细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展
[收稿日期]2003-12-23 [修回日期]2004-06-07
3[基金项目]国家重点基础研究发展规划项目(N o.G 1999054203);国家杰出青年科学基金资助项目(N o.30125020);全军杰出中青年人才专项基金资助项目(N o.98J013)
△通讯作者T el :010-********;E -mail :c -ff @https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html,
[文章编号] 1000-4718(2005)08-1607-08
细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展3
刘 辉, 姚咏明△
(中国人民解放军第304医院全军烧伤研究所基础部,北京100037)
Advances in cross -talk of cellular signalling pathw ays associated
with inflammatory response
LI U Hui ,Y AO Y ong -ming
(Basic Research Department o f Burns Institute ,304th Hospital o f P LA ,Beijing 100037,China )
【A R eview 】 Janus kinase -signal transduction and transcription activator (JAK -ST AT ),mitogen -activated protein ki 2
nase (M APK )and nuclear factor κB (NF -κB )are three important cellular signalling pathways ,which play piv otal roles in regula 2tion of cellular physiologic as well as pathophysiologic functions.Based on the elucidation of the research progress of three signalling cascades ,respectively ,the current review focuses on the cross -talk of these signalling transduction ,and the up -to -date details are als o presented on their regulation in in flammatory response.
[关键词] 信号转导;炎症;有丝分裂素激活蛋白激酶类;NF -κB
[KE Y WOR DS] S ignal transduction ;In flammatory ;Mitogen -activated protein kinases ;NF -kappa B [中图分类号] R363 [文献标识码] A Janus 激酶-信号转导转录激活因子(Janus ki 2nase -signal transduction and transcription activator ,JAK -ST AT )、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen -activated protein kinase ,M APK )及核因子-κB (nuclear factor κB ,NF -κB )是细胞内3条重要信号通路,对于维持细胞
的正常生理功能具有重要意义。许多研究证实,这3
条信号转导通路之间存在着复杂的交汇作用(cross -talk ),广泛参与了细胞一系列生理及病理反应过
程。本文拟在阐述3条信号转导途径研究现状的基础上,重点探讨它们之间的交汇作用,进一步认识它们在炎症信号转导调控中的意义。1 3条信号转导通路的研究现状
111 Janus 激酶-信号转导转录激活因子通路 JAK s 家族由JAK 1-3和TYK 2等4个成员构成,都属
于非受体型的酪氨酸蛋白激酶(PTK )。该家族成员
由7个功能域构成[1]。JAK 激酶同源域1(JAK ho 2m ology region 1,J H1)具有PTK 催化活性的激酶功能
域,J H2为激酶样功能域,是与ST ATs 结合的部位,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有激酶活性。JAK s 与其他的PTK 不同,其结构内无Src 癌基
因同源域(SH )。ST ATs 家族共有7个成员,即ST AT1-4、ST AT5a 、ST AT5b 和ST AT6。该家族成员主要由6
个功能域构成,其中C 端的酪氨酸磷酸化(T yr -P )有助于ST ATs 形成同源或异源二聚体。
研究证实,JAK s 主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与受体结合后,其受体的胞内部分发生二聚体化,JAK s 与二聚体化受体的box 功能区结合并发生磷酸化而激活。活化的JAK s 进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK 底物活化,包括细胞因子受体型PTK 、JAK s 家族的成员、ST ATs 等。ST ATs 是JAK s 激酶底物,同时也是一种含SH2功能域的DNA 结合蛋白。ST ATs 可通过SH2功能域与二聚体
受体复合物的酪氨酸位点以及JAK s 上的K LD 功能域结合。ST ATs 的y 功能域在JAK s 的作用下发生
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7061?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2005,21(8):1607-1613、1627
T yr -P ,ST ATs 被激活。胞浆内活化的ST ATs 通过SH2功能域形成同源或异源二聚体,如SIF -A (ST AT3和P48等构成)、SIF -B (ST AT3-ST AT1)、SIF -C (ST AT1-ST AT1)等。这些二聚体通过特定的机
制移位到细胞核内,调控基因表达(图1)。112 丝裂原活化蛋白激酶通路 M APK 是介导细
胞反应的重要信号系统,存在于多种生物的细胞内。自从1991年Sturgill 等在哺乳动物细胞鉴定出细胞外信号调节激酶(extracellular -signal regulated protein kinase ,ERK ),M APK
信号转导通路的研究有了较大
发展。除ERK 外,还发现和克隆了M APK 家族另两个重要成员,c -jun 氨基末端激酶(c -jun amino -terminal kinase ,JNK )/应激激活蛋白激酶(stress -ac 2tivated protein kinase ,S APK )和p38。迄今为止,ERK
是M APK 家族中研究得最为透彻的一个成员。ERK
分为ERK 1和ERK 2(分别为p44和p42)两个亚型,主要参与细胞内增生、转化及分化的信号转导;JNK 和p38又被称为“应激诱导”的M APK,可被多种应激刺
激活化,如脂多糖(LPS )、肿瘤坏死因子(T NF )-α、白介素(I L )-1、
渗透压改变以及紫外线辐射[2]等。 M APK 的信号转导遵循保守的3级激酶级联传递模式。首先,细胞外刺激通过细胞膜上的受体激活M
APK 激酶激酶(M APKKK );M APKKK 活化后,接着激活M APK 激酶(M APKK );信号转导的最后一级就是M APKK 激活M APK 。但是,不同的M APK 家族成员有不同的上游激酶。M APK 的信号转导概况如图2所示[3],然而这并不意味着通路之间没有相互影响,而是存在复杂的交汇作用。
Fig 1 S ignalling transduction of JAK-ST AT pathway.图1 JAK-STAT 通路信号转导示意图
Fig 2 S ignalling transduction of M APK pathway.
