NatureReviews靶向肿瘤代谢的精准治疗

NatureReviews靶向肿瘤代谢的精准治疗

肿瘤代谢研究开始于上世纪中期，然而在过去几十年中，靶向肿瘤代谢治疗的进展十分缓慢。只有少数基于代谢的抗肿瘤药物正在或准备进行临床试验（表1）。随着对肿瘤代谢的研究，研究工作者认识到肿瘤药物设计框架必须考虑肿瘤免疫微环境（TIME）中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。最近，免疫疗法强调了TIME 中非癌细胞自主成分的重要性。靶向肿瘤代谢必须基于对特定代谢途径如何影响TIME细胞以及TIME细胞如何抑制或促进肿瘤进展的透彻理解。来自Wistar研究所和Ludwig肿瘤研究所的Chi V. Dang团队全面汇总了肿瘤代谢治疗相关进展及难点，相关成果发表于《Nature Reviews Drug Discovery》。

表1. 靶向肿瘤代谢的小分子药物

葡萄糖代谢：葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架（图1,2）。为维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢为丙酮酸，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体进入线粒体。有研究发现线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制作用，但线粒体丙酮酸载体可能不是开发肿瘤抑制剂的理想靶点。线粒体丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰CoA），通过三羧酸(TCA)循环进一步氧化，最终生成草酰乙酸。草酰乙酸与新生成的乙酰CoA结合生成柠檬酸，补充代谢循环。碳骨架和ATP由糖酵解

和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构件以维持细胞完整性（图1,2）。

图1. 致癌因子调节肿瘤细胞代谢

图2. 糖代谢和小分子抑制剂

氨基酸代谢：必需氨基酸（组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、

苏氨酸、色氨酸和支链氨基酸）在人体中不能从头合成。这些必需氨基酸和非必需氨基酸，如谷氨酰胺（图3）、丝氨酸和甘氨酸，通过各种转运蛋白进入细胞并用于一碳代谢、核酸和蛋白质合成。支链氨基酸可以通过线粒体支链α-酮酸脱氢酶复合物转化为酮酸，并生成琥珀酰CoA和乙酰CoA通过TCA循环进行氧化作用。TCA循环中间体草酰乙酸可以被转氨以产生天冬氨酸，精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)的缺失可导致天冬氨酸积累，ASS1通过消耗天冬氨酸将瓜氨酸转化成精氨酸琥珀酸。积累的天冬氨酸则通过核苷酸和天冬酰胺合成进而维持细胞增殖。

图3. 谷氨酰胺代谢和小分子抑制剂

脂肪酸代谢：膳食脂肪酸和胆固醇由肝脏包装并输送到外周组织进行摄取、储存或代谢。特别是，脂肪酸转运进入细胞并与脂肪酸结合蛋白结合，以脂滴形式储存或输送至线粒体或过氧化物酶体进行氧化（图1,4）。脂肪酸氧化提供了主要的能量来源。脂酰CoA通过线

粒体膜结合的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)转化为脂酰肉碱，并通过肉碱-酰基肉碱转位酶转运到线粒体中。然后脂酰-肉碱通过CPT2重新转化为脂酰CoA，进而被氧化成乙酰CoA，进入TCA循环进一步分解（图4）。

图4. 脂肪酸代谢和小分子抑制剂

核苷酸合成：肿瘤细胞的生长和增殖依赖于TCA循环中间体的从头合成核苷酸、来自戊糖磷酸途径(PPP)的葡萄糖衍生的核糖以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。一碳代谢对于核酸合成至关重要。叶酸是四氢叶酸(THF)合成必不可少的成分，并作为一碳载体，具有三种碳氧化态。亚甲基-THF(5,10-CH2-THF)通过胸苷酸合酶(TYMS)参与dUMP生成dTMP，TYMS可被化疗药物5-氟尿嘧啶的产物氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)抑制。从头合成嘧啶由六个步骤组成（图5），伴随着线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的参与，它需要一个功能性电子传递链（ETC）用于泛醌介导的二氢乳清酸氧化成乳清酸。甲酰-THF(10-CHO-THF)提供一碳单位并参与嘌呤的11步从头合成。从头合成嘌呤时，来自甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和叶酸载体的甲酰基的碳和氮原子依次添加到葡萄糖衍生的核糖上（图5）。嘧啶和嘌呤的从头合成对于生长和增殖的肿瘤细胞的mRNA合成和DNA复制至关

重要（图5）。因此，这些途径包含多个潜在的治疗靶点。由于人类组织正常增殖也依赖这些途径，因此骨髓抑制、胃肠道粘膜炎和脱发是靶向核苷酸化学疗法的常见临床副作用。

图5. 核苷酸代谢和小分子抑制剂

在触发RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号转导通路的细胞受体驱动下（图1），增殖细胞吸收营养物质和氨基酸，刺激mTORC1并通过诱导癌基因MYC和其他转录因子激活转录重编程。MYC加速了许多“管家”基因的表达，这些基因主要是代谢、线粒体和核糖体基因，允许生长信号的转录放大。新的转录本，特别是那些编码营养转运蛋白的转录本，被翻译以增加细胞生长和增殖所需的营养摄入。氨基酸进一步刺激mTORC1，促进蛋白质合成和核糖体合成，促进生长信号放大（图1）。从理论上讲，正常增殖细胞与肿瘤细胞的区别在于正常细胞感知营养缺乏并停止增殖的能力，而由癌基因驱动的生长失调的肿瘤细胞则依赖于营养。因此，营养剥夺可能会引发肿

瘤细胞死亡，而正常细胞可能会退回到G0/G1细胞周期状态。

肿瘤细胞的代谢脆弱性：尽管肿瘤代谢的致癌激活使肿瘤细胞易受不同代谢途径的抑制，但这些途径也被免疫细胞利用，特别是在受体激活状态。因此，特定营养转运蛋白或酶的精确抑制可能会破坏TIME中抗肿瘤细胞对肿瘤细胞的精准靶向作用。事实上，细胞毒性T 淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞等抗肿瘤免疫细胞的代谢抑制可以减弱其他抗肿瘤方式效果。因此，应该在正常免疫系统下研究肿瘤治疗的靶向代谢策略，特别是实体瘤，例如胰腺癌，其包含的非肿瘤细胞比肿瘤细胞更多。相比之下，血液肿瘤，特别是依赖代谢快速增殖的急性白血病细胞，可能更容易受到代谢抑制。

目前多种方法发现肿瘤细胞的代谢脆弱性，包括靶向糖酵解、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂肪酸代谢，或采用siRNAS、shRNAs、CRISPR-Cas9进行基因编辑筛选。一项整合代谢组学和CRISPR–Cas9筛选的研究发现，天冬酰胺合成酶(ASNS)在实体瘤细胞系（如胃癌和肝癌细胞系）中存在细胞脆弱性，这表明L-天冬酰胺酶的治疗用途可以从ALL扩展到实体瘤。特定致癌突变也可能赋予选择性代谢脆弱性。肺癌小鼠模型中KEAP1突变可以影响谷氨酸\谷氨酰胺代谢， KRAS激活导致对支链氨基酸的代谢依赖性与胰腺癌不同。此外，MYC驱动的转基因小鼠的肺癌细胞可以表达谷氨酰胺合成酶，而MYC驱动的小鼠肝癌细胞则不表达该酶，说明细胞类型在强调不同肿瘤的特定代谢依赖性中的重要性。饮食对肿瘤代谢治疗敏感性方面的作用也在不同的小鼠肿瘤模型中得到证实，因为饮食会影响诸如丝氨酸或甘氨酸等营养物质的可用性。

