘
(1) VIP含量及受体改变：哮喘患者肺组织VIP免疫反应神经明显缺乏。VIP含量的减少可能是继发于气道炎症的改变，而非哮喘的原发病因。气道炎症破坏VIP神经，使其合成和释放减少。炎性细胞释放的类胰蛋白酶降解VIP，使VIP对乙酰租碱的拮抗作用减弱，乙酰胆碱的作用亢进。有报道VIP受体在哮喘患者明显减少，但尚无足够证据。近有报道iNANC神经功能缺陷的本质是NO的缺乏。原因可能是这些神经细胞的组织型NO合成酶(cNOS)功能不良致使NO合成不足，或释放的NO被气道炎症产生的炎症介质（如超氧阴离子等）所降解。
(2)感觉神经肽增加及其受体改变：哮喘患者痰及BALF中SP增加，肺内sP免疫反应纤维增多。感觉神经肽增高的原因可能是分泌增加或降解减少。①感觉神经肽分泌增加一轴索反射机制：哮喘患者气道上皮损伤、脱落，使气道上皮细胞间及基底膜的感觉神经末梢暴露，受气道腔内PG、缓激肽等炎症介质的刺激，通过局部轴索反射，从神经侧枝释放sP、NKA、CGRP等感觉神经肽，进而加重哮喘气道粘膜炎症。轴索反射也是产生BHR的原因之一。②感觉神经肽降解减慢一中性内肽酶(NEP)活性降低：sP、NKA等主要由气道上皮细胞合成的NEP降解。哮喘发作时，气道的嗜酸粒细胞活化，释放出毒性蛋白（ECP等），造成气道上皮细胞损伤、脱落，NEP减少，使sP、NKA等降解减慢而堆积。另外，上皮损伤还使上皮衍生因子减少，容易引起气道狭窄。
气道炎症与由轴反射所致的神经源性炎症形成恶性循环，使炎症扩散、气道平滑叽痉挛、炎性渗出、粘膜水肿、分泌过度、BHR形成。最近有人提出神经一受体异常也许是继发的，而非原发缺陷，可能是气道炎症通过几种机制与植物神经支配相互作用的结果。
第三节免疫与变态反应学说
自1967年日本Ishisaka首次证实IgE抗体是导致速发型变态反应的“反应素(reagin)”以来，I型变态反应被公认为过敏性哮喘的主要发病机理。外源性变应原（又称致敏原、过敏原）通过吸入等途径进入易感（“过敏体质”）者体内，在巨噬细胞和T淋巴细胞协助下，由B淋巴细胞合成抗原特异性IgE抗体（属系同种细胞抗体），当IgE通过其F。段与肥大细胞、嗜碱细胞表面的IgE Fe受体结合时，患者即处于“致敏”状态。当再次接触同种变应原时，致敏的肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的IgE与变应原“桥联”结合，使细胞膜上相邻两个lgE 的Fe受体接近，IgE受体中的a亚基迅速磷酸化，使甲基转移酶和腺苷酸环化酶同时激活，导致细胞膜磷脂甲基化及cAMP合成，钙离子通道开放，细胞内钙离子浓度增加，磷脂酶A2活化，使膜磷脂水解产生花生四烯酸( AA)。AA经环加氧酶和脂加氧酶途径分别生成PGs 和LTs等。PGs、LTs、组胺、激肽等致喘介质以分泌颗粒形式从靶细胞内排出。此脱颗粒过程消耗能量并有细胞骨架结构微管微丝的运动。肥大细胞和嗜碱细胞释放出的介质引起气道平滑肌收缩、血管通透性增加、粘膜上皮肿胀、分泌物增多、气道狭窄，导致IAR。这些介质作用于各种炎性细咆，发生既有呼吸道炎症，又有呼吸平滑肌收缩的LAR。
一、变应原
变应原在过敏性哮喘的形成和发作中具关键性触发作用。可引起哮喘的变应原种类繁多，常分为吸人性（如尘螨、花粉、霉菌等）、食人性（鱼虾、牛奶、蛋类等）、药物性（如
青霉素等）。以吸人性变应原多见。其他一些过去未受重视的变应原，如蚕丝、蟑螂、鼠尿、摇蚊以及一些虫媒花粉（如田莆）已被证实与哮喘发病有关。
二、特应性素质
特应性素质即指“过敏性体质”。有研究认为免疫球蛋白A (IgA)的形成能力低下就可表现为特应性素质。在Ig的种系发生上，IgE最古老而IgA最年轻。种系发生的过程常在人类个体发生中重演。IgA在个体发育中，于婴儿期最易发育不成熟，而此lgE形成的能力则多已发育成熟。这种发育上的不平衡状态，可能造成了特应性素质。流行病学的调查已证实特应性素质者IgA明显低于正常值。特应性素质的人，因支气管粘膜局部IgA不足，防御机能减弱，变应原易侵入机体，而IgE形成的能力已成熟，大量的IgE吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，使机体处于致敏状态。这可能与持应性素质者易发生哮喘有关。也有人认为IgE产生能力及肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放能力部分受遗传控制（易感因素的继承）。但大多数患者呼吸道过敏性是后天获得的，如呼吸道上皮损伤、植物神经系统异常、感染、炎症介质作用等因素所致。
三、IgE及IgE受体
IgE是导致I型变态反应的主要免疫球蛋白。它由鼻咽、扁桃体、支气管、胃肠道粘膜的基底膜上的B淋巴细胞产生。上述部位亦为变应原入侵的好发处。哮喘发作时气道分泌物中及血中总IgE或特异性IgE均可增多。
（一）IgE的产生
介导过敏反应的IgE与防护免疫损伤的IgE在正常情况下处于平衡状态。这种平衡与T 淋巴细胞功能等因素相关。
(1) IgE抗体产生与其它免疫应答一样也受遗传控制。
(2) IgE抗体产生有特异性调节机构存在。
(3) IgE抗体产生受T淋巴细胞调节：①T淋巴细胞中有特异性促进IgE抗体产生的辅助性T淋巴细胞(TH)和作用相反的抑制性T淋巴细胞(Ts)；②T淋巴细咆中存在产生非抗原特异性IgE产生的促进因子（IgE扩增因子）和抑制因子，二者合称lgE结合因子；③T淋巴细胞中存在刺激IgE扩增因子产生的糖基化促进因子(GEF)和抑制因子产生的糖基化抑制因子(GIF)；④分化为浆细胞的B细胞受T淋巴细胞调节因子的影响。
(4)给予IgG抗体可抑制IgE抗体产生。
(5) IL-4与INFγ有重要的调节作用。IL-4启动IgE和IgG4表达，INFγ抑制IgE表达。INFa、PGE2也有抑制IgE表达的作用。
（二）IgE第二类受体
除原先已知的肥大细胞嗜碱细胞上的能与IgE结合及介导I型变态反应的高亲和性IgEFe受体(FceR- I)外，现已发现嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板上还存在着第二类IgE受体（FceR一Ⅱ）。FceR一Ⅱ（GM—CSF可诱导其表达）可分为Ⅱa和Ⅱb两种。FceRⅡ虽属低亲和性IgE受体，但在IgE与抗原存在的条件下，可使这些效应细胞直接地、特异性地参与变态反应或其他炎症过程。
四、IgG4亚类抗体的双重作用
已有研究证实IgG抗体介导的Ⅲ型变态反应参与LAR的炎症过程。肥大细胞表面除IgE 受体外，还存在IgG4作为“短时致敏(short—time-sensitiving)”抗体，在抗原作用下，它可介导肥大细胞、嗜碱细胞脱颗粒，在IAR中起一定作用。另一方面，IgG4作为“封闭( blocking)性抗体”，可阻断IgE介导的过敏反应，抑制I型变态反应。IgE4抗体的双重性在哮喘发病机制中的确切作用地位仍不清楚。
五、IAR和LAR
过去认为I型变态反应仅为一个短暂的急性过程（即IAR）而不导致延缓的炎症反应。现已证实它也可导致LAR（半数以上有双相反应）。过敏性哮喘患者吸入变应原后10分钟出现支气管痉挛，15～30分钟达高峰，FEVl降低>15%，1~3小时后恢复至基础水平，此即过敏性哮喘的IAR。吸入变应原后3～4小时可再出现支气管痉挛，气道阻塞显著加重，此即为LAR。LAR可持续12小时甚至数日。IAR和LAR是哮喘发作的两种形式，即可同时出现，亦可单独发生。
（一）IAR
肥大细胞是IAR的主体细胞，变应原与肥大细胞表面的高亲和力IgE抗体结合后，肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5一羟色胺以及PGD2、TXA2和LTB4、LTC4、LTD4、LTE4等，并释放多种细胞因子（IL一1、IL-4、TNF-a等），导致气道痉挛、血管通透性增加、粘膜水肿、分泌亢进等，即IAR。此外，巨噬细胞通过其表面低亲和力IgE抗体与致敏原结合或通过非特异性作用激活，释放TXA2、LTB4. PAF、IL-1、IL-8、TNF-a、在巨噬细胞炎症蛋白(MIP1a)、自由氧基及溶酶体酶等与气道上皮细胞在致敏原的用下生成的LTs、PAF、PGF2a、12-HETE、15-HETE等，加重支气管痉挛等IAR。IL-1、TNF一“诱导内皮和上皮细胞表达粘附分子以及IL-4，促进淋巴细胞分化，可能是LAR的启动因素。
