年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计
文献综述
前言
此次设计的毕业论题是《年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计》。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。[1]
近年来，硝苯地平片剂作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压,稳定性心绞痛,变异型心绞痛,不稳定性心绞痛,心血管内科。本课题研究的目的是在大量文献的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而完成硝苯地平片剂车间的的车间工艺设计。论文主要查阅近几年有关硝苯地平片剂车间工艺设计的文献期刊，这些文献给与本文很大的参考价值。
1硝苯地平概述
1.1物理性质
化学名为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二酯。
硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。mp：172——174摄氏度，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。[2]
1.2作用机制
硝苯地平为一种钙离子内流阻滞剂或慢通道阻滞剂，阻滞钙离子经过心肌或平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，由此引起周身血管，包括冠状动脉（正常供血区或缺血区）的血管张力减低而扩张，因而可以降低血压，增加冠状动脉血供。并能抑制自发或麦角新碱所引起的冠状动脉痉挛。另一方面能抑制心肌收缩，使心肌作工减低，耗氧量减少，缓解心绞痛。[3]
1.3药理作用
(1)选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。
(2)抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌的机制较复杂。
1）阻止钙内流；
2）阻碍细胞壁内钙的释放；
3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；
4）抑制磷酸二酯酶的活性；
5）与钙调节素相作用；
6）激活Na+，K+ -ATP酶；
7）激活钙离子泵；
(3)抑制血小板聚集硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集。[4]
1.4临床应用
硝苯地平对临床轻、中、重度高血压均有降压效果，亦适用于合并有心绞痛或肾性疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压所造成的反射性交感活性增加。
1.5药代动力学
硝苯地平口服或舌下含化后，90%以上迅速地被吸收，在2- 3分钟内即出现在血浆，口服后一小时血浆药物浓度达到高峰，血浆半衰期为4-5小时，90%以上与血浆蛋白相结合代谢为无作用物，75%由尿排出，15%由粪便排出，血浆有效浓度为1-10ug/ ml，口服10-20mg后6小时其血浆浓度仍超过有效浓度，其最高血浆水平并不与临床疗效及时作用直接相关，故临床应用不需进行血药浓度的监测。
1.6硝苯地平片剂的含量测定
供试品加无水乙醇使溶解后，加高氯酸溶液、邻二氮菲指示液，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录硫酸铈滴定液的使用量，计算，即得。
精密称取本品0.4g，加无水乙醇50mL，微温使溶解，加高氯酸溶液50mL、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录消耗硫酸铈滴定液的体积数（mL），每1mL硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于17.32mg的硝苯地平，即得。
1.7硝苯地平有关杂质的检查
避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶解并分别制成每1ml中含1mg与0.2mg的溶液，作为供试品溶液(1)和(2)。
取硝苯地平杂质对照品A与B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）。分别精密量取供试品溶液（2）与对照品溶液（1）各1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）。
照高效液相色谱法测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2)为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液（2）20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B色谱峰的峰高约为满量程的20%；杂质A、B与硝苯地平之间的分离度均应符合要求。再精密量取供试品溶液（1）与对照品溶液（2）各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液（1）色谱图中如有与对照品溶液（2）色谱图中杂质A与B相应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液（2）色谱图中杂质A和B的面积；如有其他杂质峰，单个杂志峰面积不得大于对照品溶液（2）中硝苯地平的峰面积；杂质总量不得大于0.5%。供试品溶液（1）色谱图中小于对照品溶液（2）色谱图中硝苯地平峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计。
1.8不良反应
(1)常见服药后出现外周水肿。头痛，头痛，恶心，乏力和面部潮红(10%)。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸，鼻塞，胸闷，气短，便秘等。减量或与其他抗心绞痛药合用则不再发生。[5]
(2)少见贫血；白细胞减少，血小板减少，过敏性肝炎，抑郁，血药浓度峰值时瞬间失明，抗核抗体阳性关节炎等。
(3)可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率，肺水肿的发生率，心律失常和传导阻滞的发生率各小于。
(4)本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。
2片剂概述
2.1片剂定义
片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。
2.2片剂优点
(1)剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位。
(2)化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护。
(3)携带、运输、服用均较方便。
(4)生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低。
(5)可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。[6]
2.3片剂制备方法
片剂的制备方式有二种：制粒压片法和直接压片法。
制粒压片法分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法。[7]
干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。