图2 MAPK 信号转导通路示意图
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113 核因子-κB 信号转导途径 1986年,Sen 和Baltim ore 在B 细胞核内发现了结合于免疫球蛋白κ
链基因增强子上的核因子,并将之命名为NF -κB 。但随后的研究表明,NF -κB 存在于多种细胞内,并广泛参与基因转录的调节。许多NF -κB 在核内的基因结合位点是B 细胞非特异性的。迄今为止,已发现至少5个NF -κB 家族成员,即c -Rel 、NF -κB1(p50/p105)、NF -κB2(p52/p100)、RelA (p65)和RelB 。NF -κB 家族成员的分子结构中都有保守的Rel 同源
域(Rel hom ology domain ,RH D ),其长度约300个氨基
酸,位于NF -κB 的N 端。RH D 对NF -κB 的二聚体化、在核内与DNA 结合以及与其抑制蛋白(inhibitory protein of κB ,I κB )结合均有重要作用。通过RH D 的作用,NF -κB 一般形成二聚体形式(还有三聚体形式)存在于细胞浆内,其中最重要的是p50/p65二聚体。不同的二聚体可以影响NF -κB 与DNA 不同位点结合,从而调控不同的基因表达。NF -κB 在未激
活时位于细胞浆内并与I κB 结合,形成无活性复合
物。研究发现,
I κB 有多种亚型,包括I κB α、I κB
β、I κB γ、I κB δ、I κB ε、p100、p105和Bcl -3,其中I κB
α尤为关键,它在核内对NF -κB 的抑制作用最强,并且它被降解后恢复的最快。I κB 对NF -κB 的抑制效应在于它们的C 端都含有3-8个锚蛋白的重复基序,每
一个基序约含33个氨基酸。I κB 的锚蛋白可以与NF -κB 分子结构中的RH D 结合,抑制NF -κB 的活性(图3)。
NF -κB 通路有两条信号转导活化途径。①依
赖I κB 丝氨酸磷酸化途径。这是NF -κB 通路活化最主要的途径,反应迅速,可使NF -κB 在5min 内活化并达到峰值。②依赖I κB 酪氨酸磷酸化途径。只有少数细胞中存在该活化途径,这条途径是通过I κB 酪氨酸磷酸化来活化NF -κB 。该途径可使NF -κB 的活性在2-4h 后达到峰值。活性氧簇(reactive oxygen species ,ROS )是此途径中重要的第二信使。
Fig 3 S ignalling transduction of NF -κB.