（二）LAR
LAR的病理特征为气道粘膜嗜酸性细胞以及淋巴细胞等炎性浸润。
1．T淋巴细胞是LAR的始动细胞和炎症调节细胞Th，细胞释放IL-2、INFγ、NTFp 等主要参与经典的迟发型变态反应。Th2细胞释放IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF等细胞因子，激活嗜酸粒细胞，在哮喘气道嗜酸粒细胞炎症形成中起重要作用。①过敏性哮喘患者支气管粘膜活检组织及BALF中生成IL-4、IL-5mRNA的细胞显著增加，原位杂交免疫组化分析表明其中70%以上为激活的T淋巴细胞，余为肥大细胞和嗜酸粒细胞。②呈现双相气道反应的过敏性哮喘患者致敏原吸入后24小时的BALF中淋巴细胞数显著增高，合成并释放IL-4、
IL一5及GM-CSF。粘膜活检示T淋巴细胞中IL-5、GM-CSFmRNA含量增加。③将致敏原直接注入支气管，18小时后BALF中IL-5、GM- CSF、INFa、IL-1、IL-6、IL-8均显著增加。④IL-4促使淋巴母细胞分化为Th2细胞，后者释放IL-4，形成局部正反馈调节。IL-4促使B淋巴细胞合成IgE在LAR炎症持续中也起作用。
2.嗜酸粒细胞为主要效应细胞①激活的嗜酸粒细胞释放ECP、MBP等，对气道上皮细胞产生直接细胞毒作用，使其坏死脱落，基底层细胞暴露；②释放TNF口、MIP-la等细胞因子，促进粘附分子的表达，使炎性细胞趋化及粘膜浸润；③释放LTC4. PAF、PGs、TXB2、15-HETE、自由氧基等，导致支气管痉挛等LAR。
3．其他炎性细胞也在LAR中起重要作用肥大细胞、巨噬细胞、气道上皮细胞在IAR 阶段形成的LTB4、PAF、15-HETE、IL-3、IL-5、GM-CSF等对嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞等有趋化、募集和激活作用等。中性粒细胞、嗜碱粒细胞均有一过性气道粘膜浸润，释放细胞因子等介质，参于LAR的炎症过程。
IAR与LAR中释放的多种炎症介质激活多种炎性细胞以及细胞问及其与介质间的相互作用构成复杂的网络，使BHR持续存在。气道上皮脱落使致敏原与气道感觉神经末梢直接接触，导致神经反射亢进；β-AR受细胞因子影响而发生下调或内移致功能受损；肥大细胞释放的蛋白酶灭活NO引起NANC神经扩张支气管的功能降低，以及乙酰胆碱释放增加等等均参与构成BHR。
第四节与哮喘发病机制有关的其他学说
一、胃食管返流( GER)学说
早在1892年，Osler就已提出哮喘患者晚餐不宜进食过多，以避免哮喘发作。1946年Mendelson等报道与麻醉有关的误吸可使一些病人产生急性哮喘症状。
1．GER与哮喘GER引起的哮喘又称“胃性哮喘”，是1976年由Mays首先提出的。该学说认为GER是引起哮喘的重要原因。该学说的依据为：①哮喘患者中GER发生率为30%—75%，明显高于普通人群5%～8%。GER的哮喘并发率也明显高于非GER者。GER 并发哮喘患者中，约80%的哮喘发作在时限上与反流有关。②哮喘患者在食道pH值下降时（如酸灌注实验），可出现咳嗽及喘息症状，晟大呼吸流量(V50，V25)明显下降。③伴GER 的哮喘患者经抗反流药物或外科手术治疗后，其哮喘症状明显减轻或得到满意控制。
2．GER诱发和加重哮喘的可能机制
(1)微量误吸：少量返流的胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经受器，引起支气管痉挛、哮喘发作。实验证实：①早餐食入同位素标记食物，用γ照像机进行肺扫描，发现有“微量误吸”现象存在；②在非哮喘动物气管或气管内滴入微量酸液，可引起支气管收缩。
(2)神经反射：反流到食管的酸性胃内容物刺激食道中、下段粘膜感受器，通过迷走神经反射引起支气管痉挛。食管和胃的张力反射也参与反射性支气管收缩。多项通过肺功能监
测的食道内盐酸灌注试验结果均显示哮喘患者肺功能的降低比正常对照者明显。若在食管内先作局部麻醉或给予制酸剂，便可中止支气管收缩反应。
但也有人认为GER并非哮喘的病因，而是哮喘病的并发症之一或为平喘药物治疗的结果。如β-AR激动剂、茶碱、钙通道阻滞剂、抗胆碱能药物等可降低食道下端括约肌张力，引起GER。吸烟、饮酒、刺激性食物、卧位或睡眠时食管蠕动功能降低而导致清除返流时间延长、熟睡时会厌反射受抑而发生误吸、胃内容物增多或胃排空机能减低、剧烈咳嗽使腹压增高、长期服用糖皮质激素可降低食管粘膜的抵抗力等因素均可加重GER。
二、微血管渗漏学说
与哮喘有关的炎症介质，如LTs、PAF、sP等可引起微血管渗漏(microvascularleakage)，血浆渗出可招致粘膜水肿，并抑制纤毛一粘液活动，加之血浆衍生介质缓激肽的生成增加，可进一步加重微血管渗漏、促使气遭反应性亢进，引起哮喘。内分泌机制可调节微血管的渗漏程度，夜间内分泌因素使微血管渗漏增加，导致夜间哮喘。
三、迷走神经紧张学说
该理论认为支气管哮喘是因为支气管树的迷走神经自身紧张度亢进所致。日本学者提出：某一局部的迷走神经紧张度增高，反射集中到这个部位上而产生局部特有的症状，此时其他部位的反射呈抑制状态。
四、大脑皮层功能状态异常学说
患者的精神状态和情绪与哮喘的发病有密切的关系。恐惧、激动、大喜、大悲、大笑等可引起哮喘发作。其机制可能为精神因素对大脑皮层的刺激影响下视丘，并进而作用于植物神经，使气道反应增强。这种炎型的哮喘也称为“心因性哮喘”。但多数认为精神因素只是在已有气道反应性亢进的基础上，诱发或加重哮喘症状。
五、遗传因素与哮喘
1650年Sennerts就发现了哮喘的家族集聚(familial aggregations)现象。近年来大量的研究表明哮喘与遗传关系密切：62.6%的哮喘患儿有过敏史；一、二级亲属有哮喘史者分别为25.0%和31.4%；近亲结婚多的地区哮喘患病率明显增高；单卵双生子(MZT)哮喘患病率明显高于双卵双生子(DZT)，两者分别为19%和4.8%．MZT的血L清总IgE水平、吸入乙酰胆碱的支气管反应性等均显著高于DZT;哮喘患儿男性多于女性；内源性哮喘家族中患内源性哮喘的比率要比外源性家族中患内源性哮喘的比率高，分别为40%和18%，提示不同的基因使某些人易患外源性哮喘，而另一些人易患内源性哮喘。HLA与过敏性状的遗传相关性表明人类第6号染色体上HLA区域的DR位点( HLA-DR)存在着决定对特异性抗原起反应的免疫反应基因，其遗传方式为常染色体遗传。哮喘患者对微量或单次抗原刺激即可产生过量持久的高IgE，调节炎症介质的基因在哮喘患者高表达等均支持遗传因素对哮喘发病的重要作用。Cookson等人对过敏性哮喘采用抑制性片段长度多态性分析(RELP)，将哮喘基因定位于第11号染色体，其D11S97上DNA多态性与哮喘遗传相关，染色体llq12-q13含有哮喘基因(EceRlβ和CD20)，控制IgE的反应性。目前大多数学者认为哮喘是一种多基因遗
传病，其遗传度为70%～80%。
六、特殊类型哮喘的发病机制
(一）职业性哮喘
指由职业性致喘物引起的哮喘。机制复杂，可归纳为三类：①变应性：由职业性变应原引起的以IgG或IgE介导的速发型变态反应。如动植物粉尘、某些低分子量化学物质等；②药理性：某些职业致喘物可直接使支气管、肺组织释放组胺等介质，或阻断β-AR而使cAMP 水平下降，或直接抑制胆碱脂酶引起气道乙酰胆碱蓄积等，造成支气管平滑肌痉挛。如绵麻尘、异氰酸脂及有机磷农药等；③刺激性：由职业性刺激气体直接损伤气道柱状上皮细胞，引起气道炎症、瘢痕狭窄、介质释放、神经末梢释放sP等感觉神经多肽、迷走神经支气管反射弧反应敏感化等，导致BHR，如氯气、氨气中毒论；⑩缓激肽抑制学说等。