基于代谢的药物开发

靶向代谢的一个关键因素是药物特异性。药物化学与结构生物学相结合，可用于开发高度特异性的药物，晶体学研究可以确认其与靶标的相互作用。其中，有几种高度特异性的代谢抑制剂作用于催化位点和变构位点（图6）。靶向活性位点的一个关键挑战是代谢酶中普遍存在的疏水口袋，因此，变构抑制剂可能具有更好特异性。肿瘤细胞会重构代谢途径，造成耐药性产生，也会降低精准靶向治疗的效果。

因此，联合疗法或阻断多种途径的疗法可能比单药疗法具有优势。因此，酶或转运蛋白特异性抑制剂的研究应该联合药物化学、结构生物学、药代动力学和药效学研究。

图6. 与小分子抑制剂结合的酶或转运蛋白的结构

代谢靶点

1.有氧糖酵解：抑制葡萄糖摄取是一种治疗方法。STF-31是一种葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的小分子抑制剂，体内实验证明其具有抗肿瘤效应，但它具有脱靶效应。STF-31还可抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)，添加烟酸或表达耐药NAMPT突变体可赋予STF-31抗性，这表明GLUT1抑制不是STF-31抑制肿瘤的唯一靶点。Glutor可靶向作用于GLUT1、GLUT2和GLUT3抑制糖酵解。BAY-876可降低ATP 产生。己糖激酶是糖酵解的第一步，HK2缺失可降低体内肿瘤发生。一系列HK2抑制剂进行了开发和应用，如3-溴丙酮酸、葡萄糖胺衍生物、benitrobenrazide。丙酮酸激酶是另一种关键的糖酵解酶，分为PKM1、PKM2、PKLR。非小细胞肺癌(NSCLC)研究中PKM2抑制剂被认为可以通过减少葡萄糖到乳酸的通量来改变生物合成，从而发挥抗肿瘤作用。不过，有些肿瘤中PKM2不会发生变化，因此PKM2抑制因子或激活因子(TEPP-46)在肿瘤治疗方面还需进一步研究。乳酸脱氢酶以LDHA和LDHB同源四聚体和异源四聚体形式存在，对Warburg效应至关重要。抑制LDHA和LDHB可能都具有治疗作用，

不过大多数尝试都针对LDHA，尽管已经开发了几种有效的LDHA抑制剂，但小分子对其选择性抑制的成功率有限。尽管关于乳酸作为肿瘤燃料存在争议，但SLC16A家族成员单羧酸转运蛋白1（MCT1）或MCT4的阻断会导致细胞内乳酸积累，从而减少NADH向NAD+的再循环并抑制糖酵解。因此，抑制MCT1或MCT4可能具有抗肿瘤作用。

2.谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺是体内水平较高的一种非必需氨基酸，血浆水平为0.5mM，比葡萄糖高出10倍。谷氨酰胺通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白（ASCT2）主动运输到细胞中，然后通过线粒体谷氨酰胺酶GLS1和GLS2脱氨作用转化为谷氨酸，进而通过谷氨酸脱氢酶或谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(GOT)或GPT转氨酶转化为α-酮戊二酸，随后进入TCA循环正向循环至琥珀酸或通过还原羧化转化为异柠檬酸。ASCT2拮抗剂V-9302具有抗肿瘤作用，也被证明可通过增强T细胞活化抑制乳腺癌。此外，V-9302与谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合使用可减少人肝癌异种移植物的生长。与V-9302的抗肿瘤活性及其对L型氨基酸转运体1（LAT1）依赖的中性氨基酸转运的抑制一致，LAT1在KRAS突变的结直肠癌(CRC)模型中被发现对肿瘤的发生至关重要。此外，LAT1抑制剂JPH203显示出对HT-29CRC异种移植具有一定效果，它目前正在向II期临床研究推进。

3.脂肪酸合成：尽管某些肿瘤依赖于脂肪酸氧化，但缺乏高度特异性的脂肪酸氧化抑制剂。使用stomoxir抑制脂肪酸氧化具有脱靶效应，但是其对MYC诱导型乳腺癌小鼠具有抑制作用。ST1326是肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1，通过产生脂酰肉碱在脂肪酸氧化中起关键作用）的抑制剂，在体内对MYC诱导的小鼠淋巴瘤模型具有抗肿瘤活性；但ST1326是否有脱靶效应尚不清楚。肿瘤细胞对脂肪氧化与脂肪酸合成的依赖性还需要进一步明确。肿瘤细胞依靠脂肪酸从头合成来生长和增殖，因此推测易受脂肪酸合成酶的抑制。柠檬酸从线粒体输出到细胞质中，通过ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰CoA，是脂肪酸链延长的关键来源。ACC1和ACC2产生丙二酰辅酶A，经FASN延长生成硬脂酸盐，经SCD1产生油酸盐。ACLY是小鼠肿瘤模型发生发展所必需的，已报道，高活性ACLY抑制剂在肺癌和前列腺癌

的异种移植模型中具有抗肿瘤功效。此外，还发现了一系列具有低竞争性抑制活性的ACLY变构抑制剂，但ACLY抑制剂对肿瘤模型的体内疗效尚未报道。乙酰CoA合成酶（ACSS2）可以将醋酸盐生成乙酰CoA，并且可以绕过ACLY抑制，因此它一直是药物开发的靶点。在由MYC激活和PTEN缺失驱动的两种人类肝细胞癌模型中，ACSS2敲除小鼠的肿瘤负荷减少。且ACSS2敲除小鼠没有表现出任何表型缺陷，这表明ACSS2抑制剂的安全性。shRNAs或CRISPR的ACSS2敲除也可抑制体内肿瘤发生。这些研究表明ACSS2抑制可能具有有益的抗肿瘤作用。

乙酰CoA的产生是脂肪酸合成的第一步，然后是乙酰CoA羧化酶（ACC）产生丙二酰CoA，这也是肿瘤发生所必需的。使用低效ACC1抑制剂TOFA可以抑制MYC诱导的肾肿瘤。与ACC1敲除结果一致，ACC1抑制剂ND-646显示可抑制肿瘤脂肪酸合成和体内A549异种移植物和KRAS驱动的肺癌发生发展。由ACC产生的丙二酰CoA 被脂肪酸合成酶（FASN）进一步延长。几十年来，FASN一直是备受关注的靶点。质子泵抑制剂奥美拉唑为一种弱效非特异性FASN抑制剂，而更有效的FASN抑制剂C75已在临床前研究中显示具有抗肿瘤作用。据报道，FASN抑制剂AZ22和AZ65可抑制2D和3D乳腺癌和前列腺肿瘤细胞培养物以及体内乳腺癌异种移植物的生长。此外，SCD1的抑制将导致细胞应激和细胞生长停滞或死亡，使其成为潜在的癌症治疗靶点。

4.核苷酸代谢：临床上被批准的代谢药物大多是靶向核苷酸代谢，特别是中断DNA合成。Sidney Farber开发的抗叶酸疗法是第一个靶向代谢的抗肿瘤疗法，近些年一碳代谢又重新引起关注。甲氨蝶呤靶向二氢叶酸还原酶(DHFR)在肿瘤化疗中发挥了关键作用。培美曲塞靶向胸苷酸合成酶(TYMS)和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)转化酶，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。丝氨酸和甘氨酸通过介导一碳代谢对核苷酸合成也很重要。丝氨酸可由3-磷酸甘油酸通过磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)和磷酸丝氨酸氨基转移酶1(PSAT1)合成。从头合成的丝氨酸经丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1和SHMT2）转化成甘