图3 NF -κB 信号转导示意图
2 3条信号转导通路的交汇作用 研究表明,许多信号转导须借助于这3条信号通路,如炎症因子T NF -α、I L -1、I L -6等;内分泌激素催乳素(prolactin )、胰岛素、瘦素(leptin )[4]等;细胞因子胰岛素样生长因子I (insulin -like growth factor I ,IG F -I )、生长因子(grow factor ,G F )、红细胞生成素(erythropoietin ,EPO )、表皮生长因子(epidermal growth factor ,EG F )、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte -macrophage colony stimulating factor ,G M -CSF )等;
其他的还有制瘤素M (oncostatin M ,OS M )、孔蛋白等。3条信号通路活化后在细胞浆及细胞核内存在协同或拮抗作用,共同完成信号转导过程。
211 信号转导通路活化及其相互作用
①JAK /ST AT 和M APK 途径对NF -κB 活化的影响
研究发现,JAK 2可激活NF -κB 。EPO 可通过神经元细胞膜上的EPO 受体活化JAK 2,JAK 2活化后进一步激活NF -κB ,而应用JAK 2的特异性抑制剂AG 490可显著降低核内NF -κB 水平[5]。另据报道,ST AT1可抑制NF -κB 活化。ST AT1通过701位酪氨酸位点与T NF -α受体1结合蛋白(含死亡结构域)(T NF -αreceptor 1-ass ociated death domain protein ,TRADD )结
合,下调T NF -α对NF -κB 的活化效应。在ST AT1基因敲除的Hela 细胞中,由T NF -α诱导的I κB 降解和NF -κB 活化显著增强;而在ST AT1过度表达的
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293T细胞中,T NF-α介导NF-κB活化被显著抑制。此时,ST AT1更多的是起到信号转导子而非转录激活子的作用。
M APK家族成员上游的两级激酶、M APK家族成员及其下游激酶都可参与激活IκB,导致NF-κB活化。(1)M APK/ERK激酶激酶-1(M APK/ERK kinase kinase-1,MEKK1)能诱导NF-κB活化。T NF-α通过MEKK1诱导NF-κB活化,另一个MKKK s成员-NIK也可激活IκB,并活化NF-κB,NIK还可激活MEK1/2,MEK1/2活化后通过ERK1/2激活IκB[6]。
(2)在心肌细胞中,MKK6活化后与IκKβ结合,促使IκKβ将IκB磷酸化。IκB磷酸化并降解,进一步引起NF-κB活化。值得注意的是,p38是M APK家族中MKK6唯一的下游激酶,MKK6可经p38激活IκKβ[7]。
(3)M APK家族中p38、ERK1/2可激活NF-κB,而JNK是否可激活NF-κB未见文献报道。据报道, p38能激活NF-κB,使用其抑制剂S B203580能明显抑制LPS介导RAW26417巨噬细胞NF-κB活化,如果增强p38的活性则得到相反的结果。但另有学者发现,p38可抑制IκB的磷酸化和降解,从而下调NF -κB活化效应。非甾体类抗炎药水杨酸钠有可能通过激活p38来抑制NF-κB活化,发挥抗炎作用。并且,另一种消炎药吲哚美辛也可能通过p38对IκB的抑制作用而促进肿瘤细胞凋亡、增强放疗效果[8]。因此,相互矛盾的结论反映了信号转导的复杂性,这可能与p38的多种亚型有关。有资料显示,ERK1/2亦可激活NF-κB。例如,沉淀在痛风局部的尿酸盐和磷酸盐晶体能活化单核巨噬细胞中ERK1/2,进而激活NF-κB和激活子蛋白-1(activator protein-1, AP-1),并进入细胞核内,启动基因表达。ERK1/2还参与LPS激活NF-κB的过程,应用其抑制剂PD98059可明显抑制NF-κB的活化[9]。(4)值得注意的是,M APK激活蛋白激酶-2(M APK-activated protein kinase-2,M APK APK-2)对NF-κB也有调控作用。胰岛素可通过激活p38活化M APK APK-2, M APK APK-2进一步经IκBα激活NF-κB[10]。