（三）运动性哮喘
指剧烈运动后出现的急性暂时性气道阻塞。其发生机理可能为：①热丢失理论：运动过程中的过度换气，使气道内热量大量散失。气道温度下降可直接刺激气道平滑肌，发生去极化收缩；使组胺等炎症介质易引起平滑肌痉挛；使气道平滑肌内的ATP酶活性下降，引起“寒冷性”收缩；使迷走神经活性增强等，诱发哮喘。②介质释放理论：运动刺激促使肥大细胞释放组胺、LTD4、NCF、PGF2和缓激肽等致哮喘性炎症介质，导致哮喘发生；③渗透压学说：运动使气道水分大量丢失，支气管粘膜上皮的渗透压增加，引起肥大细胞脱颗粒，释放介质；④炎症学说：运动可诱发微血管效应，当气道温度F降时，可导致气道壁反应性充血水肿，类似炎症反应过程，由此引起气道狭窄而诱发哮喘。
（四)月经性哮喘
月经性哮喘包括月经期前哮喘和月经期哮喘，机制未明，可能与黄体酮及雌激素水平下降以及内源性PGF2增多等因素有关。
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2016年口腔执业助理医师考点：支气管哮喘病因及发病机制最新考试题库(完整版)
1、卫生行政复议机关在接到卫生行政相对人的复议申请书后，多长时间必须作出复议决定 C A.半个月内 B.1个月内 C.2个月内 D.3个月内 2、主管全国母婴保健工作的部门是 D A.各级人民政府卫生行政部门 B.国家计划生育主管部门 C.各级人民政府母婴保健部门 D.国务院卫生行政部门 3、《化妆品卫生监督实施条例》的施行时间为 A A.1990年1月1日 B.1991年5月1日 C.1992年10月1日 D.1995年1月1日 4、卫生行政复议机关在接到卫生行政相对人的复议申请书后，多长时间必须作出复议决定 C A.半个月内 B.1个月内 C.2个月内 D.3个月内 5、拔牙晕厥的处理下列哪项是不必要的 A.立即停止手术，置病员于头低位，保持呼吸通畅 B.嗅闻刺激性气体 C.吸氧 D.输液，注意酸碱平衡 E.必要时静脉推注高渗糖 6、A.臭氧 B.过氧乙酰硝酸酯 C.铅 D.甲醛 E.苯并(a)芘 (1).阻碍血液输氧，引起组织缺氧的是 【正确答案】 A 【答案解析】第1题动物实验发现，O3能可降低动物对感染的抵抗力，损害巨噬细胞的功能。03还能阻碍血液的输氧功能，造成组织缺氧。 (2).有致敏作用，引起咳嗽、哮喘等的是 【正确答案】 D 【答案解析】第2题除花粉等变应原外，大气中某些污染物如甲醛、SO2等可通过直接或间接的作用机制引起机体的变态反应。 (3).对眼睛刺激作用最强的是 【正确答案】 D 【答案解析】第3题一定浓度的甲醛和臭氧均可对眼睛产生刺激作用，但甲醛的阈值较低。 7、2002年12月广西某地山区一辆满载数吨剧毒化学品砒霜的卡车翻落在深山峡谷中，大部分毒物抛撒到谷底的河流里，而下游15km的居民则以这条河的水作为饮用水水源。 (1).当得知这一事故的报告后除向有关部门领导汇报外，你作为一个专业技术人员从保护人民健康的角度出发，首先应
最新支气管哮喘病因和发病机制教学提纲
支气管哮喘病因和发病机制 有过敏体质的人接触抗原后，在B细胞介导下，浆细胞产生lgE，后者附着在肥大细胞上。当再次接触抗原时，钙离子进入肥大细胞内，细胞释放组胺、嗜酸粒细胞趋化因子（ECF）等，使平滑肌立即发生痉挛，此为速发性哮喘反应（immediate asthmatic reaction,IAR）（图2-4-1）。更常见的是不少患者在接触抗原数小时乃至数10小时后方始发作哮喘，称为迟发性哮喘反应(late asthmatic reaction,LAR)，这是气道变应性炎症（AAI）的结果（图2-4-1）。此时，支气管壁内（以及支气管肺泡灌洗液内）有大量炎性细胞（巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等），释放出多种炎性递质，如白三烯（LTS）、前列腺素（PGS）、血栓素（TX）及血小板活化因子（PAF）等，引起微小血管渗漏、支气管粘膜水肿、腺体分泌增加，以及渗出物阻塞气道，有的甚至形成粘液栓，导致通气障碍和BHR（图2-4-2）AAT还表现在气道上皮损伤，神经末梢暴露，受炎性因子作用后，释放神经肽（NK）、P物质（SP）等，进一步加重粘膜水肿、腺体分泌和支气管平滑肌痉挛。
图2-4-1 支气管哮喘发病机理示意图 图2-4-2 AAI及BHR引起的气道狭窄 以往认为气道平滑肌收缩引起气道狭窄是引起哮喘的唯一原因，因而治疗主旨在于解除支气管痉挛。现在认识到PAF等递质引起气道粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增中、粘液纤毛清除功能障碍，加上管腔内粘液栓阻塞也是哮喘发作的重要机制。因此，治疗时除强调解痉外，还要兼顾针对非特异性的AAI用药。这对于LAR尤为重要。 网络转载：《我把你藏在心里最深处》by 顾西爵 《最美遇见你》中周谨程的故事短篇第一章周锦程打电话来时，我刚下课。我在一所大学教英文。我去办公室把书本放下，跟同事们聊了会天，到楼下时周锦程的车刚好到。。我过去拉开车门坐上副驾驶座。旁边的人一如既往的西装革履，成熟精干。他朝我笑笑，发动了车子。这個将近四十岁的男人，手段和修为已经成精。十几年前我猜不透他的想法，现在则更是。这次，是两個月没有约见面了吧？不知道他这两個月在忙什么？我已经不再去猜测，我
哮喘的发病机制与营养学干预
支气管哮喘的发病机制及其营养学干预 支气管哮喘(简称哮喘)是一种世界范围内严重威胁公众健康的慢性呼吸道炎症疾病，全球约有3亿病例，我国的哮喘患者估计有2000多万。近年来，随着城市化程度的不断提高、大气污染的加重和化学工业的发展，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。当前中国哮喘的患病率约为3.3%，成为我国的第二大呼吸道疾病；而在美国、英国、澳大利亚等工业化发达地区的发病率高达10%~30%。 1998年12月11日，在西班牙巴塞罗那举行了第二届世界哮喘会议，国际卫生组织将当天作为第一个世界哮喘日。从2000年起，世界哮喘日改为每年５月的第一个星期二。世界哮喘日的宗旨是：使人们意识到哮喘是一个全球性的健康问题。 1、哮喘的常见症状 哮喘可引起反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，多在夜间或清晨发作。症状时隐时现，可持续几分钟或者几天，严重时可危及生命。多数病人发病前常有明显的过敏源接触史或感染史，发作前数分钟可有粘膜过敏症状，比如鼻痒、眼睑痒、打喷嚏、流涕、流泪和干咳等。有经验的哮喘病人，在先兆期若能及时防治，对于控制哮喘的发作是很有帮助的。哮喘急性发作时有以下几种表现： 1.1 呼吸困难 常紧随先兆症状后出现胸闷、胸部紧迫甚至窒息感，胸部似被重石所压，10～15分钟后发生以呼气困难为主的呼吸困难，并带有哮鸣音。病人被迫端坐，不能平卧，头向前俯，两肩耸起，两手撑膝，用力喘气。发作可持续几十分钟到数小时，可自行缓解或经治疗缓解。 1.2 咳嗽、咯痰 常在先兆期因支气管粘膜过敏而引起咳嗽，一般表现为干咳，至发作期咳嗽减轻，以喘息为主。缓解期支气管痉挛及粘膜水肿减轻，大量分泌物得以排出，而咳嗽、咯痰症状加重。若合并感染时，可咯出脓性痰液。少数病人以咳嗽为唯一的表现。 1.3 其他症状 哮喘发作较严重、时间较久者，可有胸痛。部分病人也可有呕吐甚至大小便失禁、头痛、头昏、焦虑、神志模糊、嗜睡和昏迷等症状。若合并感染，则可有发热。发作过后多有疲乏、无力等全身症状。 2、哮喘的发病机制 哮喘是一种由多因素引起的以可逆性气道阻塞、气道过敏和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病，其中以气道炎症为最主要的病理变化，并决定气道阻塞和气道过敏的程度。 哮喘病因复杂，有关其发病机制的国内外研究主要集中在以下四个方面。 2.1 免疫学机制 具有免疫功能的T淋巴细胞因子平衡失调是哮喘发病的重要原因！细胞转录因子GATA-3是T细胞发育中的关键调节因子，当GATA-3过度表达是，趋化嗜酸粒细胞向呼吸道的炎症部位聚集，从而促进粘液的分泌，诱发气道过敏。 随着深入研究发现，黏膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统外、又与全身免疫系统密不可分的子系统。哮喘的主要炎症就是呼吸道的粘膜层。临床血清免疫球蛋白A（IgA）检测发现，哮喘患者和肺功能低下者的血清IgA水平较正常人低。