氨酸。甘氨酸通过甘氨酸裂解系统向THF提供一个甲基，THF向胸腺嘧啶和嘌呤的合成提供1C。PHGDH是催化丝氨酸从头合成的第一个限速步骤，研究发现PHGDH在4%的黑色素瘤和胰腺癌病例中出现扩增，并且已经开发出PHGDH抑制剂来中断肿瘤一碳代谢和核苷酸代谢。目前已经开发的PHGDH抑制剂（包括酮硫酰胺、BI-4924、吲哚酰胺、哌嗪-1-硫脲基抑制剂和变构抑制剂）均具有抗肿瘤效果。不过，目前还没有一种PHGDH抑制剂进入临床研究。针对细胞质SHMT1、线粒体SHMT2、嘌呤或嘧啶代谢酶（如IMPDH、DHODH）抑制剂也在开发中。

5.线粒体：线粒体是一种呼吸和代谢细胞器，对肿瘤发生至关重要，因此是一个具有吸引力的靶点。然而，直接针对其呼吸活动是一项重大挑战。二甲双胍和苯乙双胍因乳酸酸中毒而被停用，它们是靶向线粒体复合物I的双胍类药物，目前在临床上用于治疗糖尿病。更强效的双胍类药物IM156对MYC诱导的小鼠淋巴瘤具有治疗效果。IM156已在实体肿瘤和淋巴瘤的I期临床试验(NCT03272256)中进行研究，II期研究正在等待中。

靶向TIME相关代谢

肿瘤代谢领域的里程碑是FDA批准突变IDH2和IDH1抑制剂用于AML治疗。其他值得注意药物研究包括CPI-613、谷氨酰胺酶抑制剂CB-839、DRP-104 DON前体药物(NCT04471415）。然而，除了DRP-104之外，这些药物对肿瘤微环境的影响尚不清楚。TIME是复杂的，并且随着肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞等细胞组成改变而变化。TIME间代谢相互作用关系仍知之甚少，还需不断积累。值得注意的是，肿瘤细胞可以产生各种免疫抑制代谢物，如腺苷、2-羟基戊二酸、犬尿氨酸、乳酸和甲硫腺苷等，它们对肿瘤免疫治疗造成障碍。不同的肿瘤类型在TIME组成上也有所不同——增生性胰腺癌中富含大量基质细胞，而白血病则是大量循环肿瘤细胞。基质细胞可以提供营养，而免疫细胞可以抑制由CD8+CTL和NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。因此，靶向代谢治疗需要在肿瘤细胞和免疫细胞中找到协同的靶点，产生协同效应。而研究靶向各种代谢酶如何影响TIME中各类细

胞功能至关重要。

未来方向

迄今为止，许多代谢酶已被作为肿瘤治疗的靶点，但特定肿瘤类型对特定抑制剂的脆弱性仍有待进一步研究，无论是单一药物还是联合化疗、放疗、靶向疗法（如激酶抑制剂）或免疫疗法。当靶向特定的代谢酶时，代谢可塑性仍是一个挑战。无论未来采如何，靶向肿瘤治疗既能使肿瘤细胞失能，又能协同增强抗肿瘤免疫才是最理想的结果。

参考文献

Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022.

肿瘤代谢途径的分子机制及新型治疗策略

肿瘤代谢途径的分子机制及新型治疗策略 肿瘤是一种致命的疾病，是人类生命的威胁，其发病机制复杂，涉及多种分子 机制。肿瘤代谢途径是一种重要的分子机制，对肿瘤的生长、发展和转移起着重要作用。本文将介绍肿瘤代谢途径的分子机制以及新型治疗策略。 一、肿瘤代谢途径的分子机制 1. 糖代谢途径 糖代谢途径是肿瘤细胞获得能量和生长的主要途径。肿瘤细胞对糖的需求量极大，其利用糖酵解获得 ATP，并利用糖原和葡萄糖产生生长所需的原料和细胞分 裂所需的脂质酸。 2. 脂类代谢途径 脂类代谢途径是另一种重要的肿瘤代谢途径。脂类代谢途径的改变可以增加细 胞生长、生存和血管生成。 3. 氨基酸代谢途径 氨基酸代谢途径是一种肿瘤细胞代谢的重要途径。肿瘤细胞利用氨基酸去提供 能量和合成蛋白质、核酸和其他生物分子。 4. 乳酸转运途径 乳酸转运途径是一个肿瘤代谢途径。其可调节肿瘤细胞的 PH 值、控制细胞膜 脂质组成并且可以调节肿瘤细胞的进程和恶性程度。 上述四种肿瘤代谢途径,在肿瘤细胞内部发生交错,构成了肿瘤代谢的复杂机制。这些途径增加了肿瘤细胞的生长和存活。在正常细胞中，糖酵解主要产生ATP,但 在许多恶性肿瘤中，糖酵解可以通过其他途径产生某些必要的中间产物，从而帮助细胞生长和分裂。

二、新型治疗策略 肿瘤代谢途径的分子机制有助于设计新型治疗策略。以下是一些治疗肿瘤的新 型策略。 1. 细胞代谢药物 细胞代谢药物是一种可以影响肿瘤代谢途径，从而抑制肿瘤生长和分裂的药物。细胞代谢药物可结合到肿瘤细胞，改变肿瘤的代谢途径，抑制其生长和增殖。 2. 靶向代谢途径 靶向代谢途径是一种新的治疗策略。该策略基于对肿瘤细胞的代谢学了解，精 确地抑制对肿瘤细胞的代谢有关的分子机制，从而提高治疗的效力。 3. 免疫治疗 免疫治疗是一种新型的治疗策略，它可调节肿瘤细胞的代谢途径和细胞环境， 从而增强肿瘤细胞受体的表达，提高肿瘤细胞对细胞毒性药物和辐射的敏感性。 结论 肿瘤代谢途径是识别和治疗肿瘤的主要方向之一。肿瘤代谢途径的分子机制研 究和新型治疗策略的研究有助于我们更好地理解肿瘤发展的机制，并提供了治疗的新策略。我们只有深入研究肿瘤的代谢途径才能更好地理解肿瘤的发生和发展，最终达到更好的治疗作用。

肿瘤精准治疗技术的发展现状与未来趋势

肿瘤精准治疗技术的发展现状与未来趋势 肿瘤是一种常见的疾病，早期诊断和治疗是关键。现代医学在肿瘤的治疗方面得到了巨大的进展，其中精准治疗技术成为了治疗肿瘤的新趋势。 一、精准医学的概念与背景 精准医学指的是根据每个患者的基因及其他生物学指标个性化制定诊断和治疗计划的医学模式。这种模式在肿瘤治疗中具有广泛的应用，可以实现精准诊断、个性化治疗、优化治疗方案，减少治疗的不良反应和副作用。精准医疗的兴起源于人类基因组计划和新一代基因测序技术的突破，这些技术在临床实践中得到了广泛的应用。肿瘤精准治疗技术也是一种精准医疗技术，它以肿瘤的基因变异为核心，根据患者的基因变异情况，制定个性化治疗方案，最终实现对肿瘤的精准治疗。二、肿瘤精准治疗技术的发展现状 肿瘤精准治疗技术主要包括基因检测、靶向治疗、免疫治疗及分子影像学四个方面的内容。 （一）基因检测 基因检测是肿瘤精准治疗技术的基础，它可以检测出肿瘤细胞中的基因变异，为靶向治疗和免疫治疗提供基础数据。目前基因检测技术已经非常成熟，可以通过简单的血液或组织检测，快速准确地检测出肿瘤细胞中的基因变异。 （二）靶向治疗 靶向治疗是肿瘤精准治疗技术的核心，目的是通过针对肿瘤细胞的特定基因变异，选择能够精准作用于该靶点的药物，从而达到治疗肿瘤的目的。靶向药物通常通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡、或者阻断血管生成等方式来发挥治疗作用，具有较高的治疗效果和较低的毒副作用。