湿颗制粒压片法(湿法制粒)是最老的方法，至今仍普遍采用，该法的优点1粉末中加入了黏合剂而增加了粉末的可压件和黏着性，压片时仅需较大压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗。
2流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的流动性和黏着性。
3低剂量的药物含量均匀。
4可防止在压片时多组分处方组成的分离。
直接压片法分为直接粉末（结晶）压片法和半干式颗粒（空白颗粒）压片法粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制。
本次设计选择湿法制粒法。
3硝苯地平工艺设计过程
3.1硝苯地平处方设计与分析
（1）处方设计
根据《中国药典》2010版进行处方设计如下：
硝苯地平 100g 糊精600g 羟丙基甲基纤维素 15g
十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片
（2）处方分析
硝苯地平作为主药。
羟丙基甲基纤维素：本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭无味。在冷水中溶胀并溶解；不溶于热水或乙醇，但可溶于水和乙醇的混合液。本品根据分子量和粘度不同分为多种型号，美国DOW公司的型号有K4MP，K15MP，K100MP等。日本的信越公司的型号有SH60，SH65，SH90等。制备羟丙基甲基纤维素水溶液时，现将其加入到热水中分散水化然后降温，搅拌使其溶解。本品不仅用于制粒的粘合剂，而且在凝胶骨架片缓释制剂中得到广泛应用。在此处方中作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用。[8]
糊精：由淀粉或部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性制得的聚合物。本品为白色或类白色定性粉末，无臭，味微甜。本品在沸水中易溶，在乙醇中部溶。具有较强的聚集和结块趋势，使用不当会使片面出现麻点、水印等。有时会造成片剂的崩解或溶出迟缓。在本处方中作为粘合剂。
十二烷基硫酸钠：阴离子表面活性剂，白色或乳白色。有光滑感的粉末，带有苦皂味、微有脂肪臭，溶于水，形成乳白色溶液。在粉末的处理中具有抗静电，良好的润滑作用，而且促进片剂的崩解和药物溶出。本处方中作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。
硬脂酸镁：白色粉末，疏水性。触摸有细腻感，堆密度小，比表面积大，易与颗粒混匀并附着于颗粒表面，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，为优良的润滑剂和抗黏剂。本处方中用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。[9]
4硝苯地平片剂生产工艺过程
4.1原辅料配料前处理
(1)车间领料员按批生产指令到原辅料库领取原辅料，并核对品名、数量、批号、确认无误后，除去外包，将其送到物净室。[10]
(2)检查
4.2配料
(1)开工前准备工作检查生产区域是否清洁、干净；生产用具是否齐全、清洁且符合要求；称量衡器是否校准及符合要求；是否有“清场合格证”及“生产指令”；设备、设施状态标志是否正确；当符合要求用75%的酒精对设备、用具进行擦拭消毒、方可进行后续操作。
(2)称量生产操作员凭“生产指令单”到原辅料暂存库分别领取。并将所领原辅料送至称料室，校准称量器后进行称量，称量时必须做好称量记录并且有称量人复合人签名。
4.3湿法制粒
设计可采用湿法制粒，将原料硝苯地平180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛,湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。[11]
图表1硝苯地平片剂生产工艺流程图
制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。
5主体设备介绍
5.1湿法制粒设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
(1)粉碎设备
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体
浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。[12]该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
(2)混合设备
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
(3)筛分设备
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
(4)制粒设备
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
(5)干燥设备
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
(6)压片设备
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。[13]预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。
6硝苯地平片剂生产包装工艺
药用铝箔材料：需方在采用ＰＴＰ铝箔前，首先与供方签订采购合同。[14]在合同里关于产品的技术要求中必须写明：产品名称、规格（宽度和厚度要求）、印刷颜色、铝箔卷文字排列方向和位置；铝箔结构、胶粘剂涂布量、涂层颜色有无要求、包装要求等。
7硝苯地平片剂生产车间布置
固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。[15]应遵循以下设计原则和技术要求：
(1)根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 (GB 50073—2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。
(2)固体制剂车间在厂区中布臵应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大其总图位臵应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。
(3)若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。
(4)充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。设备布臵便于操作，辅助区布臵适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设臵与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布臵在一般生产区。
(5)粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设臵除尘装臵。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗
8硝苯地平片剂生产三废处理
在工厂中对三废的处理如下：
(1)废气的处理：产生少量有毒气体的实验应在通风橱内进行，通过排风设备将少量毒气排到室外,被空气稀释；产生大量有毒气体的实验必须具备吸收或处理装置。[16]如氮的氧化物、二氧化硫等酸性气体用碱液吸收.可燃性有机废液可于燃烧炉中通氧气完全燃烧。
(2)废液的处理：各实验室应配备储存废渣、废液的容器，实验所产生的对环境有污染的废渣和废液应分类倒入指定容器储存；酸性、碱性废液按其化学性质，分别进行中和后处理。使PH 达到在6～9 之间后排放；有机物废液,集中后进行回收、转化、燃烧等处理；尽量不使用或少使用含有重金属的化学试剂进行实验。