支气管哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制研究进展 支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。 一、气道炎症形成机制 一)提出气道炎症机制的基础 早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。 二)气道炎症的病理学特征 (1)炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。 (3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)气道粘液栓形成。 三）参与气道炎症的炎症细胞 1、肥大细胞（MC）： MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几
支气管哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。 一、气道炎症形成机制 一) 提出气道炎症机制的基础 早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。 二)气道炎症的病理学特征 (1)炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。(3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)气道粘液栓形成。 三）参与气道炎症的炎症细胞 1、肥大细胞（MC）： MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR 的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几种炎症细胞，它们以一种复杂的方式相互作用。 2、巨噬细胞（MΦ）：从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管一肺泡灌洗液（BALF）中MΦ数量增多，气道腔内及其粘膜下的MΦ可通过IgE—依赖性机制激活，使血栓烷(Txs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)、血小板激活因子（PAF）等介质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。MΦ释放的介质在AHR中起着重要的作用，它可被GCS所抑制，但不受β2受体激动剂的影响。
《内科学》第9版-呼吸系统疾病第四章支气管哮喘
目录hxxt 第二篇呼吸系统疾病
顼?土 ?：貧? . 电：牛―礴”潛貝倒器揪冠舞塾珞 :责峰 ?宀' ^kkyx2OI8 第四章支气管哮喘 ^kkyx2018 支气管哮喘 （ bronchial asthma ） 简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质 性 疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性 , 多变的可逆性气流受 限，以 及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气 急、胸闷 或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。根据全 球和我国哮 喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理 ,80%以上的病人可以达到哮喘的临 床控制。 【流行病学】 哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，全球约有 3 亿、我国约有 3000 万哮喘病人。各国哮喘患 病 率从 1% -18%不等，我国成人哮喘的患病率为 1.24%,且呈逐年上升趋势。一般认为发达国家哮 喘患病率 高于发展中国家，城市高于农村。哮喘病死率在 （1.6-36.7）/10万, 多与哮喘长期控制不 佳、最后一次发 作时治疗不及时有关，其中大部分是可预防的。我国已成为全球哮喘病死率最高的国 家之一。 【病因和发病机制】 （― ） 病因 哮喘是一种复杂的 、具有多基因遗传倾向的疾病 ，其发病具有家族集聚现象 , 亲缘关系越近 ，患病 率 越高。近年来，点阵单核昔酸多态性基因分型技术，也称全基因组关联研究 （GWAS ）的发展给哮喘 的 易感基因研究带来了革命性的突破 。目前采用 GWAS 鉴定了多个哮喘易感基因 ，如 YLK40JL6R 、PDE4DJL33 等。具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素的影响较大，深入研究基因 - 环境相 互作用将有助于 揭示哮喘发病的遗传机制。 环境因素包括变应原性因素，如室内变应原 （尘購、家养宠物、蟬螂） 、室外变应原 （花粉、草粉） 、 职业性变应原（油漆、活性染料）、食物（鱼、虾、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、抗生素）和非变应 原性因 素，如大气污染、吸烟、运动、肥胖等。 （二）发病机制 哮喘的发病机制尚未完全阐明，目前可概括为气道免疫 - 炎症机制、神经调节机制及其相互作用 。 1-气道免疫 - 炎症机制 （ 1） 气道炎症形成机制 : 气道慢性炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、 相 互作用的结果。 外源性变应原通过吸入、食入或接触等途径进入机体后 , 被抗原提呈细胞内吞并激活 T 细胞。一 方 因子如组胺、白三烯、前列腺素、活性神经肽、嗜酸性粒细胞趋化因子、转 成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络 , 导致气道慢性炎症。近年来认识 中不仅发挥着终末效应细胞的作用，还具有免疫调节作用。 Thl7 细胞在 面, 活化的辅助性 Th2细胞产生白介素 IL ）如 IL-4JL-5 和 IL-13 等激活 B 淋巴细胞并合成特异性 IgE,后者 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的 交联，使该细胞合成并释放多种活性介质 IgE 受体 。若变应原再次进入体内 ，可与结合在 细胞表面的 IgE , 导 致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎 症细胞浸润 , 产生哮 喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。另一方面 , 活化的辅助性 Th2 细 胞分泌的 IL 等细胞因子 可直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等 , 并使之聚集在气道。这 些细胞进一步分泌多种炎症 化生长因子 （TGF ）等，构 到嗜酸性粒细胞在哮喘发病
浅谈支气管哮喘的发病机制(一)