②ST AT可被M APK信号通路激活 业已明确, ST AT1、ST AT3和ST AT4的蛋白序列中含有简单、高度保守的M APK磷酸化位点。M APK途径可以影响ST AT5的活化,其中ST AT3与M APK信号通路关系较为密切。(1)研究证实,干扰素(IFN)-α可经激活ERK2来磷酸化ST AT1的727位丝氨酸位点,IFN-γ则通过激活JAK和M APK分别将ST AT1的酪氨酸位点和727位丝氨酸位点磷酸化,从而使ST AT1完全活化。进一步研究发现,ST ATs的丝氨酸位点是否磷酸化,由哪条信号转导通路磷酸化很大程度上取决于ST ATs的C-端结构。紫外线辐射可通过p38磷酸化ST AT1的丝氨酸位点,但不能通过p38磷酸化ST AT3的丝氨酸位点。当把ST AT3的C-端换到ST AT1上时,p38就不能将重组ST AT1的丝氨酸位点磷酸化,而ERK1/2可磷酸化重组ST AT1的丝氨酸位点[11]。但另有学者认为,M APK家族3个成员并不参与IFN-γ诱导ST AT1的727位丝氨酸位点的磷酸化。(2)ERK1/2、JNK和p38都可以磷酸化ST AT3的727位丝氨酸位点,其中ERK1/2和p38与ST AT3密切相关。值得说明的是,ERK2在磷酸化ST AT3丝氨酸位点的同时,有可能通过它与ST AT3结合阻碍JAK2或Src激酶磷酸化ST AT3的酪氨酸位点。因此,ERK2在某些信号转导过程中可抑制ST AT3的活性。另外,M APK的上游激酶MEK1和MEKK1也参与ST AT3的活化。(3)ST AT4的蛋白序列中虽然含有高度保守的M APK磷酸化位点,但其丝氨酸位点磷酸化机制与ST AT1、ST AT3并不相同。I L-12可诱导人T细胞ST AT4的丝氨酸位点磷酸化,但不能诱导ST AT1和ST AT3的丝氨酸位点磷酸化。ERK1/2和p38活化后,可磷酸化ST AT1和ST AT3的丝氨酸位点,但不能磷酸化ST AT4的丝氨酸位点,其确切机制有待进一步研究[12]。(4)ST AT5的活化与p38和ERK1/2有关。例如,p38可促进由EG F诱导ST AT5的活化,而ERK1/2则可下调该效应[13]。进一步研究发现,无活性ERK1/2与ST AT5a以复合物的形式存在于胞浆中,这可能是某些情况下ERK1/2抑制ST AT5a活化的分子基础。但也有研究发现,ERK1/2可参与ST AT5a的活化,其拮抗剂PD98059可抑制生长激素诱导ST AT5a与DNA结合。
③JAK s激酶与M APK信号转导通路可相互激活 资料显示,JAK1、JAK2和JAK3活化后可激活M APK 信号通路。(1)IFN-β、OS M可激活Hela肿瘤细胞中JAK1,然后通过JAK1激活Raf/M APK信号转导通路。将JAK1基因敲除后,IFN-β、OS M不能激活Raf/M APK信号转导通路,而增强JAK1表达可促进Raf-1活化。免疫沉淀分析发现,Raf-1与JAK1或T yk2结合在一起。但值得注意的是,JAK1可活化Raf-1转而抑制M APK家族成员的活性。IFN-β或OS M可诱导JAK1基因敲除Hela细胞ERK2持续活化,但导入JAK1基因后Raf-1活化,但ERK2活性
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却被抑制。(2)业已明确,I L-6通过JAK2激活Ras/M APK信号转导通路,应用JAK2特异性抑制剂AG490则明显抑制多发性骨髓瘤细胞ERK2活化,其抑制效果与AG490使用剂量呈正相关。(3)在T细胞系D10细胞中,I L-2可通过JAK3激活ST AT1、ST AT3、ST AT5和ERK1/2,给予JAK3抑制剂可阻断ERK1/2活化。
另一方面,M APK信号通路可活化JAK s。例如, MEKK1可参与EG F诱导ST AT3的727位丝氨酸位点磷酸化,同时通过激活Src和JAK2介导ST AT3的705位酪氨酸位点磷酸化。当采用基因敲除的方法去除Src和JAK2作用时,MEKK1不能再磷酸化ST AT3的酪氨酸位点。关于MEKK1激活Src和JAK2的具体分子机制有待进一步研究[14]。
212 ST ATs、M APK AP-K1/2以及NF-κB在细胞核内共同调控基因转录 ST ATs和NF-κB都可进入细胞核内调控基因转录,它们的基因调控位点可能重叠,也可能相邻,两者存在相互作用,彼此拮抗或协同调控基因转录。M APK AP-K1/2也可进入细胞核内,主要影响NF-κB的基因转录调控。
ST AT1、ST AT2、ST AT3、ST AT5和ST AT6均能与NF-κB共同调控基因转录。①已证实,EG F可间接激活ST AT1和NF-κB,而ST AT1和NF-κB可协同启动人鳞状细胞癌A431细胞中p21/W AF1蛋白的基因表达。在某些细胞中,ST AT1和NF-κB还可共同调控人诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)基因表达[15]。②研究发现,ST AT2在细胞核内与NF-κB竞争人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HI V)基因激活子位点,通过阻碍NF-κB与基因激活子结合而抑制NF-κB启动HI V基因表达。③ST AT3和NF-κB对肝细胞急性期蛋白、α2-巨球蛋白、大鼠γ-纤维蛋白以及JunB等基因调控位点存在部分重叠。