(3)废料销毁：能够自然降解的有毒废物，集中深埋处理；不溶于水的废弃化学药品禁止丢进废水管道中,必须集中到焚化炉焚烧或用化学方法处理成无害物；碎玻璃和其他有棱角的锐利废料,不能丢进废纸篓内,要收集于特殊废品箱内处理。
结论
此次设计共经历了熟悉了解课题、查阅资料、确定车间生产工艺等阶段。
此次设计在指导老师的悉心帮助下，查询了大量相关文献和其他资料，结合自己的所学专业知识，做了一个简要的硝苯地平片剂的车间工艺设计。在本设计中，主要做了硝苯地平的综合介绍、处方设计、制备方法、工艺流程、设备选型、厂房布局、以及“三废”的处理等方面的设计。其中对于制粒方法的选择以及片剂制备的车间工艺流程是本文的重点。由于湿法制粒制得的片剂含量分布均匀、不易造成裂片、粘冲等生产问题，故本此车间工艺设计采用湿法制粒法。通过查阅文献，对比得出硝苯地平片剂制备的车间工艺流程。
此次设计的制作，对本专业所学知识有了一个更全面的认识。自己历时四年所学得到了一个系统的巩固，也是以一个实体的作业，对四年所学，做了一个全面的检验与审查。
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硝苯地平控释片说明书
硝苯地平控释片30mg说明书 【功效主治】 ①冠心病。慢性稳定性心绞痛（劳力性心绞痛）②高血压 【药理作用】 拜新同控释片的活性成分为硝苯地平(Nifedipine)。由拜耳药物研究中心开发。硝苯地平为钙离子拮抗剂它可阻止钙离子流入心肌细胞及冠状动脉和末梢阻力血管的平滑肌细胞内。这种作用有以下优点：硝苯地平可以扩张冠状动脉因此可以通过增加狭窄后血流量而改善心肌的氧供给，同时心肌氧需求量也因后负荷的降低而减少，结果拜新同控释片减少了心绞痛的发作频率及强度。长期使用拜新同控释片还可以避免在冠状动脉中形成新的动脉粥样硬化的危险硝苯地平可扩张末梢动脉血管，降低了末梢阻力，因此拜新同控释片可降低已升高的血压。拜新同控释片可在24小时内恒速释放硝苯地平(持续释放)，因此适用于每日服药一次。 【药物相互作用】 1 与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 2 与β-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3 与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4 与蛋白结合率高的药物合用，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。 5 与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 6 葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC增加。 7 由于酶诱导作用，与利福平和用时，硝苯地平达不到有效的血液浓度。因而不得与利福平合用。 【不良反应】 1 常见不良反应有外周水肿(与剂量成正比)；头痛等。 2 与本品关系不确定的不良反应：头晕；恶心；便秘；乏力；面部潮红和热觉。 3 1%～3%不良反应：胸痛；腿痛；感觉异常；眩晕；皮疹；腿部抽筋；鼻出血；鼻炎；阳痿；尿频等。 4 <1%不良反应：蜂窝织炎；寒战；面部水肿；颈痛；骨盆痛；房颤；心动过缓；心脏停博；早博；低血压；心悸；静脉炎；体位性低血压；心动过速；焦虑；性欲减退；抑郁；失眠；嗜睡；搔痒症；盗汗；腹痛；腹泻；口干；消化不良；食道炎；胃胀；胃肠道出
硝苯地平在消化系统疾病临床中的新用途
硝苯地平在消化系统疾病临床中的新用途 关键词:消化系统疾病;硝苯地平;NF 随着药物研究及其临床使用的不断深入,许多药物新的药理作用被逐步发现并不断得到应用,拓宽了临床应用的途径,出现了不少老药新用的情况。硝苯地平(NF)系钙离子内流拮抗剂,为临床治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病的常用药物。随着对其药理学和治疗学研究的发展,它的临床应用范围日益广泛。以下对NF在消化系统疾病的临床应用新用途作一介绍。 1 用于治疗急性胃肠道痉挛性疼痛 其机制为硝苯地平可以阻断钙离子的跨膜内流和细胞内钙离子的释放,使平滑肌细胞兴奋-收缩脱耦联及增加平滑肌细胞的环磷腺苷的含量,并可直接阻滞肥大细胞释放组胺、5-羟色胺等炎性递质。因此可用于缓解胃肠道的痉挛性疼痛,对于腹痛止痛效果明显强于阿托品。嚼碎舌下含服硝苯地平吸收快,对伴有剧烈呕吐的患者疗效更佳。有报道[1],某院使用硝苯地平治疗急性胃肠道痉挛性疼痛60例,总有效率93.3%。 2 用于治疗十二指肠球部溃疡 其机制可能与五肽胃泌素竞争性作用于壁细胞膜钙通道,抑制组胺泌酸效应有关。此外,硝苯吡啶与壁细胞H+ -K+ -ATP酶中的K也有较强的亲和力,抑制质子泵活性,使胃酸分泌减少。另有研究表明十二指肠球部溃疡中,采用硝苯地平10mg/次,3次/d,共8周,治疗十二指肠球部溃疡,与雷尼替丁相比较,两者对十二指肠溃疡的总有效率与近期愈合率差异均无显著性。 3 用于急性胰腺炎的治疗 有报道对NF治疗急性胰腺炎的临床效果进行了研究:将对照组行常规治疗,观察组在常规治疗基础上加用NF口服,两组治疗后,就热退、腹痛消失、淀粉酶恢复正常等情况进行对比。结果发现,观察组在临床症状消失、淀粉酶正常所需时间上均明显优于对照组(P＜0.01),且未见明显副作用。表明NF治疗急性胰腺炎,方法简便,疗效可靠。 4 用于治疗肠易激综合征 肠易激综合征(IBS)是以大便习惯改变为主要特征的肠胃功能紊乱性疾病。硝苯地平对腹泻伴尿频、尿急、多尿、背痛、乏力、头晕者症状改善更为显著。有报道[2],IBS患者,治疗组38例给予硝苯地平10mg舌下含服,3次/d,总有效率82%。 5 用于治疗胆绞痛
硝苯地平合成
硝苯地平的合成 【目的与要求】 1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2．了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+ CHO COOCH 3NO 2NO 2 3OOC CH 3 H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下： RCOCH 2COOR 1+NH 3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2 R 2 CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3 COOR 4 C C C
CH C C C C NH 2R 3 COOR 4R 1OOC R 2 N H R 2 COOR 4R R 3R 1OOC H R 2 H COOR 4 R 3 N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不 必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意
片剂车间工艺设计
《课程设计》 设计成绩： 批阅人： 批阅日期： 设计题目：年产2.8亿芍甘片生产车间工艺设计 设计者： 班级： 学号： 指导教师： 设计日期： 南京中医药大学药学院