浅谈支气管哮喘的发病机制(一) 【论文关键词】哮喘;发病机制;多种细胞 【论文摘要】支气管哮喘(bronchialasthma,简称哮喘)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症,与多基因遗传有关,同时受遗传因素和环境因素的双重影响。长期以来的研究结果认为,它是气道慢性炎症性疾病,但确切的病因及发病机制仍不清楚。近年来随着生物学、遗传学、免疫学等方面研究的飞速发展,人们提出了许多新论点和观念,本文就哮喘发病机制的研究进行了综述。 哮喘常见的症状和体征有:反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,广泛的呼气相为主的哮鸣音,呼气延长。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一综述。 1气道炎症形成机制 1.1肥大细胞(MC): MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。 1.2嗜酸性粒细胞(EOS): 哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 1.3T-淋巴细胞 目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用,其缺陷可导致T细胞依赖性的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定性。 2气道的神经一受体调节机制 2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症
哮喘持续状态
哮喘持续状态 .哮喘持续状态指的是常规治疗无效的严重哮喘发作，持续时间一般在12h以上。哮喘持续状态并不是一个独立的哮喘类型，而是它的病生理改变较严重，如果对其严重性估计不足或治疗措施不适当常有死亡的危险。死于哮喘的尸检资料表明，最显著的异常是肺的过度膨胀，此乃由于弥漫的气道阻塞引起空气滞留所致。气道内有广泛的黏液栓，此黏液栓由黏液、脱落的上皮细胞和炎症细胞所组成，有时形成小支气管及其分支的管型。气道壁增厚，有大量的嗜伊红细胞浸润，平滑肌和黏膜下腺体肥厚和增生。哮喘持续状态的主要表现是呼吸急促，多数患者只能单音吐字，心动过速、肺过度充气、哮鸣、辅助呼吸肌收缩、奇脉和出汗。诊断哮喘持续状态需排除心源性哮喘、COPD、上呼吸道梗阻或异物以及肺栓塞。测定气道阻塞程度最客观的指标是：PEFR和(或)FEV1。提示哮喘危重的临床指征是，充分药物治疗下病情仍恶化;呼吸困难影响了睡眠和说话;辅助呼吸肌收缩;神志改变;气胸或纵隔气肿;脉率>120次/min;呼吸频率>30次/min;奇脉>2.4kPa(18mmHg);FEVl>0.5L; FVC<1L;PEFR<120L/min;PO2<8.66kPa (65mmHg);PCO2高于正常。 1疾病原因 哮喘持续状态，是在阵发性或慢性哮喘的基础上，因感染或某些激发因素可使哮喘呈急性症状而持续发作数小时以上或缓解数小时后再次发作，用一般解痉药物治疗无效。症状严重，呼吸缓慢，呼气深长，吸气较短，哮鸣音明显，伴有紫绀，出汗，手脚寒冷，面色苍白，脱水、心慌，脉细数，神情惊慌。有时见咳嗽，痰粘稠，色白或黄，不易咯出，偶有血丝。伴发感染时热度可达39℃左右。如支气管痉挛持续不止，或痰液阻塞细支气管而不易咳出，则呼吸极度困难而窒息，又可因心力衰竭或体力衰弱而死亡。如在发作期间能将痰液咯出，则气急、哮鸣、紫绀等症状可逐渐缓解而恢复正常。 哮喘数日或长期(7一10天以上)不能缓解，呼吸极度困难;昼夜不能人睡,端坐呼吸,哮鸣音响亮持续，面部焦虑，痛苦，有的大汗淋漓，这种状态一般叫做哮喘的持续状态。 2临床表现 患者不能平卧、心情焦躁、烦躁不安、大汗淋漓、讲话不连贯、呼吸＞30次/min、胸廓饱满、运动幅度下降、辅助呼吸肌参与工作(胸锁乳突肌收缩、三凹征)、心率＞120次/min，常出现奇脉(＞25mmHg)，可出现成人的PEF低于本人最佳值的60%或＜100L/min，PaO2＜60mmHg、PaCO2＞45mmHg、血pH下降，X线表现为肺充气过度、气胸或纵隔气，心电图可呈肺性P波、电轴右偏、窦性心动过速。病情更危重者嗜睡或意识模糊、胸腹呈矛盾运动(膈肌疲劳)、哮鸣音可从明显变为消失。多数哮喘患者的肺功能是在几天内逐渐恶化的，但也有少数患者的哮喘急性发作病情演变迅速，在几分钟到数小时内即可出现呼吸、循环衰竭危象。因此有人将发生急性呼吸衰竭的哮喘分成两类，即急性严重哮喘和急性窒息性哮喘。 3疾病诊断 实验室检查：血气分析PaO2＜8.0KPa、PaO2＞5.33KPa。pH值降低。 其他辅助检查：普通透视检查X线表现为肺充气过度、气胸或纵隔气肿。心电图可呈肺性P波、电轴右偏、窦性心动过速。
哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。 第一节气道炎症学说 Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。 气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。②以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞（包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞和气道上皮细胞等）介导r气道炎症过程。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是气道炎症反应的始动细胞。③炎性细胞释放出的化学介质和趋化因子以及其它一些炎症介质引起支气管收缩、气道分泌亢进、血浆渗出、气道高反应性以及气道结构改变（气道平滑肌及胶原纤维增殖、气道重塑）。④哮喘气道炎症中各种细胞的功能、生长及分化、细胞间的相互作用受各种细胞因子的调控。细胞因子是细胞间重要的信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。⑤气道炎症是气道高反应性（哮喘病理生理学特征）的病理基础。 一、炎性细胞及炎症介质 （一)炎性细胞 1．肥大细胞和嗜碱细胞肥大细胞和嗜碱细胞是气道炎症反应的始动细胞，其释放的组胺、白三烯等炎症介质不仅引起速发相哮喘反应( IAR)，也导致了更为重要的非特异性慢性炎症过程，即迟发相哮喘反应( LAR)。多年来，肥大细胞被认为在哮喘发病中起关键作用。但近年的一些研究证明肥大细胞可能仅在接触变应原的IAR的发生中起重要作用，而在LAR和气道高反应性(BHR)的发生中作用较少或尚不清楚。
12、哮喘持续状态的应急预案与处理流程
哮喘持续状态的应急预案与处理流程 【应急预案】 1、当患者出现反复发作的胸闷、气喘、呼吸困难及咳嗽等症状时，立即协助患者取坐位或半卧位，注意保护患者，使用床栏，防止发生坠床，避免诱因及刺激性物品，同时立即通知医生。 2、保持呼吸道通畅，遵嘱给予氧气吸入，必要时建立人工气道。 3、维持静脉通路，根据医嘱使用解痉、止喘、镇静、糖皮质激素、抗感染等药物治疗，并注意药物疗效与不良反应。 4、及时采集血标本，监测血气分析及电解质变化。 5、予以心电监护，观察记录病情、生命体征、SPO 2变化。 6、积极治疗原发病或控制诱因，防治并发症。 7、记录24小时出入量，必要时给予留置导尿。 8、做好健康教育与心理护理，安慰患者，保持情绪稳定，保持病室安静。 9、及时、准确记录病情变化及抢救过程。 【处理流程】 患者可表现为反复发作的胸闷、气喘、及呼吸困难、 咳嗽等症状。在发作前常有鼻塞、打喷嚏、眼痒等先 兆症状。 患者出现哮喘症状 1、立即协助患者取坐位或半卧位，使用床栏，防止发 生坠床，避免诱发及刺激性物品； 2、保持呼吸道通畅，遵嘱给予氧气吸入，必要时建立 人工气道； 3、维持静脉通路，根据医嘱使用解痉、止喘、镇静、 糖皮质激素、抗感染等药物治疗，并注意药物疗效与 不良反应； 4、及时采集血标本，监测血气分析及电解质变化； 5、心电监护； 6、积极治疗原发病或控制诱因，防治并发症。 1、观察生命体征变化及患者心理状态； 2、记录24小时出入量，必要时给予留置导尿； 3、做好健康教育与心理护理，安慰患者，保持情绪稳 定，保持病室安静。 评估要点 通知医生，配合抢救处理 监护与护理 记录与交班 1、记录生命体征及心理状态； 2、用药及抢救过程。