ST AT3和NF-κB可竞争基因结合位点,彼此拮抗对方的转录活性。④ST AT5b可通过“迫离”机制抑制NF-κB对基因的转录调控,该效应不需要ST AT5b与DNA结合,但依赖于ST AT5b在核内的汇集以及ST AT5b羧基端的作用。这是蛋白-蛋白方式的抑制作用[16]。另外, ST AT5还能与NF-κB竞争基因结合位点共同调控基因转录,例如IFN-γ激活位点(interferon gamma-activated site,G AS)等。⑤I L-4可通过激活ST AT6抑制NF-κB与DNA的结合[17],并经此途径下调T NF -α诱导E-选择素基因转录。另一方面,ST AT6和
NF-κB可协同促进基因转录,如在淋巴瘤细胞中,活化的ST AT6和NF-κB可协同调控免疫球蛋白基因转录。此外,酪氨酸磷酸化ST AT6能和NF-κB直接结合。
M APK AP-K1/2与NF-κB信号转导通路参与了I L-17的致炎过程。I L-17通过M APK途径激活M APK AP-K1/2后,M APK AP-K1/2进入细胞核内,作为一种反式激活因子,协同NF-κB启动iNOS基因转录表达。应用M APK通路的化学抑制剂可减轻M APK AP-K1/2活化,并显著降低I L-17诱导iNOS 表达水平。
3 3条信号通路共同参与炎症时信号转导和基因调控
上述3条信号转导通路在炎症反应中占有重要地位。已证实,LPS可以诱导炎症细胞产生致炎因子T NF-α、I L-1、I L-6和IFN-γ,抗炎因子I L-10和I L-4以及介质NO等,这些炎症因子的诱生、相互影响和炎症效应均与3条信号通路密切相关。
业已明确,LPS的信号转导过程首先是激活细胞膜上特殊的受体,主要是C D14以及T oll样受体4 (T oll-like receptor4,T LR4)[18],其后激活丝氨酸-苏氨酸激酶,进一步活化NF-κB等转录因子。研究发现,LPS在人单核细胞中主要通过raf-1/MEK1-MEK2/ERK1-ERK2信号途径启动T NF-α基因转录,它还可活化p38并激活NF-κB参与iNOS表达过程。其中,p38尤其是其亚型p38α在LPS的信号转导系统中占有十分重要的地位,抑制p38活性则能有效降低LPS诱导T NF-α、I L-1、I L-6、I L-8、I L -10、T LR和iNOS等表达水平。需要指出的是,LPS 在不同类型细胞中通过“重点”活化不同M APK家族成员来激活NF-κB,从而引起基因表达。但LPS不能直接活化JAK-ST AT途径,它可通过I L-6、I L-10、IFN-γ等间接激活JAK-ST AT途径。ST ATs活化后直接进入核内参与LPS诱导的基因表达,其中ST AT1和ST AT3的作用尤为显著。T NF-α是重要的促炎细胞因子,M APK和NF-κB途径都可能参与其诱生机制。T NF-α生成后可经T NFR1激活p38、ERK1/2和NF-κB,诱导I L-6、I L-8合成。其中p38对NF-κB活化起促进作用,抑制p38活性可明显促进T NF-α介导肿瘤细胞凋亡。进一步研究发现,p38上游激酶MEKK3也参与了T NF-α对NF-κB的激活过程。目前还没有文献报道T NF-α可直接活化JAK-ST AT通路,但T NF-α往往通过IFN-
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γ激活JAK-ST AT途径从而与IFN-γ共同调控基因转录,如细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion m olecule-1,IC AM-1)、干扰素调节因子-1(interfer2 on regulatory factor1,IRF-1)等。
IFN-γ可放大多种炎症细胞因子的效应,现有资料表明,JAK-ST AT途径是IFN-γ诱生和信号转导的主要通路。I L-12/I L-18能激活小鼠巨噬细胞的ST AT4诱导IFN-γ基因表达。另一方面,IFN-γ可通过JAK1、JAK2激活ST AT1协同T NF-α、I L-1等炎症因子调控基因转录,并能活化ST AT1增强大鼠主动脉平滑肌细胞中I L-1β介导iNOS蛋白合成[19],促进炎症发展。研究进一步发现,ST AT5在IFN的信号转导以及Ⅰ型IFN依赖性基因转录中也具有重要作用[20]。另外,IFN-γ通过激活ST AT1拮抗T NF-α诱导NF-κB活化过程,促进肿瘤细胞凋亡。
I L-1也是体内一种重要的促炎因子。据报道, LPS可激活单核细胞M APK信号通路,最后活化NF -κB启动I L-1基因表达,其中p38在I L-1诱生中具有重要作用。另一方面,I L-1亦可诱导ERK1/2、p38和JNK活化,进而活化NF-κB,调控基因表达。已证实,I L-1β可诱导大鼠胃上皮细胞JNK、p38在5 min内活化,ERK1/2在10min内活化,NF-κB持续活化6h以上[21]。p38在I L-1的信号转导中同样占有重要地位,它通过活化p38调控基质金属蛋白酶-13、心房利尿钠素、iNOS等基因表达。