设计任务书 一、设计题目 年产2.8亿芍甘片生产车间工艺设计 二、设计条件 （1）生产制度 年工作日：250天；1天2班，每班8 h，一天2班。 （2）药剂规格及原辅材料的消耗 依照各“中药制药分离技术课程设计”而定 ①规格：0.35 g/片 ②主要工序及原辅材料可参照 a. 药材干浸膏提取率：7.5%，干浸膏粉碎过筛收率：98% b.干法制粒：干浸膏粉末和辅料比为30:70，收率为98% c. 整粒、总混：收率为99% d. 压片、包衣：收率为98% e. 包装：内包收率为99%；外包无损耗 三、设计内容与要求 （1）确定工艺流程及净化区域划分； （2）物料衡算； （3）设备选型； （4）按GMP规范要求设计生产工艺流程图和车间工艺平面图； （5）编写设计说明书； 四、设计成果 （1）设计说明书一份 包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、设备选型及主要设备一览表、车间工艺平面布置原则、技术要求和说明。 （2）工艺流程图； （3）提取车间、制剂车间平面布置图（1∶100） 五、设计时间
设计时间为2周，从2015年6月12日至2016年6月24日。 目录 1 片剂生产工艺概述 (05) 1.1项目概述 (05) 1.2设计目的和意义……………………………………… 07 1.3设计内容 (07) 1.4 设计指导思想和设计原则 (08) 2 生产工艺流程简述 (08) 2.1生产方案、产品类型与包装方式 (08) 2.2生产规模、制度与方式 (09) 2.3工艺流程 (09) 2.3.1工艺流程制定的原则 (09) 2.3.2制粒压片工艺 (09) 2.3.3片剂的生产工艺 (11) 2.3.4工艺简介 (12) 3 物料衡算 (14)
硝苯地平缓释片(Ⅱ)
硝苯地平缓释片(Ⅱ) 【药品名称】 通用名称：硝苯地平缓释片(Ⅱ) 英文名称：Nifedipine Sustaind-release T ablets(Ⅱ) 【成份】 本品主要成分为：硝苯地平。 【适应症】 1、慢性稳定性心绞痛（劳累性心绞痛）； 2、血管痉挛型心绞痛（Prinzmetals心绞痛、变异型心绞痛）；3原发性高血压 【用法用量】 口服：一次10～20mg，一日2次。极量，一次40mg，一日0.12g。 【不良反应】 1.肝脏：偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷(氨酸)丙(酮酸)氨基转移酶升高。 2.循环系统：偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。 3.过敏症：偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。 4.消化系统：偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。 5.口腔：可能出现牙龈肥厚。 6.代谢异常：偶尔出现高血糖症状。 【禁忌】 1.对硝苯地平过敏者禁用。 2.心源性休克。 【注意事项】 1.中止服用钙拮抗剂时应逐渐减量，没有医生指示，不要中止服药。 2.低血压患者慎用。 3.严重主动脉瓣狭窄、肝肾功能不全患者慎用。
【特殊人群用药】 儿童注意事项： 儿童禁用。 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇禁用。在乳母的临床研究尚不够充分，服用本品者最好不授乳。 【药物相互作用】 1.与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 2.与?-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3.与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4.与蛋白结合率高的药物合用，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。 5.与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 6.葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC增加。 【药理作用】 硝苯地平(以下简称NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少；通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给；通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力。 【贮藏】 遮光，密封保存
硝苯地平片,一个令人痛心的降压药
硝苯地平片，一个令人痛心的降压药 硝苯地平片，也叫心痛定，1969年由德国的拜耳公司研制生产，是第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，1975年用于治疗冠心病心绞痛并取得成功，故名心痛定；1980年用于治疗高血压，也取得了非常好的效果。 心痛定的降压效果好，而且起效迅速，服用后数分钟就发挥降压效果，半小时内疗效达高峰。但是，其降压效果维持时间很短，作用仅持续4～5小时，所以每天需要3次服用。而且服用后会出现面色潮红、头痛、心慌和心动过速，长期服用还会引起牙龈增生、脚踝部水肿等。 更为严重的是，心痛定经常引起低血压，并诱发交感神经兴奋而导致心脏意外甚至猝死。 国内有人报道，心痛定常见不良反应的发生率为：面部潮红12%，眩晕3%，头痛6%，恶心4%，心动过速15%，另有头痛、头晕、步态不稳各10%，乏力5%～10%。一项研究发现，157位急性心肌梗死患者连续用心痛定治疗6周后，发现部分病人心肌梗死范围扩大；10位顽固性心绞痛患者口服心痛定每次剂量≥80mg时，导致了症状性低血压、心绞痛和可逆性心肌缺血。心痛定还引起冠状动脉缺血，加重心力衰竭，诱发肺水肿。 另一项研究结果显示，与利尿剂或β阻滞剂治疗比较，服心痛定者发生心肌梗死危险性较高，而且剂量越大，发生心肌梗死的危险性越大。 鉴于此，后来德国的拜耳公司研制生产了第二代钙拮抗剂硝苯地平控释片，商品名为“拜新同”，通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物，使血药浓度恒定，控制了血压忽高忽低的“峰谷”现象，遏制了交感神经兴奋的副作用，大大减少了副作用，从而更好地发挥疗效。 此后，心痛定作为长期降压药物逐渐退出了“舞台”。不过，由于其降压迅速，舌下含服起效快且简单易行，临床上大多作为治疗高血压的急重症用药。此外，偏远地区仍有人作为一般降压药长期使用。 但是，由于心痛定可以使血压在短时间内迅速且显着降低，降压幅度与速度难以掌控，关于舌下含服心痛定后导致心、脑血管事件仍时有发生。 例如，一项研究发现，93例高血压危象患者，年龄≥65岁，既往均有冠状动脉性心脏病史。含服硝苯地平（5mg）后出现血压明显下降伴心率加快。其中伴有左心室肥厚和心电图异常的55例患者中，有6例出现了心肌缺血症状。该研究提示含服低剂量的心痛定也可能导致心肌缺血。 另有研究发现，3例高血压危象患者，既往均无心脏疾病病史，在含服硝苯地平（10mg）后发生严重低血压，
硝苯地平片说明书
硝苯地平片说明书 硝苯地平片(石药)治疗1.心绞痛：变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定型心绞痛。2.高血压(单独或与其它降压药合用)。下面是小编整理的硝苯地平片说明书，欢迎阅读。 硝苯地平片商品介绍 通用名：硝苯地平片 生产厂家: 石药集团欧意药业有限公司 批准文号：国药准字H13021315 药品规格：10mg*100片 药品价格：￥5.5元 硝苯地平片说明书 【通用名称】硝苯地平片 【商品名称】硝苯地平片 【英文名称】NifedipineTablets 【拼音全码】XiaoBenDiPingPian 【主要成份】硝苯地平。 化学名：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯 分子式：C17H18N2O6 分子量：346.34 【性状】硝苯地平片为糖衣片，除去包衣后显黄色。