（三）免疫治疗 免疫治疗是一种利用机体自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法。 免疫治疗主要包括免疫细胞治疗和肿瘤免疫检查点治疗两个方面。免疫细胞治疗通过体外激活患者的免疫细胞，使其具有攻击肿瘤细胞的能力。肿瘤免疫检查点治疗是通过给予肿瘤患者一些免疫抑制剂，来逆转肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，过 程中常常使用免疫细胞检测技术的互动，间接实现肿瘤细胞的免疫攻击。 （四）分子影像学 分子影像学是一种通过将分子影像技术应用于肿瘤诊断和治疗中，提高肿瘤防 治水平的医学技术。分子影像学可以通过不同的分子标志物在肿瘤组织中的表达情况，准确地诊断和定位肿瘤，同时在治疗过程中实现对肿瘤的评估。 三、肿瘤精准治疗技术的未来趋势 肿瘤精准治疗技术在未来的发展中又会有哪些新的趋势呢？下面简单介绍几个 方面： （一）多模态治疗 多模态治疗是利用治疗手段的多样性，通过多种方式来攻击肿瘤细胞。利用多 模态治疗可以不仅有效控制肿瘤的局部病情，同时能够保证治疗的肿瘤细胞数目最小，避免治疗后的肿瘤复发。未来肿瘤精准治疗技术一定会加强对于多模态治疗的实践和技术提升。 （二）智能诊断 随着人工智能技术的飞速发展，在做肿瘤精准治疗中，智能诊断技术可以逐渐 取代传统的手动普及的方法，可以更加准确、高效地实现肿瘤的检测、诊断和治疗。 （三）基因编辑

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NatureReviews靶向肿瘤代谢的精准治疗 肿瘤代谢研究开始于上世纪中期，然而在过去几十年中，靶向肿瘤代谢治疗的进展十分缓慢。只有少数基于代谢的抗肿瘤药物正在或准备进行临床试验（表1）。随着对肿瘤代谢的研究，研究工作者认识到肿瘤药物设计框架必须考虑肿瘤免疫微环境（TIME）中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。最近，免疫疗法强调了TIME 中非癌细胞自主成分的重要性。靶向肿瘤代谢必须基于对特定代谢途径如何影响TIME细胞以及TIME细胞如何抑制或促进肿瘤进展的透彻理解。来自Wistar研究所和Ludwig肿瘤研究所的Chi V. Dang团队全面汇总了肿瘤代谢治疗相关进展及难点，相关成果发表于《Nature Reviews Drug Discovery》。

表1. 靶向肿瘤代谢的小分子药物 葡萄糖代谢：葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架（图1,2）。为维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢为丙酮酸，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体进入线粒体。有研究发现线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制作用，但线粒体丙酮酸载体可能不是开发肿瘤抑制剂的理想靶点。线粒体丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰CoA），通过三羧酸(TCA)循环进一步氧化，最终生成草酰乙酸。草酰乙酸与新生成的乙酰CoA结合生成柠檬酸，补充代谢循环。碳骨架和ATP由糖酵解

和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构件以维持细胞完整性（图1,2）。 图1. 致癌因子调节肿瘤细胞代谢 图2. 糖代谢和小分子抑制剂 氨基酸代谢：必需氨基酸（组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、

苏氨酸、色氨酸和支链氨基酸）在人体中不能从头合成。这些必需氨基酸和非必需氨基酸，如谷氨酰胺（图3）、丝氨酸和甘氨酸，通过各种转运蛋白进入细胞并用于一碳代谢、核酸和蛋白质合成。支链氨基酸可以通过线粒体支链α-酮酸脱氢酶复合物转化为酮酸，并生成琥珀酰CoA和乙酰CoA通过TCA循环进行氧化作用。TCA循环中间体草酰乙酸可以被转氨以产生天冬氨酸，精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)的缺失可导致天冬氨酸积累，ASS1通过消耗天冬氨酸将瓜氨酸转化成精氨酸琥珀酸。积累的天冬氨酸则通过核苷酸和天冬酰胺合成进而维持细胞增殖。 图3. 谷氨酰胺代谢和小分子抑制剂 脂肪酸代谢：膳食脂肪酸和胆固醇由肝脏包装并输送到外周组织进行摄取、储存或代谢。特别是，脂肪酸转运进入细胞并与脂肪酸结合蛋白结合，以脂滴形式储存或输送至线粒体或过氧化物酶体进行氧化（图1,4）。脂肪酸氧化提供了主要的能量来源。脂酰CoA通过线

肿瘤代谢的探究及其有关治疗策略

肿瘤代谢的探究及其有关治疗策略肿瘤是人类面临的重大健康问题之一，其病因和治疗一直备受 关注。与正常细胞相比，癌细胞的代谢过程常常发生变化，特别 是其对营养物质的利用方式，这种代谢异常被称为肿瘤代谢。对 肿瘤代谢的深入认识有助于我们更好地理解肿瘤的发生和发展， 同时为开发更有针对性的治疗策略提供了理论基础。 一、肿瘤代谢的基本特征 肿瘤代谢的特征主要表现为三个方面：一是改变能量状态，使 细胞摆脱对氧气的依赖，通过糖解和乳酸生成过程进行无氧代谢，从而获取能量；二是改变物质代谢，增加一些物质的合成，减少 一些物质的降解，如核酸、脂类等；三是改变信号传导，促进肿 瘤细胞的增殖和转化。这些基本特征之间相互影响，构成了肿瘤 代谢网络。 二、肿瘤代谢的影响因素 肿瘤代谢的影响因素主要包括遗传、环境和生活方式三个方面。一方面，肿瘤的代谢特征与遗传有关，有些基因的突变会影响到

肿瘤细胞的能源代谢和物质合成过程，从而导致代谢紊乱。与此同时，环境因素的影响也很重要，如缺氧、营养条件差等，会进一步加剧肿瘤细胞的代谢改变。此外，生活方式对肿瘤代谢也有直接的影响，如食物的摄入、运动等，都能够调节肿瘤的代谢状态。 三、肿瘤代谢与治疗策略 肿瘤代谢的特征提供了多种治疗策略，其中靶向肿瘤代谢的治疗策略备受瞩目。这些治疗手段旨在阻断或抑制肿瘤细胞的代谢过程，从而使其进入死亡通路，最终实现治疗效果。下面简要介绍一些常见的治疗策略： 1.突破肿瘤细胞代谢的通路 肿瘤细胞的代谢通路较为复杂，不同类型的肿瘤也存在差异。通过对肿瘤细胞代谢通路的研究，可以寻找到与正常细胞不同的代谢特征，并选择一些合适的药物进行干预。例如，抑制肿瘤细胞糖酵解途径上的酶，会影响肿瘤细胞的能量代谢，从而产生治疗效果。

肿瘤细胞代谢的调节和治疗

肿瘤细胞代谢的调节和治疗 在身体内，细胞的正常代谢是维持人体正常生理机能的重要保障，而细胞代谢异常，是肿瘤发生的重要原因之一。目前，大多 数肿瘤细胞表现出异常的代谢特征，即“战争代谢”（Warburg Effect），即在丰富的氧气条件下，细胞的代谢方式变为依赖于糖 酵解。这一特点表现为肿瘤细胞会耗尽周围的葡萄糖，并将其转 化成能够维持细胞正常功能的两个主要产物：乳酸和ATP。 在肿瘤细胞内，有一个重要的代谢调节通路被认为与维持其以 上特点密切相关，即糖酵解通路。糖酵解通路上的多个重要酶类，在肿瘤细胞内都有不同的调节机制，其转录后调节和后转录调节 往往也与肿瘤的恶性程度相关。因此，阻断上述酶类的表达或调 控其表达一直是肿瘤治疗领域研究的热点。鸟氨酸-糖酵解途径和 丝氨酸-三羧基酸途径等细胞代谢途径已成为肿瘤治疗的热点，并 取得了显著的研究进展。 鸟氨酸-糖酵解途径 鸟氨酸-糖酵解途径是近年来备受关注的一种细胞代谢途径。在糖酵解之前，鸟氨酸主要由肝脏、淋巴、免疫细胞 in vitro、骨髓