I L-6的效应与ST AT3紧密相连,而ST AT3对细胞的增殖分化有重要作用,因此I L-6不仅可促进炎症发展,还能加速正常细胞和肿瘤细胞增殖生长。在炎症早期,I L-1β、I L-17、T NF-α等激活p38和ERK1/2,接着活化NF-κB,启动I L-6基因转录表达[22]。当然,LPS、血管紧张素Ⅱ也可通过不依赖NF -κB的信号途径诱导I L-6生成,如LPS可激活成骨细胞中p38和ERK1/2,经转录因子AP-1诱导I L -6生成;血管紧张素Ⅱ则可激活心脏纤维母细胞中p38和ERK1/2诱导I L-6基因表达,但不依赖于NF -κB。另一方面,I L-6可激活JAK-ST AT、M APK、NF-κB[23]3条信号通路,发挥其效应。例如,I L-6通过激活ST AT3和Ras依赖的M APK信号通路促进成骨细胞、前B细胞、胆管细胞等增殖生长,还可通过JAK-ST AT途径上调自身受体,其中p38参与了I L-6所致ST AT3活化。
I L-10和I L-4都是重要的抗炎因子,LPS能激
活人单核细胞p38,诱导I L-10生成[24]。I L-10可抑制促炎因子的生成,下调炎症因子受体表达并抑制受体活化。有资料显示,I L-10可通过活化NF-κB而抑制IFN-γ诱导IC AM-1基因表达,它还能抑制人单核细胞中重要共刺激分子C D86的表达,从而减轻单核细胞活化Th细胞反应。I L-4也是一个重要的抗炎因子,可通过激活ST AT6调控免疫系统多种基因的表达。新近研究表明[25],I L-4可激活ST AT6抑制NF-κB活性,进而有效降低T NF-α诱导E-选择素的基因表达;同时它还可激活巨噬细胞中ST AT6活性,减轻I L-12、I L-18介导ST AT4活化,从而抑制其诱导IFN-γ基因表达。
4 结语
JAK-ST AT、M APK及NF-κB等信号途径各有其自身的特点,形成了细胞内丰富多样的信号传递系统。首先,JAK-ST AT通路仅由两级组分构成,具有简捷的特点。有资料显示,JAK-ST AT途径是炎症反应中十分重要的信号调控通路,IFN-γ可通过JAK-ST AT途径放大LPS、T NF-α、I L-1等介质引起的炎症反应,而抗炎因子I L-10、I L-4也可通过JAK-ST AT途径抑制炎症反应的发展。其次,M APK 信号转导过程从细胞浆到细胞核,涉及到多个激酶和多条通路活化,并且各级激酶之间存在交汇作用。其中,p38在M APK信号系统中占有重要地位。此外,NF-κB作用亦相当广泛,多种刺激和激酶均可通过蛋白酶体途径使IκB降解从而活化NF-κB,NF -κB活化后进入核内广泛调控基因转录。
如图4所示,上述3条信号转导通路之间存在复杂的交汇作用。此外,3条信号通路在活化后也同时激活了各自的正向或负向反馈调控机制,使反应趋向于放大或平衡。并且,同一信号转导通路可表现出相反的效应。例如,T NF-α、I L-6等通过活化p38激活NF-κB;而非甾体类消炎药吲哚美辛及水杨酸钠可能通过激活p38抑制NF-κB活化。这种现象可能与激酶的不同亚型有关,还提示可能存在新的信号调控通路甚至新的调节分子。总之,这3条信号转导通路间的交汇作用非常广泛而复杂,并且在不同的细胞和状态时效应有所不同,其精确的相互作用与调控机制仍然是今后研究的重要方向。
[参 考 文 献]
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Fig 4 The cross -talk of JAK-ST AT ,M APK and NF -κB pathways.
图4 JAK-STAT 、MAPK 和NF -κB 3条信号通路交汇作用
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(下转第1627页)
3μg作为皮肤炎性模型诱导的最佳浓度(图3)。3种浓度SP 不同时间比较,E B注射后10min,效果最佳(P<0101),故用于研究皮肤炎症模型的建立(图4)。
研究也显示H1/SP及其受体的相互作用与反应性皮肤模型的调控相关,并与炎性反应的引发有关[5]。该结果用量化分析法直接证明急性炎性反应中,H1、SP等炎症介质在炎症反应性渗透性增加中的重要作用。
本研究首次建立了一简单、定量和敏感的方法,可直接量化评价由H1和SP引起的鼠皮肤超敏反应的程度,直接证明急性炎性反应中,H1、SP炎症介质在炎症反应中的重要作用。此技术也有望用于H1和SP类拮抗药的筛选研究。
[参 考 文 献]
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10219.