第7章 支气管哮喘
第七章支气管哮喘 支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性缩窄和气道重塑。而当哮喘得到控制后，多数患者很少出现哮喘发作，严重哮喘发作则更少见。来自全球哮喘负担的数据表明，尽管从患者和社会的角度来看，控制哮喘的花费似乎很高，但不正确的治疗可导致哮喘反复发作，治疗费用将会更高。因此，合理的防治至关重要。为此，世界各国的哮喘防治专家共同起草，并不断更新了全球哮喘防治倡议( Global Initiative for Asthma, GINA）。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。 【流行病学】 全球约有1.6亿患者。各国患病率不等，国际儿童哮喘和变应性疾病研究显示13-14岁儿童的哮喘患病率为0-30%，我国五大城市的资料显示同龄儿童的哮喘患病率为3％-5％。一般认为儿童患病率高于青壮年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。约4O％的患者有家族史。 【病因和发病机制】 （一）病因 哮喘的病因还不十分清楚，患者个体过敏体质及外界环境的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。 许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明存在有与气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因，这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。 环境因素中主要包括某些激发因素，如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化硫、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染，如细菌、病毒、原虫、寄生虫等；食物，如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；药物，如普萘洛尔（心得安）、阿司匹林等；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。 （二）发病机制 哮喘的发病机制不完全清楚，可概括为免疫-炎症反应、神经机制和气道高反应性及其相互作用。 1．免疫-炎症机制免疫系统在功能上分为体液（抗体）介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。 (1）抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2 细胞）产生白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE,并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。
支气管哮喘的发病机制
毕 业 论 文 支气管哮喘的免疫发病机制
【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。 【关键词】THI/TH2失恒调节性体细胞树突状细胞细胞因子网络 支气管哮喘 支气管哮喘是一种由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。 1Th1/Th2失衡学说 Th1细胞和Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应,抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2细胞主要涉及B细胞增殖,抗体产生和超敏反应。Th1细胞和Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β。IL-2的主要活性是支持T细胞的分化和生长,促进CTL细胞、NK细胞和巨噬细胞分化。INF-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用有活化巨噬细胞,使之产生IL-12,IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞。此外,INF-γ还促进MHC抗原的表达,增加抗原的递
支气管哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制 【篇一：支气管哮喘的发病机制】 支气管哮喘是由于过敏反应或其他因素引起支气管弥漫性痉挛，出 现发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难等典型症状的一种慢性疾病，也可视为慢性阻塞性支气管炎的一种特殊类型。 本病的病因较复杂，发病机制还未完全明了。目前一般认为，本病 是在支气管反应性增高的基础上由于变应原或其他因素激发介质释放，引起支气管平滑肌痉挛性收缩所致。至于支气管反应性增高， 则可能是与遗传有关的支气管-肾上腺素受体封闭或敏感性降低所致。-肾上腺素受体（腺苷环化酶）受刺激时，腺苷环化酶被激活，使细 胞内atp形成camp，从而抑制介质的形成和释放，使支气管舒张。 当 -肾上腺素受体封闭或敏感性丧失时，支气管受刺激后易发生支气 管痉挛。关于发病机制，目前公认的是本病属Ⅰ型变态反应。激发 Ⅰ型变态反应性哮喘的变应原较多，如花粉、屋尘、尘螨、动物皮屑、霉菌、某些食品、药物、某些工业粉尘及气体等。当抗原进入 机体后，诱发b细胞产生较多的ige，并结合到靶细胞（气道粘膜内 的肥大细胞）上，当再次接触同种抗原时，抗原与ige发生桥联反应，催化肥大细胞膜上的花生四稀酸代谢过程，通过环氧化酶途径生成 前列腺素和血栓素a2（txa2）；通过脂质氧化酶途径生成白细胞三 稀（lts），肥大细胞脱颗粒后还能释放组胺、5-羟色胺及嗜酸性粒 细胞趋化肽等介质，引起弥漫性支气管平滑肌痉挛，粘液分泌增多 以及管壁上嗜酸性粒细胞浸润。医学教.育网搜集整理其他因素，如 呼吸道感染、寒冷空气、刺激性气体和精 【篇二：支气管哮喘的发病机制】 某些环境因素作用遗传易感个体，通过t细胞调控的免疫介质释放机 制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时 气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互 作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间 接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气 道平滑肌收缩，而出现症状性哮喘。 1、免疫学机制 免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程，均参与 炎症的发展，b淋巴细胞产生和分泌特异性抗体，而t淋巴细胞，除
哮喘持续状态的应急预案与流程
哮喘持续状态的应急预案 与流程 The Standardization Office was revised on the afternoon of December 13, 2020