造血干细胞以及一些肿瘤细胞形成。它可以为糖酵解提供可能的后续代谢物质和细胞生物反应控制。 在癌症代谢学中，糖酵解方案和鸟氨酸-糖酵解途径步骤的代谢差异的确需要得到更好的研究。鸟氨酸-糖酵解途径的调节机制已经在治疗和诊断等方面得到了广泛应用。 丝氨酸-三羧基酸途径 丝氨酸-三羧基酸途径是一种最为关键的代谢途径。它是细胞内功能和营养代谢交叉的非常重要的环节，能够维持细胞正常的生物学特性。丝氨酸-三羧基酸途径对于固定糖源的利用是非常重要的，并且也对脂质代谢提供金字塔的物质。 研究表明，肿瘤细胞中丝氨酸-三羧基酸途径的活性常常相比正常细胞更高。这一途径能够维持肿瘤细胞的正常生长，同时也能够提供抵抗药物的潜力。

肿瘤细胞的代谢研究与治疗

肿瘤细胞的代谢研究与治疗肿瘤是一种高发病，不仅影响着人类的健康，也给社会带来了巨大的负担。虽然针对肿瘤的治疗手段越来越多样化、个性化，但肿瘤仍是一种十分复杂的疾病。除了传统的外科手术、放疗、化疗等治疗手段，近年来新兴的代谢治疗逐渐成为人们的关注焦点。在这篇文章中，笔者将结合自己的经验以及一些文献资料，谈谈肿瘤细胞的代谢研究与治疗。 一、肿瘤细胞的代谢特征 肿瘤细胞的代谢特征是指肿瘤比正常细胞更喜欢使用某些代谢途径来提供能量和生长所需的营养物质。与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢途径更加倾向于增加半乳糖途径、戊酸途径和靶向氨基酸的代谢等。这一独特的代谢特征被称为“癌症代谢”。 这种癌症代谢方式可以帮助肿瘤细胞更快地生长和传播。其中最为著名的现象是“华尔堡效应”，即在有氧情况下产生乳酸。另外，肿瘤细胞代谢的某些中间产物会激活一些信号通路，并通过这些信号通路加速细胞生长，从而导致肿瘤的发生和发展。

二、肿瘤细胞代谢治疗的理论基础 肿瘤细胞代谢治疗的理论基础是阻断肿瘤细胞过度活跃的代谢 途径，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。在这一过程中， 我们可以通过对代谢途径的影响，来阻断癌症代谢的正常功能， 从而达到限制肿瘤细胞生长的效果。 比较常用的方法是通过特定的药物，抑制某些肿瘤细胞所喜欢 的代谢途径，如阻断乳酸脱氢酶抑制剂、靶向某些胺基酸等。此外，摄入额外的营养物质，如半乳糖醇、异甘油三酯、口服靶向 药物等，也可以通过影响肿瘤细胞的代谢途径来实现治疗的效果。 三、肿瘤细胞代谢治疗的实践 基于对癌症代谢的理解，许多研究人员和医生尝试使用代谢治 疗来治疗肿瘤。在实践中，肿瘤细胞代谢治疗的最大优势在于其 高度个性化。不同细胞亚型和不同细胞株之间，其代谢特征的差 异是巨大的。因此，对于同一种癌症，不同患者和不同肿瘤细胞 株之间，其代谢特征也会存在差异。我们可以根据不同的代谢特点，将治疗方法个性化，提高治疗效果。

医学研究中的肿瘤免疫治疗和精准靶向治疗

医学研究中的肿瘤免疫治疗和精准靶向治疗近年来，肿瘤治疗领域取得了长足的进步，其中肿瘤免疫治疗和精准靶向治疗成为热点研究领域。本文将从肿瘤免疫治疗和精准靶向治疗的原理、应用和前景等方面展开论述。 一、肿瘤免疫治疗 肿瘤免疫治疗是利用人体免疫系统的功能增强对抗癌细胞的能力，旨在恢复和增强机体免疫应答。通过激活免疫系统攻击癌细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。 肿瘤免疫治疗的主要方式包括细胞免疫疗法和分子免疫疗法。细胞免疫疗法主要是通过采集患者自身的免疫细胞，经过体外处理增强活性后重新注入患者体内，从而改善免疫系统攻击癌细胞的能力。而分子免疫疗法主要是利用生物制剂或合成药物，如抗体、细胞因子等，来调节患者免疫系统的功能。 肿瘤免疫治疗的应用已经取得了显著的临床效果，尤其是对某些治疗难度较大的恶性肿瘤有较好的疗效。例如，抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的应用，已被证明可以提高恶性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等肿瘤患者的生存率和生活质量。 尽管肿瘤免疫治疗的疗效突出，但目前仍然存在一些挑战和不足。例如，部分患者对免疫治疗的反应不明显，肿瘤免疫逃逸机制的发生等。因此，未来的研究需要进一步深入理解肿瘤免疫治疗的机制，探索更有效的治疗方式，以提高肿瘤免疫治疗的整体疗效。

二、精准靶向治疗 精准靶向治疗是根据肿瘤细胞中的特定变异基因或蛋白质进行个体 化治疗，并利用特定的治疗靶点阻断肿瘤细胞的增殖和存活。与传统 的化疗方法相比，精准靶向治疗能更准确地识别和攻击肿瘤细胞，同 时减少对正常细胞的损伤。 精准靶向治疗的关键是通过遗传检测或分子检测技术，筛选出患者 体内存在的特定突变基因或蛋白质。根据这些检测结果，医生可以选 择特定的靶向药物，以实现精准治疗。 精准靶向治疗已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，尤其是乳 腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等常见恶性肿瘤。例如，在HER2阳 性乳腺癌的治疗中，靶向治疗药物曲妥珠单抗已经成为标准治疗方案 的一部分。 然而，精准靶向治疗在应用过程中也存在一些问题。例如，肿瘤细 胞的基因变异和突变程度具有一定的异质性，因此在选择合适的靶向 药物时仍然存在一定的困难。此外，由于肿瘤的进化和耐药性的产生，精准靶向治疗的持久疗效也面临一定挑战。 三、肿瘤免疫治疗与精准靶向治疗的结合 肿瘤免疫治疗和精准靶向治疗作为肿瘤治疗的两个重要方向，各自 具有独特的优势和局限性。因此，将两种治疗方法结合起来，可以进 一步提高肿瘤治疗的效果。

肿瘤精准治疗的研究进展

肿瘤精准治疗的研究进展 近年来，肿瘤精准治疗一直是医学界研究的热点之一。随着科 技的不断进步和人们对于健康的要求不断提高，肿瘤精准治疗也 越来越受到广泛的关注和重视。那么，肿瘤精准治疗的研究进展 到底有哪些呢？本文将为大家详细介绍。 一、基因测序技术 基因测序技术是肿瘤精准治疗的核心技术之一。基因测序技术 能够快速检测肿瘤的基因变异信息，通过分析肿瘤基因变异信息，医生可以根据患者具体情况制定更为精准的治疗方案。目前，基 因测序技术已经得到了不断的完善和发展。 例如，Huang等人开发了一种基于PCR扩增和高通量测序的NGS 全部外显子组分析平台，能够高效地筛查出肺癌中的突变基因，并根据突变情况为患者制订个性化治疗方案。此外，Robson 等人的研究表明，通过对家族性乳腺癌的基因测序分析，可以检 测到更多的BRCA基因突变，从而更为准确地预测患者罹患乳腺 癌的风险。