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免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，
细胞信号通路大全
1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径:ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员。ErbB 的命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体,因而 EGF 受体 亦称为“ ErbB1”。人源 ErbB2 称为HER2, 特指人的 EGF 受体。ErbB 家族的
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。 TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock. The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009). TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian in?uenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian in?uenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4. Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian ?u-induced lethality. 1TL R4的结构分布及信号通路 TLR4是人类发现的第一个TLR 相关蛋白,几乎分布于所有的细胞系,主要表达在参与宿主
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1PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受 体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作 为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过 调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量 代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶(ERK-和 p38．MAPK)，蛋白激酶A和C(PKA，PKC)，AMPK和糖原合成酶一3(GSK3)等调控。调控PPARa 生长信号的酶报道有MAPK、PKA和GSK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPARγ主 要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动 脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面 均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号 通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维 甲酸受体(RXR)结合实现其转录活性的。 2MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activatedproteinkinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反 应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族:ERKs（extracellularsignalregulatedkinase) ：包括 ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-JunN-terminalkinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使Jun转录因子N末 端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为JunN末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的 细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通 路。 P38MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38α、p38β、p38γ、p38δ。p38MAPK参与多种细胞内信息传递过程,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化 其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平,从而 介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可 被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用 激活底物。 3ERBB信号途径:ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的EGF受体家族成员。ErbB的命名来源于在禽 红白血病B(v-Erb-B)发现的EGF受体的突变体,因而EGF
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
炎症的机制和功能
炎症的机制和功能 当机体遭遇到一种病原体侵袭时，它会释放出一系列的细胞因子，将免疫细胞吸引到感染位点并引起炎症，因此可以说炎症是人体用来对抗感染的一种防御机制。但是炎症失控也会引起一系列的病理反应，如严重的感染和败血症，还有阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和2型糖尿病等。 科学家们一直致力于解析炎症的发生机制，和具体的功能，近期的一些研究为深入了解这种关键生理过程的复制机制提出了新的见解，为了来自基因泰克等处的两位学者撰写了题为“Mechanisms and Functions o f Inflammasomes”的综述文章，介绍了近期的研究进展，也探讨了这一研究领域存在的问题。这篇文章发表在《细胞》（Cell）杂志上。 来自北卡罗来纳大学医学院的研究小组发现，巨噬细胞有一套自杀报警系统，通过这一信号通路检测逃离至细胞溶质中的细菌。这一信号激活了一种叫做caspase-11的酶，其启动了巨噬细胞中的自我毁灭程序。 这项研究表明，缺乏caspase-11检测信号通路的小鼠不仅易受到B. pseudomallei感染，对正常无危险的B. thailandensis也是如此。因此，caspase-11对于存活于普遍存在这些病原体的环境中
至关重要。 今年的一项研究还表明，淋巴组织中绝大多数的CD4 T细胞尽管能够抵抗HIV充分感染，却是通过细胞焦亡（pyroptosis）来牺牲自身对存在的病毒DNA做出响应，但这种高度炎症性的细胞死亡形式将更多的CD4 T细胞吸引到了这一区域，由此形成了一个恶性循环，最终对免疫系统造成了严重破坏。 人们通常将HIV感染过程中的CD4 T细胞死亡归因于凋亡（或称程序性细胞死亡）。问题在于，大多数研究都将焦点放在血液中的活性细胞上，HIV能够“有效地感染”这些细胞，与宿主细胞基因组整合，进行自身复制。而2010年的一项研究证实，相比之下淋巴组织中95%的CD4 T细胞都是“感染失败”的旁观者细胞——病毒能够穿透这些细胞但无法整合或复制。 这项研究表明一种caspase-1抑制剂有可能为数百万无法获得抗逆转录病毒药物治疗的人们提供一种过渡性治疗。这样的药物或许甚至可以阻止存在于记忆CD4 T细胞中的潜伏病毒库扩散，到目前为止这是阻碍HIV/AID治疗的一种重要原因。 慢性炎症过程中细胞因子异常作用有可能促进了记忆CD4 T细胞稳态增殖，如果我们去除慢性炎症，是否能够阻止稳态增殖并削弱潜
Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系