【适应症/功能主治】1.心绞痛：变异型心绞痛;不稳定型心绞痛;慢性稳定型心绞痛。2.高血压(单独或与其它降压药合用)。 【规格型号】10mg*100s 【用法用量】1.硝苯地平的剂量应视患者的耐受性和对心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。2.从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次(一次1片)，一日3次口服;常用的维持剂量为口服10-20mg/次(一次1-2片)，一日3次。部分有明显冠脉痉挛的患者，可用至20-30mg/次(一次2-3片)，一日3-4次。大剂量不宜超过120mg/日(每日12片)。如果病情紧急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次(一次1片)，根据患者对药物的反应，决定再次给药。3.通常调整剂量需7-14天。如果患者症状明显，病情紧急，剂量调整期可缩短。根据患者对药物的反应、发作的频率和舌下含化硝酸甘油的剂量，可在3天内将硝苯地平的用量从10-20mg(1片-2片)调至30mg/次(一次3片)，一日3次。4.在严格监测下的住院患者，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4-6小时增加1次，每次10mg(1片)。 【不良反应】1.常见服药后出现外周水肿(外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%);头晕;头痛;恶心;乏力和面部潮红(10%)。一过性低血压(5%)，多不需要停药(一过性低血压与剂量相关，在剂量[60mg/日时的发生率为2%，而120mg/日的发生率为5%)。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸;鼻塞;胸闷;气短;便秘;腹泻;胃肠痉挛;腹胀;骨骼
硝苯地平临床应用进展
硝苯地平临床应用进展 硝苯地平（Nifedipine）是一种钙离子通道拮抗剂（CCB），通过阻断钙离子内流入细胞，起到松弛平滑肌的作用，进而扩张血管，增加血流量，降低血压，改善心肌缺血，临床上常用于治疗高血压、心绞痛和冠心病等心脑血管疾病。随着研究的深入，除了高血压、心绞痛外，更多的药理作用被科学家发现，大大增加了硝苯地平的临床应用，本文对中国学术文献网络出版总库中2000年以后报道硝苯地平的临床应用进行了检索和分析，对报道较多的非降血压临床应用进行了总结，以指导广大医生和患者更好的使用这个药物。 标签：硝苯地平；临床应用；高血压；钙离子通道 硝苯地平，也称硝苯吡啶，是一种钙离子通道拮抗剂，能够松弛血管平滑肌、扩张冠状动脉，增加内部血流量，从而达到降血压的作用，在临床上通常用于冠心病、心绞痛等心脑血管疾病[1]，随着临床应用不断增加，人们发现了硝苯地平除了降血压以外的临床作用，现综述如下。 1在消化系统疾病中的应用 有文献[2]报道了硝苯地平与谷维素联合应用，可以治疗肠易激综合症，3次/d给药，20mg/次，连续治疗2w，取得了非常好的治疗效果，明显优于对照组。硝苯地平还可以用于消化性溃疡的治疗，对照组为雷尼替丁，治疗组为甲硝唑加硝苯地平，3次/d，10mg/次，结果显示，治疗组对消化性溃疡的治疗效果与对照组相当，说明硝苯地平可以用于消化性溃疡的治疗。另有文献[3]报道，在治疗急性黄疸型肝炎的过程中，在常规药物使用的基础上加用硝苯地平，可以更快的消除黄疸，取得了较好的效果。 2在泌尿生殖系统中的应用 肾绞痛是泌尿生殖系统常见的一种急性疾病，其发病原因主要是由于肾结石或者输尿管结石造成的损伤，在肾绞痛发生的时候，控制症状及镇痛是首要任务，是其他治疗，比如药物溶石、超声碎石等的先决条件[4]。 硝苯地平可以用于缓解肾及输尿管绞痛[5]，将硝苯地平与阿托品及阿托品联合杜冷丁进行比较，20mg硝苯地平片剂嚼碎舌下含服，阿托品0.5mg肌肉注射，或者阿托品0.5mg加杜冷丁50mg肌肉注射，结果显示，硝苯地平组的显效率及总有效率与阿托品加杜冷丁相当，明显好于单独使用阿托品，并且没有严重不良反应出现，说明硝苯地平具有很好的解痉阵痛作用。另有文献[6]报道了硝苯地平可以用于治疗前列腺摘除手术后，因为膀胱不稳定导致的膀胱痉挛疼痛，与普鲁卡因相比，具有等同的效果。 3在慢性肺源性心脏病中的应用
硝苯地平说明书
硝苯地平控释片说明书 【药品名称】通用名：硝苯地平控释片 商品名：拜新同 英文名：nifedipine controlled release tablets 【性状】本品为圆形双凸的坚硬玫瑰红色薄膜衣片。 【药理毒理】药理作用 硝苯地平是1、4二氢吡啶类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进 入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞，冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。 硝苯地平能扩张冠状动脉尤其是大血管甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝苯地平 还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。 同时，硝苯地平由于降低了外周阻力（后负荷），而减少了氧需求。长期服用硝苯地平能防止 新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。 硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。硝苯地平 治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加。但呈这种增加不足以补偿血 管的扩张。此外短期或长期服用硝苯地平都能增加钠和水的排出。对于高血压患者，硝苯地 平的降压作用尤为显著。 一项追踪了3-4.8年、有6321例至少存在一个附加危险因子的高血压患者参加的多国、 随机、双盲、前瞻性研究结果显示，硝苯地平控释片可减少心、脑血管事件的发生，与标准 的利尿剂联合用药作用相当。 毒性研究 遗传毒性 ames试验、微核和显性致死性试验均为阴性。 生殖毒性 大鼠交配前给予硝苯地平在大约30倍于人体最大推荐剂量下可减弱生殖力。有文献报道 使用推荐剂量硝苯地平的不育男性的精子体外结合可孕卵子的能力可逆性减弱。在啮齿动物、 家兔和猴、硝苯地平均显示出多种胚胎毒性、胎盘毒性和胎仔毒性，包括胎儿生长缓慢（大 鼠、小鼠和家兔），足趾异常（大鼠和家免），肋骨畸形（小鼠），腭裂（小鼠），小胎盘和绒 毛膜发育不全（猴），胚胎和胎仔死亡（大鼠、小鼠和家兔），孕程延长（大鼠，其他种属未 评估）。与上述毒性有关的剂量均出现母体毒性并数倍于人体量大推荐剂量。 致癌作用 大鼠口服硝苯地平2年，未见致癌作用。 长期毒性 犬每日口服按体重一次100毫克/千克硝苯地平1年，未见毒性症状。在大鼠试验中，当 饲料中药物浓度超过100pppm（约5-7毫克/千克体重）时，动物出现了毒性反应。 【药代动力学】本品在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理， 使药物以 零级速率释放。它不受胃肠道蠕动和ph值的影响。服药后，药片中的非活性成份完整地 通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。 吸收 硝苯地平口服给药后几乎完全吸收。由于首过效应，即释型硝苯地平胶囊口服给药后的 生物利用度为45-56%。稳态时硝苯地平控释片的生物利用度相当于硝苯地平胶囊的68-86%。 进食时服药轻微影响药物的早期吸收率但不影响生物利用度的范围。 硝苯地平控释片给药后血浆药物浓度按控制速率升高，首次给药后6-12小时达到高值稳 定水平。多剂量给药后相对恒定的血药浓度得到维持，给药期间24小时内血药浓度
尼莫地平说明书