二、免疫治疗技术 免疫治疗技术是一种利用机体自身的免疫机制来攻击癌细胞的 方法。免疫治疗技术具有治疗效果持久、副作用较小等优点，因 此备受关注。近年来，免疫治疗技术也有了一定的研究进展。 例如，CAR-T细胞疗法是一项基于人工改造的T细胞的治疗技术。该技术对于癌细胞具有高度的特异性攻击，从而能够有效地 杀死肿瘤细胞。近期的临床试验显示，CAR-T细胞疗法已经在治 疗白血病、淋巴瘤等肿瘤方面取得了一定的成果。 三、基于人工智能的临床决策支持系统 随着人工智能技术的快速发展，基于人工智能的临床决策支持 系统也开始进入肿瘤精准治疗的领域。该技术通过对患者的病历、基因测序信息进行分析，快速筛选出针对患者的最佳治疗方案。 例如，德国一家公司开发了一款名为“Watson for Oncology”的 肿瘤治疗系统。该系统基于IBM人工智能技术，通过分析肿瘤病

恶性肿瘤研究肿瘤细胞信号通路的靶向治疗策略和新药研发的最新进展和突破的临床前景和经验总结

恶性肿瘤研究肿瘤细胞信号通路的靶向治疗策略和新药研发的最新进展和突破的临床前 景和经验总结 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，世界范围内对于恶性肿瘤的研究已经成为医学界的热点课题之一。肿瘤细胞信号通路是恶性肿瘤发生与发展的重要环节，针对这一通路的靶向治疗策略以及新药的研发不断取得突破性进展。本文将就这一领域的最新进展和临床前景进行探讨，并对经验进行总结。 一、肿瘤细胞信号通路的靶向治疗策略 肿瘤细胞信号通路是指在细胞内传递信息的一系列分子网络，其中包含着多个关键分子，如细胞膜受体、信号转导分子以及细胞核内转录因子等。这些分子通过相互作用与调控，参与了肿瘤发生、进展以及转移的过程。因此，精确干预肿瘤细胞信号通路成为治疗恶性肿瘤的关键策略之一。 1. 靶向细胞膜受体 细胞膜受体在恶性肿瘤中起着重要作用，如经典的表皮生长因子受体（EGFR）和HER2。通过设计针对这些受体的抗体或酪氨酸激酶抑制剂，可以有效地干扰肿瘤细胞信号传导，达到治疗肿瘤的目的。 2. 干预信号转导分子

除了细胞膜受体外，信号转导分子也是潜在的治疗靶点。例如， PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生中发挥重要作用，因此开发针对该通路的抑制剂有望成为治疗恶性肿瘤的新策略。 3. 阻断细胞核内转录因子 细胞核内转录因子可以调控多个信号通路的基因表达，进而影响肿瘤的发展。因此，研究人员致力于开发针对细胞核内转录因子的抑制剂，以达到治疗肿瘤的目的。 二、新药研发的最新进展和突破 随着对肿瘤细胞信号通路的研究不断深入，新药研发也取得了一系列的最新进展和突破。下面将从药物种类、作用机制以及临床应用等方面进行介绍。 1. 靶向药物 靶向药物是指针对恶性肿瘤细胞上的关键分子进行作用的药物。通过抑制这些分子的功能，可以干扰肿瘤细胞信号通路，从而达到治疗的效果。目前，已经有多种靶向药物获得了临床批准，并取得了显著的疗效。 2. 免疫治疗药物 免疫治疗药物是近年来快速发展的一类新药，通过调节机体免疫系统来治疗肿瘤。免疫检查点抑制剂是其中的代表，通过抑制肿瘤细胞对免疫应答的抑制，激活患者自身的抗肿瘤免疫反应。此类药物在多种肿瘤的治疗中取得了突破性进展。

肺癌的精准治疗

肺癌的精准治疗 肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居于首位。传统的肺癌治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但是这些方法存在着一些问题，例如手术切除对肿瘤的位置和尺寸有一定限制，而放疗和化疗的副作用多、疗效受限、治疗周期长等。随着精准医疗技术的不断发展应用，肺癌的精准治疗正在逐步成为一种新的治疗选择。 肺癌的精准治疗基于精准医疗技术，其核心在于诊断和治疗的个性化。精准医疗是一种基于个体基因组信息的诊疗理念，常用的检测方法包括基因测序、体细胞突变检测、循环肿瘤DNA检测等。通过这些检测方法可以对肿瘤细胞的基因变异情况进行全面的了解，为治疗方法的选择和疗效的评估提供了科学的依据。 目前，针对肺癌的精准治疗主要有靶向治疗和免疫治疗两种。靶向治疗是利用分子靶向药物作用于肿瘤细胞上的特定靶点，抑制肿瘤的生长和扩散。对于具有特定靶点变异的肿瘤细胞，靶向药物可以实现精准的、高效的治疗。免疫治疗则是利用免疫系统的作用，激活人体免疫反应，攻击癌细胞。由于免疫治疗并不直接针对肿瘤细胞，而是让人体自身免疫系统攻击肿瘤细胞，因此适用范围更广，同时副作用相对较小。

具体来说，靶向治疗主要包括EGFR（表皮生长因子受体）靶 向治疗、ALK（同源重组型酪氨酸激酶）靶向治疗、KRAS（口腔癌相关蛋白）突变等针对性治疗。这些突变引起的蛋白质表达异常，导致癌细胞的增殖、分化、死亡等功能失调，靶向治疗的分 子靶向药物可以根据突变类型选择标靶点，让治疗更加精准。免 疫治疗则包括PD-1（程序性死亡-1）和PD-L1（程序性死亡-配体1）之间的免疫阻断剂，这两种物质会互相结合抑制肿瘤的T细胞 杀伤作用，而针对性的抑制这些物质合成，能够提高肿瘤免疫细 胞作用，从而加强肿瘤的免疫治疗效果。 在肺癌的精确治疗中，诊断和治疗是相互依存的。一方面，诊 断可以为治疗提供科学依据，通过基因的突变情况来选择最佳的 治疗方案。另一方面，治疗效果的评估也是诊断的重要组成部分，对治疗效果的准确评估可以为下一步治疗提供重要参考。 总之，肺癌的精准治疗是一种重要的治疗选择，它利用基因测 序等技术来了解肿瘤细胞的基因变异情况，从而为治疗方法的选 择和疗效的评估提供科学的依据。目前，针对肺癌的精准治疗主 要包括靶向治疗和免疫治疗两种，这些治疗提供了更为精准、更 为个性化的治疗选择，有望成为未来肺癌治疗的主要方向。

癌症肿瘤代谢靶向治疗的新型药物研究

癌症肿瘤代谢靶向治疗的新型药物研究 近年来，癌症肿瘤的发病率逐渐增加，成为全球范围内的重大健康 问题。传统的癌症治疗方法如化疗和放疗虽然取得了一定的效果，但 同时也带来了许多副作用。因此，科学家们迫切需要寻找一种更加精准、有效的治疗方法。近几年，癌症肿瘤代谢靶向治疗成为了研究的 热点领域，并取得了一些令人鼓舞的进展。 癌症肿瘤代谢靶向治疗是通过干扰肿瘤细胞的代谢途径来抑制其生 长和扩散。代谢途径是细胞内各种生化反应的组合，不仅与生物体的 正常功能紧密相关，也与其异常功能密切相关。许多癌症肿瘤细胞具 有代谢异常的特点，如无氧糖酵解、异常活化的脂质代谢等，这使得 肿瘤细胞更加依赖某些关键代谢途径，从而成为了代谢靶点。 在研究新型药物用于癌症肿瘤代谢靶向治疗的过程中，科学家们通 常会首先对肿瘤细胞的代谢途径进行深入研究。通过分析肿瘤细胞的 代谢特点，研究人员可以揭示代谢途径的异常调节机制，从而找到潜 在的治疗靶点。通过阻断这些靶点，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长 和扩散。 近年来，一些新型药物在癌症肿瘤代谢靶向治疗领域取得了重大突破。例如，靶向酮酸代谢的药物被证明对某些癌症具有显著的疗效。 酮酸代谢是细胞代谢中的一个重要环节，与癌症发生和发展密切相关。通过靶向这个代谢途径，科学家们成功地抑制了肿瘤细胞的生长，为 治疗癌症带来了新的希望。

