NF-κB信号通路与炎症反应
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NF-κB信号通路与炎症反应
作者：王晓晨， 吉爱国
作者单位：山东大学威海国际生物技术研发中心,威海,264209刊名：
生理科学进展
英文刊名：Progress in Physiological Sciences
年，卷(期)：2014,45(1)
本文链接：https://www.wendangku.net/doc/189326365.html,/Periodical_slkxjz201401014.aspx
免疫和炎症相关信号通路-精选.pdf
免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。 TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock. The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009). TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian in?uenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian in?uenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4. Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian ?u-induced lethality. 1TL R4的结构分布及信号通路 TLR4是人类发现的第一个TLR 相关蛋白,几乎分布于所有的细胞系,主要表达在参与宿主
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
炎症的机制和功能
炎症的机制和功能 当机体遭遇到一种病原体侵袭时，它会释放出一系列的细胞因子，将免疫细胞吸引到感染位点并引起炎症，因此可以说炎症是人体用来对抗感染的一种防御机制。但是炎症失控也会引起一系列的病理反应，如严重的感染和败血症，还有阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和2型糖尿病等。 科学家们一直致力于解析炎症的发生机制，和具体的功能，近期的一些研究为深入了解这种关键生理过程的复制机制提出了新的见解，为了来自基因泰克等处的两位学者撰写了题为“Mechanisms and Functions o f Inflammasomes”的综述文章，介绍了近期的研究进展，也探讨了这一研究领域存在的问题。这篇文章发表在《细胞》（Cell）杂志上。 来自北卡罗来纳大学医学院的研究小组发现，巨噬细胞有一套自杀报警系统，通过这一信号通路检测逃离至细胞溶质中的细菌。这一信号激活了一种叫做caspase-11的酶，其启动了巨噬细胞中的自我毁灭程序。 这项研究表明，缺乏caspase-11检测信号通路的小鼠不仅易受到B. pseudomallei感染，对正常无危险的B. thailandensis也是如此。因此，caspase-11对于存活于普遍存在这些病原体的环境中
至关重要。 今年的一项研究还表明，淋巴组织中绝大多数的CD4 T细胞尽管能够抵抗HIV充分感染，却是通过细胞焦亡（pyroptosis）来牺牲自身对存在的病毒DNA做出响应，但这种高度炎症性的细胞死亡形式将更多的CD4 T细胞吸引到了这一区域，由此形成了一个恶性循环，最终对免疫系统造成了严重破坏。 人们通常将HIV感染过程中的CD4 T细胞死亡归因于凋亡（或称程序性细胞死亡）。问题在于，大多数研究都将焦点放在血液中的活性细胞上，HIV能够“有效地感染”这些细胞，与宿主细胞基因组整合，进行自身复制。而2010年的一项研究证实，相比之下淋巴组织中95%的CD4 T细胞都是“感染失败”的旁观者细胞——病毒能够穿透这些细胞但无法整合或复制。 这项研究表明一种caspase-1抑制剂有可能为数百万无法获得抗逆转录病毒药物治疗的人们提供一种过渡性治疗。这样的药物或许甚至可以阻止存在于记忆CD4 T细胞中的潜伏病毒库扩散，到目前为止这是阻碍HIV/AID治疗的一种重要原因。 慢性炎症过程中细胞因子异常作用有可能促进了记忆CD4 T细胞稳态增殖，如果我们去除慢性炎症，是否能够阻止稳态增殖并削弱潜
Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系
《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6 489 Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的 关系 曾治民 何静 刘安文 南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006 ［摘要］ Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］ Toll样受体； 信号传导； 炎症； 肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014 中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06 The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China) Correspondence to：LIU An-wen E-mail：awliu666@https://www.wendangku.net/doc/189326365.html, ［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in ? ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in ? ammation related cancers. ［Key words ］ Toll-like receptors; Signal conduct; In ? ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文 E-mail:awliu666@https://www.wendangku.net/doc/189326365.html, Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1 TLRs概述 人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的 作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病
TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/189326365.html, TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用 作者：刘瑾 来源：《中国科技博览》2016年第22期 [摘 ;要]Toll样受体4（TLR4）属于模式受体家族，他们是高度保守的受体家族，识别保 守病原体相关分模式，因此代表防御的第一道防线。TLR4被认为是革兰氏阳性细菌脂多糖的识别受体。此外，它还链接由炎症损伤引起的内源性分子。因此，TLR4是在感染性刺激介导由外源和内源配体促炎反应引发的一种关键受体。具有炎症反应放大器的关键作用。本综述集中于关于TLR4激活在感染性炎症中的作用和TLR4信号传导在一些病理状况中的研究进展。 [关键词]Toll样受体4，感染性炎症 中图分类号：TD327.3 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）22-0347-01 1、前言 TLR4的首要功能是识别来自病原体的外源分子，特别是革兰氏阳性菌分子。如LPS[1]。最近TLR4已经被广泛证明参与识别由受损组织和坏死细胞引起释放的内源性分子。这些分子称为损伤相关分子模式分子（DAMP），这些分子通过与TLR4相互作用诱导强的促炎反应激活[2]。这是一个复杂的协同过程，然后诱导恢复组织完整性和功能的解决途径。然而，在一 些情况下，过度或调节不良的炎症反应可能对机体有害。在几种具有微生物或非微生物病因中，在某些情况下，TLR4激活的参与可以有助于疾病的进展。 2、 TLR4信号通路 TLR4由608个残基的细胞外结构域和参与细胞内信号传导级联的187个残基的细胞内结构域组成。现已证明，T LR4与细胞表面上的骨髓分化2（MD2）物理缔合是配体诱导的活化所必需的[3]。并通过与LPS的相互作用与TLR4的胞外结构域非共价结合，形成TLR4/MD2 受体复合物。 MD2缺乏跨膜和胞内结构域，LPS结合蛋白（LBP）和CD14将LPS单体转移到MD2和TLR4。LPS结合后，发生两个TLR4 / MD2复合物的二聚化，导致TLR4同二聚体的构象变化，诱导包含Toll /白细胞介素-1受体样（TIR）结构域的衔接蛋白的募集。衔接蛋白包括4种：MyD88衔接子蛋白（MAL）蛋白，也称含TIR结构域的衔接蛋白（TIRAP）;含有TIR结构域的适体诱导性IFN-γ（TRIF）;也称为含TIR结构域的衔接分子-1（ICAM-1）和TRIF相关衔接分子（TRAM）。.MyD88介导的信号传导主要发生在质膜，并涉及MyD88和MAL蛋白的快速募集。这些衔接分子的通过IL-1R相关激酶（IRAK）的磷酸化激活，TNF-受体相关因子6（TRAF6）的结合和由衔接蛋白介导的转化生长因子β激活激酶1（TAK1）的下游激活，TAK1结合蛋白2和TAK1结合蛋白3（TAB2和TAB3）。TAK1反过来活化丝裂原