尼莫地平说明书 篇一：尼莫地平片 硝苯地平胶囊 【药品名称】 通用名称：硝苯地平胶囊 英文名称：Nifedipine Capsules 【成份】 本品为胶囊剂,内容物为黄色粉末或颗粒.硝苯地平的分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34。 【适应症】 1．重型心绞痛：尤其变异型心绞痛。2．高血压。 【用法用量】 1 硝苯地平的剂量应视患者的耐受性和对心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。 2 从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次，一日3次口服；常用的维持剂量为口服10-20mg/次，一日3次。部分有明显冠脉痉挛的患者，可用至20-30mg/次，一日3-4次。最大剂量不宜超过120mg/日。如果病情 【不良反应】 1 常见服药后出现外周水肿（外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%）；头晕；头痛；恶心；乏力和面部潮红（10%）。一过性低血压
（5%），多不需要停药（一过性低血压与剂量相关，在剂量【禁忌】 对硝苯地平过敏者禁用。 【注意事项】 1 低血压绝大多数患者服用硝苯地平后仅有轻度低血压反应，个别患者出现严重的低血压症状。这种反应常发生在剂量调整期或加量时，特别是合用β-受体阻滞剂时。在此期间需监测血压，尤其合用其它降压药时。 2 心绞痛和/或心肌梗死极少数患者，特别是严重冠脉狭窄患者，在服用硝苯地平或加量期间，降压后出现反射性交感兴奋而心率加快，心绞痛或心肌梗塞的发生率增加。 3 外周水肿 10%的患者发生轻中度外周水肿，与动脉扩张有关。水肿多初发于下肢末端，可用利尿剂治疗。对于伴充血性心力衰竭的患者，需分辩水肿是否由于左室功能进一步恶化所致。 4 对诊断的干扰应用本品时偶可有碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，一般无临床症状，但曾有报道胆汁淤积和黄疸；血小板聚集度降低，出血时间延长；直接Coomb实验阳性伴/不伴溶血性贫血。 5 肝肾功能不全、正在服用β-受体阻滞剂者应慎用，宜从小剂量开始，以防诱发或加重低血压，增加心绞痛、心
探讨硝苯地平临床应用进展情况
探讨硝苯地平临床应用进展情况 发表时间：2013-02-22T08:48:15.623Z 来源：《医药前沿》2012年第34期供稿作者：宋兴富[导读] 文章总结近几年所发表的各类临床报道，则其可信度高的文章，加以整理而成，为了使其更加广泛，准确地为临床服务。宋兴富（广西壮族自治区钦州市钦南区黄屋屯镇中心卫生院 535033）【摘要】硝苯地平为临床常见的钙离子通道阻滞剂之一，多用于高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病的有效治疗，随着对其药理学和 治疗学研究的不断深入，使其临床应用范围不断拓展。文章总结近几年所发表的各类临床报道，则其可信度高的文章，加以整理而成，为了使其更加广泛，准确地为临床服务。【关键词】硝苯地平临床治疗进展硝苯地平是目前临床常用的钙离子拮抗剂之一，可用于多种疾病治疗，随着治疗学及药理学对其研究的不断深入，硝苯地平的临床应用范围越发广泛，现将报告整理如下： 1 用于心血管疾病的治疗 1.1高血压治疗 本药主要通过阻断钙离子通道，调节血管平滑肌的收缩兴奋性，从而使血管外周阻力降低，达到降血压的效果[1]，但对体位性高血压效果不理想，对男性性功能无影响。 1.2慢性性功能衰竭治疗 通过调节冠状动脉和体循环，使血管扩张，改善心肌细胞缺氧，并减轻心脏前后负荷，增加心肌的射血分数，减少左心室舒张末期阻力，但由于存在着一定的副作用，影响其临床应用了率。但与洋地黄类联合使用，则会起到好的效果，并一定程度的减少其副作用。 1.3先天性心脏病肺动脉高压治疗 硝苯地平通过控制低氧性肺血管的收缩，使肺部血管扩张，血管阻力和右心室负荷进一步降低，进而是肺泡缺氧所致的病理性改变减轻，从而达到降低肺动脉压，改善肺部低氧的效果。 1.4心绞痛治疗 临床采用硝苯地平往往通过与硝酸醋类或β-受体阻滞剂联用来治疗心绞痛，其中硝苯地平虽然对改善心肌钙离子通道作用不明显，但可扩张心肌血管，增加心肌供血量，对变异性心绞痛效果尤为明显，但会对心脏其他功能如心输出量等产生严重干扰，故需谨慎使用。 2 消化系统疾病的治疗 2.1急性胰腺炎的治疗 江氏报道用硝苯地平治疗治疗急性胰腺炎的临床效果[2] 两组经治疗后，在退热时间，腹痛程度，淀粉酶恢复正常时间相比较，实验组均明显好于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）且无明显毒副作用。 2.2胆绞痛治疗 陈氏报导用硝苯联合川枝注射液地平治疗118例患者[3]，随机分为对照组59例只给予川枝注射液治疗，治疗组59例，给予枝川注射液联合硝苯地平治疗，结果发现，治疗组总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（p<0.05）得出。两组药物联合治疗胆绞痛，即弥补了硝苯地平见效慢的不足，也兼顾了枝川注射液效果持续时间短的短处，疗效确切，毒副作用小。 2.3肝硬化治疗 李氏报导采用硝苯地平联合小柴胡片治疗肝硬化的效果[4]，治疗组20例给予硝苯地平联合小柴胡片治疗，而比较组仅予以小柴胡片治疗，经为期3个月的周期后，治疗组在门静脉，脾静脉内径较比较组缩小明显，透明质酸梅指标等方面亦较比较组降低显著，差异具有统计学意义（P<0.01）结论临床用小柴胡片联合硝苯地平治疗肝硬化效果明显，值得推广。 2.4肛裂的治疗 田氏报导采用硝苯地平凝胶治疗肛裂的临床效果[5]，其中对照组给予1%的阿克罗宁油膏治疗，实验组给予硝苯地平凝胶治疗，经3周治疗后，实验组总有效率87.2%明显高于对照组（66.4%），差异具有统计学意义(P<0.05) 且未发现局部或全身出现毒副作用症状表明临床采用硝苯地平凝胶治疗肛裂效果优于其他药物。 3 呼吸系统中的应用 3.1老年肺心病合并心力衰竭的治疗 张氏报导通过静脉滴注硝酸甘油联合口服硝苯地平治疗老年肺心病合并心衰的疗效[6]，取病理60例随机分为实验组30例，除常规治疗外给予硝苯地平联合硝酸甘油治疗，对照组30例，仅给予常规治疗，结果，治疗组总有效率（70.3%）明显高于对照组（50.6%），差异具有统计学意义，表明采用口服硝苯地平配合静脉滴注硝酸甘油临床治疗老年肺心病合并心衰效果较好，优于其他药物疗法，是理想的治疗方案。 3.2肺结核的治疗 陈氏报导采用硝苯地平治疗肺结核的临床疗效[7]，将60例肺结核咳血患者随机分为实验对照两组，实验组30例给予硝苯地平治疗，对照组30例给予垂体后叶素治疗，其他均采用临床对症处理，结果，实验组总有效率（93%）明显高于对照组总有效率（73），差异具有统计学意义（P<0.05）且硝苯地平对于哮喘，肺心病合并肺结核的治疗效果尤为显著。 3.3慢性支气管喘息型肺炎 慢性支气管喘息型肺炎指气管粘膜及其周围组织病变而导致的非特异性慢性炎症。杨氏采用硝苯地平配合氨茶碱临床效果显著[8]，实验组40例总有效率（87%）高于对照组40例（73%），差异局统计学意义（P<0.05）。 硝苯地平能阻止细胞外钙离子内流，稳定细胞内钙离子浓度，阻止肥大细胞释放介质，减轻呼吸道水肿，减少支气管内腺体分泌，增加肺泡通气，还能直接松弛气管平滑肌，降低肺动脉压，扩张外周小动脉，改善肺微循环，从而改善缺氧状态，促进肺功能恢复,进而治疗肺部炎症。 4 泌尿系统中的应用
硝苯地平