哮喘持续状态的应急预案与流程 (-)应急预案 1.立即将患者安置在洁静、光线及通风好的病房,避免花草、皮毛、烟 等诱发及刺激性物品; 协助患者取舒适坐位或半卧位, 并同时通知医生。 2.给氧。氧气需要加温湿化,以免干燥、过冷剌激气道,患者C02潴留 明显、未进行机械通气时应低流量给氧, 以免加重 c02潴留。 3.补液。及时纠正脱水,若有心衰时补液量可减少。大量补液的同时应 监测血清电解质, 予以及时补充纠正。 4.遵医嘱应用支气管解痉药物。氨茶碱是有效的解痉止喘药物,但须 严格掌握用药速度, 并遵医嘱监测血氧饱和度。 5.遵医嘱应用糖皮质激素。 6.促进排痰。可选用祛痰剂或雾化吸入,必要时可配合机械性排痰,抽 吸痰、支气管灌洗或纤维支气管镜分侧灌洗。 7.控制感染。视感染情况遵医嘱选用相应抗生素。 8.机械通气。经上述治疗仍无效者可进行机械通气。 9.严密观察患者生命体征、神志及氧疗效果, 及时报告医生采取措 施。 10.患者病情好转、神志清楚、生命体征逐渐平稳后, 护理人员应做到: (1)清洁口腔,整理床单。 (2)指导家属根据患者嗜好,准备富有营养的食物, 避免诱发哮喘的食 物如牛奶、蛋、鱼虾等。 (3)安慰患者和家属,给患者提供心理护理服务。 11.待患者病情完全平稳后向患者详细了解此次发病的诱因,制订有效 的保健措施,避免或减少哮喘急性发作。 急诊科 2016年1月修订
支气管哮喘发病机制
支气管哮喘发病机制 1气道炎症形成机制 1.1肥大细胞(MC): MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。 1.2嗜酸性粒细胞(EOS): 哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 1.3T-淋巴细胞 目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用,其缺陷可导致T细胞依赖性的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定性。 2气道的神经一受体调节机制 2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症 非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神经系统可分为抑制性NANC神经系统(i-NANC)及兴奋性NANC神经系统(e-NANC) 2.2.1i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为VIP和NO。VIP是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的
病理生理学理论基础：哮喘的发病机制概述
哮喘的发病机制如下： 与以下因素相互作用有关： （一）变态反应 变应原进入特应症患者体内后，刺激T淋巴细胞，并传递给B淋巴细胞合成特异性IgE，IgE结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的受体。变应原再次进入体内后，与IgE交联，使这些细胞释放多种活性介质，引起平滑肌收缩，黏液分泌增加，血管通透性增加，炎症细胞浸润。 根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可将变态反应分为以下三种类型： （1）速发型哮喘反应：吸入变应原的同时发生反应，15～30分钟达高峰，两小时后逐渐恢复正常。 （2）迟发型哮喘反应：6小时左右发病，持续时间长，可达数天。临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。发病机制与变态反应和气道炎症有关。 （3）双相型哮喘反应。 （二）气道炎症 气道慢性炎症是哮喘的本质。表现为多种炎症细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T 淋巴细胞等在气道的浸润和聚集，并分泌多种炎性介质和细胞因子。根据介质产生的先后可分为：①快速释放性介质：组胺；②继发产生性介质：前列腺素、白三烯、血小板活化因子等。 肥大细胞可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子、白三烯，其中白三烯是很强的支气管收缩剂，使黏液分泌增多，血管通透性增加。肺泡巨噬细胞释放血栓素、前列腺素、血小板活化因子。各种生长因子促进气道的增殖与重建。粘附分子介导白细胞的迁移。 （三）气道高反应性 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发展的另一个重要因素。气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道高反应性常有家族聚集倾向，受遗传因素影响，为哮喘患者共同的病理生理特征。 （四）神经机制 支气管受复杂的自主神经支配：支气管平滑肌主要受肾上腺素受体（β2：兴奋时舒张）和胆碱能受体（M3：兴奋时收缩）。哮喘与β肾上腺素受体低下和迷走神经张力亢进有关，并可能有α肾上腺素神经的反应性增加。
哮喘持续状态(哮喘相关)
哮喘持续状态 哮喘是正常支气管对外源性或内源性刺激反应性过强的临床表现。过去认为哮喘持续发作12~24 小时不缓解既是哮喘持续状态。现在大量临床实践证明,一味强调时间概念,常错失处理的良机,造成不良后果,故目前不再强调时间概念了。 [病因] 诱发哮喘持续状态的病因很多,常见的因素如下:1呼吸道感染尤其是病毒感染, 诱发潜在的变态反应;2接受到某些过敏原如花粉、药物或有毒气体的刺激;3严重失水的患儿,因气道痰液变粘稠,引起支气管强烈痉挛;4阿司匹林或消炎痛等前列腺合成酶抑制剂,使前列腺素E2(PGE2)降低而引起支气管收缩;5激素使用不当,尤其忽然停药可诱发哮喘;6精神紧张、烦躁、哭吵或恐惧而导致哮喘持续状态;7其它原因如电解质紊乱、酸碱失衡、消化道出血等均可致哮喘持续状态。 [病理生理] 气道高反应性、气道阻塞和炎症反应都与哮喘的发作相关,构成了病理生理学基础。 一.气道反应性增高 患儿的支气管反应过强,呈高反应性。主要表现为支气管平滑肌收缩增强和粘液分泌亢进。安静时一旦吸入特殊抗原或特异性刺激,潜在的支气管高反应性便被激发出来。气道高高反应性常与以下因素有关。 1.肾上腺素受体兴奋异常
正常支气管平滑肌受副交感神经和交感神经双重支配,不过, 支气管平滑肌张力几乎都取决于副交感神经胆碱能受体兴奋状态。但是,哮喘病人支气管平滑肌张力却与肾上腺素能受体密切相关。实验证明病人在缓解期应用β—肾上腺素能受体兴奋剂后,气道阻力下降程度与正常人的效应差不多;然而若给予β—受体阻滞剂(如心得安) 则气道阻力很快升高,以至诱发哮喘,提示β-受体处于持续被激活状态。因为哮喘病人淋巴细胞表面β-受体的量比正常人明显减少, β—受体要高于正常人的兴奋状态才能维持支气管平滑肌的功能。若达不到这种兴奋状态, 就会发生哮喘。虽然哮喘病人安静状态下α—受体也处于兴奋状态,但是支气管高反应性与β—受体功能低下的关系至为密切。这在支气管高反应性形成过程中占有重要地位。 2.变态反应 是抗原与肥大细胞的IgE 分子结合后的抗原抗体反应,促使肥大细胞排出嗜酸性或嗜碱性颗粒、嗜中性粒细胞趋化因子释放出组织胺、缓激肽、慢反应物质等介质。从而引起支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿、腺体分泌亢进等,造成支气管高反应性。目前已认识到肥大细胞的颗粒形成和释放是受环磷酸酰苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的比值调节的。cAMP/ cGMP 比值提高,便能抑制肥大细胞的颗粒形成和释放,并能直接作用于支气管平滑肌,使平滑肌松弛,反之则否。肾上腺素能药物和茶碱均可使cAMP 增多,而抗胆碱能药物可抑制cGMP 合成,都能提高cAMP/ cGMP 比值。因而,哮喘病儿的支气管高反应性,在细胞水平上又cAMP/ cGMP 的代谢有关。