细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展
[收稿日期]2003-12-23 [修回日期]2004-06-07 3[基金项目]国家重点基础研究发展规划项目(N o.G 1999054203);国家杰出青年科学基金资助项目(N o.30125020);全军杰出中青年人才专项基金资助项目(N o.98J013) △通讯作者T el :010-********;E -mail :c -ff @https://www.wendangku.net/doc/189326365.html, [文章编号] 1000-4718(2005)08-1607-08 细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展3 刘 辉, 姚咏明△ (中国人民解放军第304医院全军烧伤研究所基础部,北京100037) Advances in cross -talk of cellular signalling pathw ays associated with inflammatory response LI U Hui ,Y AO Y ong -ming (Basic Research Department o f Burns Institute ,304th Hospital o f P LA ,Beijing 100037,China ) 【A R eview 】 Janus kinase -signal transduction and transcription activator (JAK -ST AT ),mitogen -activated protein ki 2 nase (M APK )and nuclear factor κB (NF -κB )are three important cellular signalling pathways ,which play piv otal roles in regula 2tion of cellular physiologic as well as pathophysiologic functions.Based on the elucidation of the research progress of three signalling cascades ,respectively ,the current review focuses on the cross -talk of these signalling transduction ,and the up -to -date details are als o presented on their regulation in in flammatory response. [关键词] 信号转导;炎症;有丝分裂素激活蛋白激酶类;NF -κB [KE Y WOR DS] S ignal transduction ;In flammatory ;Mitogen -activated protein kinases ;NF -kappa B [中图分类号] R363 [文献标识码] A Janus 激酶-信号转导转录激活因子(Janus ki 2nase -signal transduction and transcription activator ,JAK -ST AT )、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen -activated protein kinase ,M APK )及核因子-κB (nuclear factor κB ,NF -κB )是细胞内3条重要信号通路,对于维持细胞 的正常生理功能具有重要意义。许多研究证实,这3 条信号转导通路之间存在着复杂的交汇作用(cross -talk ),广泛参与了细胞一系列生理及病理反应过 程。本文拟在阐述3条信号转导途径研究现状的基础上,重点探讨它们之间的交汇作用,进一步认识它们在炎症信号转导调控中的意义。1 3条信号转导通路的研究现状 111 Janus 激酶-信号转导转录激活因子通路 JAK s 家族由JAK 1-3和TYK 2等4个成员构成,都属 于非受体型的酪氨酸蛋白激酶(PTK )。该家族成员 由7个功能域构成[1]。JAK 激酶同源域1(JAK ho 2m ology region 1,J H1)具有PTK 催化活性的激酶功能 域,J H2为激酶样功能域,是与ST ATs 结合的部位,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有激酶活性。JAK s 与其他的PTK 不同,其结构内无Src 癌基 因同源域(SH )。ST ATs 家族共有7个成员,即ST AT1-4、ST AT5a 、ST AT5b 和ST AT6。该家族成员主要由6 个功能域构成,其中C 端的酪氨酸磷酸化(T yr -P )有助于ST ATs 形成同源或异源二聚体。 研究证实,JAK s 主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与受体结合后,其受体的胞内部分发生二聚体化,JAK s 与二聚体化受体的box 功能区结合并发生磷酸化而激活。活化的JAK s 进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK 底物活化,包括细胞因子受体型PTK 、JAK s 家族的成员、ST ATs 等。ST ATs 是JAK s 激酶底物,同时也是一种含SH2功能域的DNA 结合蛋白。ST ATs 可通过SH2功能域与二聚体 受体复合物的酪氨酸位点以及JAK s 上的K LD 功能域结合。ST ATs 的y 功能域在JAK s 的作用下发生 ? 7061?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2005,21(8):1607-1613、1627
免疫及炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor Fａmｉly Jaｋ与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应.细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jak蛋白，活化得Jak蛋白对受体与自身进行磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Stat蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达.细胞因子信号传导抑制分子（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak或Stａt参与其她受体蛋白得信号传导，在下面Jaｋ/Sｔat使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素，G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血，血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂。研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—６得信号或导致自身免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导与表皮生长因子受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制.研究人员已经在Jak ２假激酶域中发现一个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Ｊak2得病理激活，同时激活控制红细胞,巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO）,血小板生成素(TPO）与Ｇ－CSF等得受体。而Jak１得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中.体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（AＬL)患者中。此外，