硝苯地平几种剂型药剂学药动学浅析 (药学一班王耀晨 2009071121) 摘要：硝苯地平（nifedipine）是二氢吡啶类钙离子通道阻滞药(calcium channel blockers, CCB)，在20世纪80年代发展成为一类心血管新药是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有舒张外周血管、降外周阻力、降低收缩压和舒张压、扩张冠状动脉、减轻心脏后负荷、改善血黏度及脑血流量等作用, 血压下降平稳而持久, 无反射性心动过速,还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀、高血脂等不良反应[1]，为减少服药次数及不良反应，科研工作者将硝苯地平普通片制成缓释片、缓释微丸、缓释小丸胶囊、硝苯地平控释片(GITS) 、舌下含服片等剂型。 关键词：硝苯地平缓释制剂控释制剂 1. 缓释制剂 硝苯地平普通片在体内代谢较快，约2．6 h左右到达血药浓度顶峰，消除半衰期为4．8 h左右，生物利用度相对比较低，这可能与肝脏的首关效应有关。而硝苯地平缓释片明显改变了硝苯地平的体内代谢行为，血药浓度时间曲线平缓长久，服用一次能维持最低有效血药浓度（10μg·L－1）以上时间达28h。消除半衰期为8．6h左右，生物利用度为普通片的1．5倍，明显比普通片具有优势。G. Renwick, J. Le Vie等人[2]用西咪替丁预处理后，抑制细胞色素P-450，峰值、血浆浓度面积硝苯地平血药浓度时间曲线下面积平均增加84％。相比之
下，雷尼替丁治疗前对细胞色素P-450的影响不大，没有显著改变硝苯地平的药代动力学。 1.1 硝苯地平长效缓释片 易以木等人[3]采用分散体固体分散法制备硝苯地平固体分散体, 再加入阻滞剂制得缓释片,并以5%乙醇为释放介质, 50r/min-1,浆法,测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果显示硝苯地平缓释片与对照品拜心通30h和12h累计释药分别为68.3%和 64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。 葛文龙等人[4]硝苯地平缓释片与硝苯地平普通片主要药动学参 数ρmax分别为（1 247．8±78．4）μg·L－1和（1896．7±109．2）μg·L－1，tmax分别为（4．6 ±0．7）h 和（2．6±0．9）h，t1／2分别为（8．6± 2．8） h 和（4．8±1．5）h，AUC0－∞分别为（5 879．3±176．2）μg·h·L－1和（3 724．9±121．3）μg·h·L－1，AUC0 4 427．8 ±131．7）μg·h·L－1和（2 936．5±75．4）－t分别为（ μg·h·L－1。结论硝苯地平缓释片的tmax、t1／2长于普通片，AUC0－t、AUC0－∞高于普通片，而ρmax低于普通片，说明硝苯地平缓释片具有良好的缓释效果。 赵越平等人[5]研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动 学特点和国产硝苯地平缓释片的生物等效性，计算主要药动学参数,并采用方差分析和双单侧t检验90%置信区间进行生物等效性评价。结果: 硝苯地平缓释片和硝苯地平缓释片制剂具有生物等效性。 1.2 硝苯地平骨架缓释微丸 任君刚等人[6]以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,
阿司匹林复方片剂车间工艺设计
阿司匹林复方片剂车间工艺设计 （一）概述 §1.1 设计原则 本设计为主要生产阿司匹林复方片剂。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程，根据流程来选设备，严格按照中国药典中对于片剂的生产工艺的要求，生产出高质量的片剂产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。 §1.2 厂址选择 厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置；厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体；粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域；厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电汽，原材料和燃料的供应要方便,厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求 [9] 。 §1.3 总平面设计 确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成：主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；辅助生产车间（机修车间、仪表等）；仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；动力设施（锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等）；公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；环保设施（污水处理、绿化等）；全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等）；运输、道路等。 §1.4 工艺流程设计 工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进行的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。 §1.5 相关工序的局部设计 (1) 备料室的设计 备料室布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理，仓库布置备料中心，原辅料在此备料，直接供车间使用，车间内不再考虑备料工序，减少生产中的交叉污染，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致。 (2) 中间站的布置 洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料、半成品存放区，有利于减少人为差错，防止生产中混药。 (3) 固体制剂车间产尘的处理 发尘量大的粉碎，过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要的捕尘、除尘装置，产尘室内同时设置回风及排风，排风系统均与相应的送风系统联锁，即排风系统只有在送风系统运行后才能启动，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压。设置操作前室，前室相对公共走到为正压，前室相对产尘间为正压，产尘间保 持相对负压，以防止粉尘的外溢，避免对邻室或公共走到产生污染。压片间与它的前室保持5Pa的相对负压.
消苯地平缓释片说明书
消苯地平缓释片说明书 无论是硝苯地平片，缓释片还是控释片，三者的成分基本上是相似的，只是采用的技术不一样，但都是一些我们平常会选择的降压药。硝苯地平缓释片相对来说，半衰期要短一些，每天服用药物的次数要两到三次以上，控制血压的效果也是可以的。而硝苯地平片主要用于临时控制血压，作用起效快，作用消失也快，这种并不建议作为平时降压的药物使用。硝苯地平是钙离子拮抗剂类的降压药物，是非常重要的一种降压药物。那么，下面我们就来了解一下硝苯地平缓释片的具体功效吧! ★一、适应症 各种类型的高血压及心绞痛。 ★二、药品名称 硝苯地平缓释片
★三、药品类型 处方药、基本药物、医保工伤用药★四、用途分类 选择性钙拮抗药 ★五、成份 本品主要成份为：硝苯地平。 ★六、性状
本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显黄色。 ★七、用法用量 口服，每日1次，初始计量每次20mg(1片)。根据病情，并在医生指导下可增加至每次40-60mg。本次服用时不能咀嚼或掰碎服用。 ★八、不良反应 ★1.肝脏：偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷(氨酸)丙(酮酸)氨基转移酶升高。 ★2.循环系统：偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。