支气管哮喘发病机制的研究进展
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.64 34 [2] 朱远玲,曹奎轩,郭玲,刘鏐，等.针刀疗法配合截血膏外敷治疗早 期膝骨性关节炎180例[J].湖北中医杂志,2011年,第33卷(第10期):62-63. [3] 秦强,王风云.推拿手法配合TDP照射治疗膝骨性关节炎130例[J]. 中国实用医药,2011年8月,第6卷(第24期):233. [4] 张钟浩.中药口服加外敷治疗膝骨性关节炎119例[J].中国中医 药科技,2011年9月,第18卷(第5期):428.[5] 刘明祥.臭氧与玻璃酸钠在骨性关节炎治疗中的应用[J].当代医 学,2011年7月,第17卷(第21期总第248期):77--78. [6] 汤紫英.综合疗法治疗膝关节骨性关节炎[J].特色疗法中国民间 疗法,2011年5月,第19卷(第5期):35. [7] 张蓉,李峰,李珩,王常海,宋月晗，等.膝关节骨性关节炎针灸治 疗选穴特点及分析[J].中国康复医学杂志,2007年,第22卷(第4期):357-358. ·综述· 支气管哮喘发病机制的研究进展 杨潇，沈金花 （中南民族大学生命科学学院 医学生物研究所，湖北 武汉 430074） 摘 要：哮喘是一种气道慢性炎症引起的以气道高反应性和可逆性阻塞为特点的疾病，在老人和儿童群体中具有很高的发病几率。随着学者对其研究的越来越深入，对其发病机制的阐述也越来越全面。本文主要从细胞及细胞因子方面阐述哮喘的发病机制。 关键词：支气管哮喘；发病机制；细胞；细胞因子 中图分类号：R562.2+5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.64.024 0 引言 支气管哮喘(简称：哮喘)是一种严重威胁人类健康的慢性的长期的呼吸系统疾病，目前，全球有大约3亿人口患有哮喘并且患病率还有逐年增加的趋势。哮喘不仅对人类健康造成威胁，而且对经济也产生了巨大的影响。哮喘有两个最重要的两个特征是气管平滑肌细胞的收缩性增强以及气道的兴奋性应答[1]。由于哮喘的发病机制复杂，诱发以及参与发病的因素很多，至今尚未对其机制解释清楚。哮喘是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）、T 淋巴细胞等多种细胞和细胞因子参与的气道慢性变态反应性炎症，其中，T淋巴细胞在哮喘发病机制中起着尤为重要的作用。同时哮喘也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷而引起的疾病，机体免疫耐受受损，导致免疫细胞对自身组织结构和功能的破坏。本文主要就引起哮喘的细胞及细胞因子和免疫学机制做一综述。 1 T淋巴细胞在哮喘中的影响 自1980年以来，辅助性T细胞(Th细胞)已经被确定为可以调控免疫反应的一类关键的免疫细胞，Th细胞可以分为Th1、Th2等。Th1细胞也称为炎症性T细胞，主要介导细胞免疫和炎症反应，通过释放IL-2、IL-3、INF-γ、TNF-β等细胞因子产生免疫应答反应，对哮喘具有较好的保护作用。Th2可以产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等细胞因子，在寄生虫入侵引起的免疫反应中扮演了关键的角色[2]，也在过敏性哮喘的发病机制中具有重要作用。Th2存在于肺部疾病缓解期间，接触过敏原，刺激感受器激活，参与病情恶化[3]。 现在学者一致认为哮喘的发生是体内Th1/Th2比例失衡所导致的。Th1/Th2比例失衡是哮喘发病的重要基础。Th1/Th2比例关系趋于Th2占优势，IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等细胞因子明显增多，IL-4促进IgE的产生，IL-5促进嗜酸性粒细胞的生长分化，IL-13促进粘液的分泌和诱导气道高反应。可见，Th2细胞的异常增殖在哮喘发病机制中尤为重要。B7分子表达与活化的B细胞表面，CD28和CTLA-4都表达在活化的T细胞上。在免疫调节中，B7与CD28结合可以为初始T细胞提供协同刺激信号，促进T细胞活化增殖，而B7与CTLA-4结合则提供抑制信号给活化的T细胞，抑制T细胞增殖。因此，此途径可以纠正Th1/Th2平衡失调，对治疗哮喘具有重要的意义。2 细胞因子对哮喘的影响 细胞可以诱导气道的慢性炎症，但细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，细胞因子的免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。这里主要介绍IL-3、IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的功能。 2.1 IL-3。IL-3也称为多能集落刺激因子，是嗜酸性粒细胞（EOS）的活化因子，主要由活化的CD4+T细胞产生。IL-3可以促进组胺的释放，增强EOS的活性，促进EOS抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，破坏气道上皮，参与气道炎症形成。 2.2 IL-4。Th0细胞产生IL-4，产生的IL-4诱导Th0细胞向Th2细胞转化，并刺激Th2细胞产生更多的IL-4。IL-4是B细胞生长因子，作用于B淋巴细胞，促进其增殖分化为浆细胞，产生IgE，IL-4还可以改变B细胞产生抗体的类型，使IgM转化为IgE，与哮喘变应性炎症的发生。 2.3 IL-5。IL-5由抗原活化的CD4+ T细胞和肥大细胞产生，主要刺激嗜酸性粒细胞的增殖分化。IL-5对气道炎症中EOS浸润和活性调节起着重要作用，IL-5可以通过阻止EOS发生凋亡而延长其存活。IL-5特异性的作用于EOS，引起EOS增殖和活化，引起气道上皮损伤和气道高反应。目前，IL-5已经成为筛选抗哮喘药物的新的重要靶点。 2.4 IL-13。IL-13也是由T细胞分泌的细胞因子，作用于B细胞，可促进B细胞的分化，诱导B细胞产生IgG、IgM抗体并向IgE 转化，提高体内IgE水平，参与哮喘的发生。IL-3还可以激活内皮细胞表达VCAM-1，血液中的嗜酸性粒细胞能自发地黏附VCAM-1，导致呼吸急促以及嗜酸性细胞释放蛋白。 综上所述，哮喘是一种有多个因素参与的，复杂的呼吸道疾病，并且每一个因素都在其发病机制中参与了重要的作用。随着研究更加深入，更多有效的新型药物将被应用于临床，哮喘的治疗手段也逐渐由传统的单一疗法转变为联合治疗，这必将使广大哮喘患者的症状得到更好的控制，生存质量也不断提高。 参考文献 [1] Katsumoto TR, Kudo M, Chen C, Sundaram A, Callahan EC, Zhu JW, Lin J, Rosen CE, Manz BN, Lee JW et al: The phosphatase CD148 promotes airway hyperresponsiveness through SRC family kinases. The Journal of clinical investigation 2013, 123(5):2037-2048. [2] Li Z, Zhang Y, Sun B: Current understanding of Th2 cell dif- ferentiation and function. Protein & cell 2011, 2(8):604-611. [3] Epstein MM: Targeting memory Th2 cells for the treatment of aller- gic asthma. Pharmacology & therapeutics 2006, 109(1-2):107-136.