此外，还有一类新型药物靶向恶性肿瘤的氨甲环酸路途径。氨甲环酸路途径是一种重要的代谢途径，癌症肿瘤细胞对此高度依赖。通过阻断氨甲环酸的合成或利用代谢途径中的关键酶抑制剂，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。研究人员对这种新型药物进行了广泛的体外和动物实验，并取得了很好的疗效。 此外，还有一些新型药物通过调节细胞能量代谢来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。肿瘤细胞的生长和扩散需要大量的能量供应，因此，调节细胞能量代谢对于治疗癌症具有重要意义。目前，研究人员已经找到了一些关键的调节因子，通过干扰这些因子的功能，可以有效地抑制肿瘤的生长。 综上所述，癌症肿瘤代谢靶向治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过干扰肿瘤细胞的代谢途径来抑制肿瘤的生长和扩散。目前，一些新型药物在这一领域取得了令人鼓舞的进展，如靶向酮酸代谢、氨甲环酸路途径和细胞能量代谢的药物。这些药物的研究为治疗癌症带来了新的希望，为将来的临床应用奠定了基础。随着科学研究的深入和技术的不断进步，相信在不久的将来，癌症肿瘤代谢靶向治疗将会成为癌症治疗领域的重要突破。

肿瘤细胞代谢模型的建立及其用于肿瘤靶向治疗的研究

肿瘤细胞代谢模型的建立及其用于肿瘤靶向 治疗的研究 肿瘤是一种具有高度异质性和恶性的疾病，其发生和发展与细胞代谢异常密切 相关。因此，对肿瘤的治疗必须考虑到肿瘤细胞的代谢特点。近年来，肿瘤细胞代谢模型的建立已成为肿瘤学研究的热点之一。本文将介绍肿瘤细胞代谢的基本特点，探讨肿瘤细胞代谢模型的建立，并介绍其在肿瘤靶向治疗中的应用。 一、肿瘤细胞代谢特点 肿瘤细胞的代谢特点与正常细胞不同，体现在以下几个方面。 1. 好氧糖解作用 肿瘤细胞常常通过好氧糖解代谢路径来获得能量和生命活力。在正常情况下， 糖通过糖酵解产生ATP，并在三羧酸循环中进一步加工，产生较多的ATP、 NADH和FADH2。然而，在肿瘤细胞中，糖氧化的速度低于糖酵解的速度，导致 糖代谢主要通过好氧糖解反应来完成。好氧糖解代谢是肿瘤细胞的一个重要能量来源，产生大量乳酸和ATP。 2. 氨基酸代谢异常 在正常情况下，氨基酸可以通过蛋白质降解、胱氨酸循环和肝脏动态平衡来完 成代谢。而在肿瘤细胞中，由于肿瘤细胞的快速分裂和生长，氨基酸的需求也相应增加。肿瘤细胞通过氨基酸代谢途径来完成能量、生命活力等的供应和合成。肝脏或其他组织的氨基酸代谢失调也会导致肝肿瘤或其他器官的癌症发生。 3. 脂质代谢异常

肿瘤细胞的脂质代谢异常主要表现为脂质合成增加和脂质氧化异常，尤其是三 酰甘油合成途径和异戊二烯合成途径的增强。肿瘤细胞凭借脂质合成以及三酰甘油、磷脂和胆固醇等脂质物质的合成维持生命活力和分裂增殖。 二、肿瘤细胞代谢模型的建立 为了更好地了解肿瘤细胞的代谢特点，研究人员通过大量的实验和观察，建立 了肿瘤细胞代谢模型，以帮助研究人员更深入地了解肿瘤细胞的代谢过程。一般来说，肿瘤细胞代谢模型可以分为基础模型和生理模型。 基础模型是肿瘤细胞代谢的最基本模型，通常包括如下内容：糖代谢，氨基酸 代谢和脂质代谢。糖代谢模块里包括糖酵解代谢和三羧酸循环等关键酶的催化过程；氨基酸代谢模块里包括氨基酸转运、蛋白质合成和分解，以及支链氨基酸代谢等等；脂质代谢模块里则包括脂质合成、三酰甘油水解、脂肪酸氧化等等。 生理模型则基于基础模型加上生理环境和时间的考虑，更完整地反映肿瘤细胞 在不同环境下的代谢特点。生理模型还可以结合肿瘤细胞的分化状态、信号通路和营养代谢等因素进行刻画，以便更全面地了解肿瘤与正常细胞的差异和肿瘤发生、发展的机制。 三、肿瘤细胞代谢模型在肿瘤靶向治疗中的应用 肿瘤细胞代谢模型的建立不仅有助于加深对肿瘤细胞内部代谢以及与外界的关 系的认识，还可以为肿瘤的靶向治疗提供新思路和新方法。 近年来，代谢治疗作为手段之一在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。代谢治疗是 指通过影响肿瘤细胞的代谢，尤其是影响肿瘤细胞所依赖的糖、氨基酸和脂质等物质，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，达到治疗作用。 在肿瘤细胞代谢模型的基础上，研究人员可以从多个方面入手，针对肿瘤细胞 代谢的差异性制定靶向治疗方案。比如，利用肿瘤细胞特有的依赖氨基酸合成的性质，可以通过抑制氨基酸合成酶来达到肿瘤细胞的生长抑制；利用肿瘤细胞依赖三

NatRev精准靶向癌症代谢

NatRev精准靶向癌症代谢 撰文：榴莲不酥 IF=84.694 推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐ 亮点： 1. 详细介绍了靶向癌症代谢的最新进展及里程碑研究； 2. 阐述了代谢药物在开发过程中的不良肿瘤外靶向效应及针对癌症的小分子药物设计的最新研究。 2021年12月3日，在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇名为“Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology”的文章，内容涵盖了靶向癌症代谢的最新发展，重要里程碑，并讨论了该领域的前进方向，重点关注最近针对癌症的小分子药物发现工作。 近年来，靶向肿瘤代谢治疗的进展十分有限。只有少数基于代谢的癌症药物被成功开发出来，其中一些已经进入或正在进行临床试验。针对癌细胞固有代谢的策略通常不考虑非癌症基质细胞和免疫细胞的代谢，它们在肿瘤进展和维持中具有关键作用。通过考虑免疫细胞代谢和先天性代谢错误的临床表现，有可能在代谢药物的发展过程中分离出不良的肿瘤外靶向效应。因此，药物设计的概念框架必须考虑肿瘤免疫微环境中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。在这篇综述中，研究团队将介绍靶向癌症代谢的最新进展、显著的里程碑和挫折，并讨论该领域的未来发展方向。