★3.过敏症：偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。 ★4.消化系统：偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。★5.口腔：可能出现牙龈肥厚。 ★6.代谢异常：偶尔出现高血糖症状。 ★九、禁忌 对本品过敏者禁用。 ★十、注意事项
1.中止服用钙拮抗剂时应逐渐减量，没有医生指示，不要中止服药。 2.低血压患者慎用。 3.严重主动脉瓣狭窄、肝肾功能不全患者慎用。 ★十一、药理毒理 硝苯地平(以下简称NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少;通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给;通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力。
硝苯地平的合理应用
硝苯地平的合理应用 孙倩雯 摘要：近几年来，高血压是心血管疾病中常见病，发病率呈逐年上升趋势，由高血压导致的重要脏器的并发症已成为人类死亡的重要因素之一。硝苯地平能扩张心脏冠状动脉，有效地改善血液循环，广泛地应用于高血压、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭等心血管疾病的治疗。本文报道了硝苯地平临床应用新进展;论述了硝苯地平的不良反应及防治措施;综述了硝苯地平在其应用过程中的几种矛盾现象及硝苯地平与某些药的相互作用。 关键词：硝苯地平、合理应用、不良反应 0 引言 硝苯地平是常见的心血管类药物。使用普通制剂(包括片剂、胶丸剂、胶囊剂等)的硝苯地平，不良反应的发生率为17％，在心绞痛病人中不良反应的发生率约40％，长期单用硝苯地平治疗，约4．7％的病人因不良反应停药。 1 临床用药新进展 由于硝苯地平具有松弛平滑肌、扩张周围小动脉的功能，近年来的实践证明，它对许多非心血管系统的疾病也有明显的疗效，在医药领域开辟了一片新天地，其可以缓解多种急症：(1)偏头痛；(2)顽固性呃逆；(3)急性胃肠痉挛性疼痛、胆绞痛；(4)肾结石肾绞痛；(5)前列腺肥大症；(6)d,JL神经性尿频症；(7)肾功能不全；(8)痛经；(9)支气管哮喘；(10)肺气肿。 2硝苯地平的不良反应及防止措施 硝苯地平最常见的不良反应为踝部水肿、头痛、面部潮红，其次为心血管系统副反应：严重低血压、窦性心动过速、晕厥、心性早搏；然后是对糖代谢的影响：诱发糖尿病、致糖尿病加重。伴随着最近几年使用量的大大增加，也出现了一些例如皮肤疖肿、皮肤瘀斑、重症多形红斑型药疹等的过敏性反应。 为了减少硝苯地平使用过程中的不良反应．我们建议：①首剂剂量最好为常规治疗剂量的一半，以5mg为宜，对老年患者尤其如此；②饭后服药，减少空腹投药，尤其要避免空腹状态下舌下含化用药；③老年患者硝苯地平用量最好<60mg／日；④高血压、冠心病患者在使用硝苯地平的过程中，要密切注意血糖的变化，定期复查血糖、尿糖以防止其诱发糖尿病；⑤糖尿病患者应慎用硝本地平，在用药的过程中也应密切观察血糖的变化，一旦出现血糖较前升高，且排除其它原因，应立即停用硝苯地平；⑥为减轻其头痛、面色潮红等血管扩张不良反应，硝苯地平与硝酸酯类等扩血管药物合用时，应适当减少剂量；⑦为了减轻其下肢水肿不良反应，使用硝苯地平期间，可以间
硝苯地平的药理作用及临床作用
江苏省徐州医药高等职业学校 毕业论文 题目：硝苯地平的药理作用及临床作用 学生姓名季雪 学号 070821234 专业药物制剂 班级 2007级高职制剂(2)班 实习单位指导教师 学校指导老师 实习地点徐州市泉山医院 论文工作时间：2011年9月—2012年5月
2011年12月 硝苯地平的药理作用及临床作用 摘要介绍硝苯地平临床应用的最新进展，旨在促进其更加广泛地为临床治疗服务。关键词硝苯地平临床应用进展 硝苯地平（Nifedipine，NF）系钙离子内流拮抗剂，为临床治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病的常用药物。随着对其药理学和治疗学研究的不断深入，它的临床应用范围日益广泛。以下就NF的临床新用途作一介绍。 1在消化系统疾病中的作用 1.1 急性胰腺炎的治疗报道了NF治疗急性胰腺炎的临床效果。将对照组行常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用NF口服，两组治疗后，就热退、腹痛消失、淀粉酶恢复正常进行对比。结果发现，观察组在临床症状消失、淀粉酶正常所需时间均明显优于对照组（P<0.01），且未见明显副作用。表明NF治疗急性胰腺炎，方法简便，疗效可靠。［1］ 1.2 胆绞痛的治疗观察了中药枝川注射液配合NF片治疗胆绞痛的临床效果。将177例典型的胆绞痛患者随机分为枝川组、NF组及联合用药组，均为59例，分别使用枝川注射液、NF片（20mg，舌下服用）及枝川注射液合用NF 片进行治疗。结果发现，联合组即时效应的总有效率高于NF组（P<0.01），而与川枝组比较差异无显著性（P>0.05）；联合用药组长时效应的总有效率明显高于枝川组（P<0.01），而与NF组比较差异无显著性（P>0.05）。可见，两种药物联合使用治疗胆绞痛，兼顾了枝川注射液疗法起效快和NF片舌下服用维持时间长的优点，具有疗效确切、安全、不良反应少的特点，值得临床推广。［2］
硝苯地平缓释片的副作用
硝苯地平缓释片的副作用 硝苯地平缓释片的副作用有头疼，下肢水肿等。你现在服用后出现头痛，如果症状比较轻微，可以暂时不换药，也可能会慢慢适应的。如果头疼的不能忍受，最好是把这个药停掉，换成其他的降压药。可以吃卡托普利片或者缬沙坦，另外注意应该吃点肠溶阿司匹林片，如果血脂高的话，还要吃点辛伐他丁，要低盐低脂肪饮食，清淡饮食，注意休息，积极锻炼身体，保持情绪稳定，定期测量血压。 病情分析：硝苯地平缓释片为抗心绞痛药。适用于高血压，可单独或与其它降压药合用。也可治疗心绞痛，尤其是变异型心绞痛。 不良反应 1.肝脏：偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷（氨酸）丙（酮酸）氨基转移酶升高。 2.循环系统：由于硝苯地平有快速扩张血管的作用，偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。 3.过敏症：偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。 4.消化系统：偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。 5.口腔：可能出现牙龈肥厚。 6.代谢异常：偶尔出现高血糖症状。 7.由于硝苯地平迅速扩张小血管会导致循环中的血容量减少，反射性引起交感神经兴奋。因此少数患者会出现心动过速、心悸等症状。 意见建议：降压药比较多。 1.利尿降压药：（1）噻嗪类：如氢氯噻嗪等（2）潴钾利尿剂：氨苯蝶啶，阿米洛利（3）醛固酮拮抗剂：螺内酯等（4）袢利尿剂：呋塞米等 2.交感神经抑制药（1）中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。（2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。 3.肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转换酶（ACE）抑制药：如卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦坎地沙坦等。（3）肾素抑制药：如雷米克林等。 4.钙拮抗药：（1）二氢吡啶类：硝苯地平等（2）非二氢吡啶类：地尔硫卓，维拉帕米等[1] 5.血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。