癌基因和肿瘤抑制因子被认为是人类癌症治疗的目标，分子生物学走上了舞台，靶向癌基因的驱动力始于活力，导致许多有效的抗癌激酶药物取代了靶向代谢。然而，癌基因、肿瘤抑制因子和新陈代谢之间的联系在20世纪90年代开始出现，从而重新燃起了对癌症代谢的兴趣。最近，免疫疗法强调了肿瘤免疫微环境（TIME）的非癌细胞自主成分的重要性，它是代谢活性细胞的肿瘤中心，包括肿瘤细胞，免疫细胞，基质细胞以及血液和淋巴管细胞，所有这些都参与肿瘤生长。靶向癌症代谢必须基于对抑制特定代谢途径如何影响TIME细胞的透彻理解，TIME细胞可以抑制或促进肿瘤进展。 葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架的主要来源。为了维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢成丙酮酸盐，然后可以通过线粒体丙酮酸载体导入线粒体，线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制性，线粒体丙酮酸载体可能不是开发抑制剂的理想癌症靶标。碳骨骼和ATP由糖酵解和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构建块以保持细胞完整性。研究表明，抑制葡萄糖摄取是治疗癌症的一种方式。

内源性代谢物靶标发现及其在精准靶向肿瘤治疗中的应用前景

内源性代谢物靶标发现及其在精准靶向肿瘤治疗中的应用前景叶慧;郝海平 【摘要】随着生物质谱和功能组学等技术的发展,内源性代谢物能作为功能性配体,与体内多种蛋白发生相互作用,进而影响肿瘤细胞的生存和增殖.然而,大多数功能性代谢物在肿瘤内的直接作用靶标和调控机制尚不明确,对其认知的缺失阻碍了进一步基于肿瘤代谢重编程现象研发精准靶向药物的探索.因此,寻找内源性代谢物在体内的直接作用靶标,不仅有助于基于靶向肿瘤代谢的先导化合物的新药研发,也为实现肿瘤患者个性化治疗提供了新思路.文中就肿瘤代谢的特点及内源性代谢物对肿瘤生存的影响,以及目前适用于内源性代谢物的靶标发现方法进行阐述,以期为基于肿瘤代谢的精准治疗提供参考. 【期刊名称】《医学研究生学报》 【年(卷),期】2019(032)005 【总页数】6页(P468-473) 【关键词】肿瘤代谢;内源性代谢物;靶标发现;精准治疗 【作者】叶慧;郝海平 【作者单位】210009南京,中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室,江苏省药物代谢动力学重点实验室;210009南京,中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室,江苏省药物代谢动力学重点实验室 【正文语种】中文 【中图分类】R73

0 引言 肿瘤中代谢物水平与正常细胞相比存在显著差异。越来越多的研究表明，致癌信号通路与代谢活动之间存在紧密联系［1-2］，代谢重编程在癌症中的重要性正日益得到承认。代谢重编程使肿瘤细胞高度依赖于特定代谢通路、代谢酶，而代谢物除了作为代谢转化中的中间体，也可通过直接或间接作用进一步触发肿瘤细胞的多种信号通路，对蛋白网络进行调控。研究表明，代谢物在细胞内往往存在多个作用靶标，而同一靶蛋白同时也可受到多种代谢物的共同调节［3］。因此，在复杂的肿瘤代谢网络中明确功能性代谢物的作用靶标与调节机制成为肿瘤靶向治疗的新途径。随着质谱技术的发展，其在小分子靶标发现领域显示出卓越的优势。目前，基于质谱的小分子药物靶标发现方法按照是否对小分子进行官能基团的修饰这一标准可分为非修饰及修饰的靶标发现方法。也有研究者将这些方法应用于内源性代谢物的靶蛋白发现的研究中［4-5］。为促进内源性代谢物靶标发现在肿瘤靶向治疗策略开发中的研究，本文将对肿瘤内代谢紊乱的特点，代谢调节对肿瘤的影响及现有基于质谱的内源性代谢物靶标发现方法进行阐述，以突出内源性代谢物在肿瘤治疗中的关键作用，为肿瘤治疗提供新方向。 1 代谢调控治疗肿瘤 在正常生理条件下，细胞的能量来源于葡萄糖的氧化分解，而在缺乏氧气的生理条件下，细胞的能量来源会切换至葡萄糖的糖酵解通路。早在20世纪初时，Warburg［6］研究发现，即使处于氧气足够的环境之中，肿瘤细胞依然选择以糖酵解的方式为生长提供能量，即著名的Warburg效应。谷氨酰胺分解是肿瘤细胞第二大能量来源方式，其催化、脱氢过程中的中间产物可参与三羧酸底物循环，从而为肿瘤细胞供能［7］。此外，肿瘤细胞为了维持自身增殖所需的高能量，也会增强脂质代谢通路［8］。这种肿瘤代谢模式的重编程现象的终极目的是为了满足

骨肉瘤靶向治疗盘点，你不可不知！

骨肉瘤靶向治疗盘点，你不可不知！ 骨肉瘤靶向治疗的研究进展及发现~ 1 背景介绍 骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，多见于青少年及40岁以上的成年人。经过数十年的发展，骨肉瘤的常规治疗已标准化。在国内各个骨肿瘤中心，通过新辅助化疗-手术-术后辅助化疗的综合治疗已实现了60%-70%的五年生存率。 然而，对于化疗效果欠佳以及难以耐受化疗的患者，目前的二线治疗仍困难重重。此外，由于骨肉瘤高度的异质性及其相对较低的发病率，针对特定驱动基因的精准靶向治疗也举步维艰。但迷雾中仍有曙光，医疗科研人员的不懈努力已带来一线希望，本文简要归纳了目前的研究进展及方向。 2 骨肉瘤常见的驱动基因 ■受体酪氨酸激酶（RTK）相关途径 RTK是多种涉及细胞生长、增殖、生存相关信号通路的上游关键分子。RTK的异常扩增或激活性突变会导致下游信号的持续激活，进而导致肿瘤细胞不受控制地生长。 针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI，以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物，在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值，在本文中不再赘述。 值得一提的是，目前已在探索将TKI用于术前的新辅助治疗阶段，

与化疗联合使用，旨在减小化疗毒性、缩短治疗疗程等等，相关临床试验正在进行中。 ■ TP53 TP53突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。虽然它是最早被认识的驱动基因之一，其功能阐述也十分详尽，但是迄今为止几乎所有针对TP53突变的药物研发均未能获得成功。 由于TP53突变也高频出现在其他肿瘤中，目前有一些其他瘤种的TP53突变靶向治疗临床试验正在进行中，且取得了一些令人欣喜的进展。例如今年美国FDA和欧盟EMA授予了TP53抑制剂APR-246（PRIMA-1 MET）的孤儿药和快速审批通道资格。由于靶向治疗“异病同治”的理念，若以APR-246为例的药物最终能在其他肿瘤中取得显著疗效，其在骨肉瘤中的效果也值得期待。 ■细胞周期相关分子 骨肉瘤中经常能检测到调控细胞周期相关分子的突变，例如CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等，其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上，虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物，但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗，从理论上是可行的，亦有团队使用骨肉瘤PDX 动物模型得到了明确的治疗效果。 单纯的CDK4/6扩增主要出现在低级别的骨肉瘤，然而CDK4/6扩增的肿瘤常表现为明显的化疗耐药（如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤），因此若其出现在高级别骨肉瘤的突变谱中，是否会和CCNE1扩增一样导致化疗不敏感，是值得关注的一个问题。 CDK4/6抑制剂如哌柏西利、Abemaciclib也是细胞周期蛋白领域最成熟的药物之一，在乳腺癌和脂肪肉瘤中的治疗中已占据极高的位置。然而由于单纯CDK4/6扩增在高级别骨肉瘤中较为少见，针对该突变设计临床试验将十分困难。 若是针对携带多种可疑致癌突变的骨肉瘤，界定CDK4/6扩增拷贝数的cut off判断适应证亦是一大难点。此外，CDK4/6抑制剂的治

肿瘤的精准医疗概念、技术和展望

肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。