《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6 489 Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的 关系 曾治民 何静 刘安文 南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006 ［摘要］ Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］ Toll样受体； 信号传导； 炎症； 肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014 中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06 The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China) Correspondence to：LIU An-wen E-mail：awliu666@https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html, ［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in ? ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in ? ammation related cancers. ［Key words ］ Toll-like receptors; Signal conduct; In ? ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文 E-mail:awliu666@https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html, Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1 TLRs概述 人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的 作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病
细胞信号通路大全
1 PPAR 信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPAR a、PPAR B和PPAR 丫3种亚型组成。PPAR a主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa 同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶(ERK-和p38 . M APK)，蛋白激酶A和C( PKA , PKC) , AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa 生长信号的酶报道有M APK 、PKA和G SK3。PPAR B广泛表达于各种组织，而PPAR 丫主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR- 丫在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR―丫信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体(RXR) 结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介丝裂原激活蛋白激酶(mitogen —activated protein kinase ，MAPK )是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应(增殖、分化、凋亡、应激等)。 MAPKs 家族的亚族:ERKs (extracellular signal regulated kinase) ：包括ERK1、 ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase) 包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun 转录因子N 末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N 末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。 P38 MAPKs :丝氨酸/ 络氨酸激酶，包括p38 a、p38 B、p38 丫、p38 3。p38 MAP K 参与多种细胞内信息传递过程,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过 C 端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径：ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的EGF受体家族成员。ErbB的命名来源于在禽红白血病B( v-Erb-B) 发现的EGF 受体的突变体,因而EGF 受体亦称为“ ErbB1 ” 。人源ErbB2 称为HER2, 特指人的EGF 受体。ErbB 家族的另外两个
TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html, TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用 作者：刘瑾 来源：《中国科技博览》2016年第22期 [摘 ;要]Toll样受体4（TLR4）属于模式受体家族，他们是高度保守的受体家族，识别保 守病原体相关分模式，因此代表防御的第一道防线。TLR4被认为是革兰氏阳性细菌脂多糖的识别受体。此外，它还链接由炎症损伤引起的内源性分子。因此，TLR4是在感染性刺激介导由外源和内源配体促炎反应引发的一种关键受体。具有炎症反应放大器的关键作用。本综述集中于关于TLR4激活在感染性炎症中的作用和TLR4信号传导在一些病理状况中的研究进展。 [关键词]Toll样受体4，感染性炎症 中图分类号：TD327.3 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）22-0347-01 1、前言 TLR4的首要功能是识别来自病原体的外源分子，特别是革兰氏阳性菌分子。如LPS[1]。最近TLR4已经被广泛证明参与识别由受损组织和坏死细胞引起释放的内源性分子。这些分子称为损伤相关分子模式分子（DAMP），这些分子通过与TLR4相互作用诱导强的促炎反应激活[2]。这是一个复杂的协同过程，然后诱导恢复组织完整性和功能的解决途径。然而，在一 些情况下，过度或调节不良的炎症反应可能对机体有害。在几种具有微生物或非微生物病因中，在某些情况下，TLR4激活的参与可以有助于疾病的进展。 2、 TLR4信号通路 TLR4由608个残基的细胞外结构域和参与细胞内信号传导级联的187个残基的细胞内结构域组成。现已证明，T LR4与细胞表面上的骨髓分化2（MD2）物理缔合是配体诱导的活化所必需的[3]。并通过与LPS的相互作用与TLR4的胞外结构域非共价结合，形成TLR4/MD2 受体复合物。 MD2缺乏跨膜和胞内结构域，LPS结合蛋白（LBP）和CD14将LPS单体转移到MD2和TLR4。LPS结合后，发生两个TLR4 / MD2复合物的二聚化，导致TLR4同二聚体的构象变化，诱导包含Toll /白细胞介素-1受体样（TIR）结构域的衔接蛋白的募集。衔接蛋白包括4种：MyD88衔接子蛋白（MAL）蛋白，也称含TIR结构域的衔接蛋白（TIRAP）;含有TIR结构域的适体诱导性IFN-γ（TRIF）;也称为含TIR结构域的衔接分子-1（ICAM-1）和TRIF相关衔接分子（TRAM）。.MyD88介导的信号传导主要发生在质膜，并涉及MyD88和MAL蛋白的快速募集。这些衔接分子的通过IL-1R相关激酶（IRAK）的磷酸化激活，TNF-受体相关因子6（TRAF6）的结合和由衔接蛋白介导的转化生长因子β激活激酶1（TAK1）的下游激活，TAK1结合蛋白2和TAK1结合蛋白3（TAB2和TAB3）。TAK1反过来活化丝裂原
细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展
[收稿日期]2003-12-23 [修回日期]2004-06-07 3[基金项目]国家重点基础研究发展规划项目(N o.G 1999054203);国家杰出青年科学基金资助项目(N o.30125020);全军杰出中青年人才专项基金资助项目(N o.98J013) △通讯作者T el :010-********;E -mail :c -ff @https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html, [文章编号] 1000-4718(2005)08-1607-08 细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展3 刘 辉, 姚咏明△ (中国人民解放军第304医院全军烧伤研究所基础部,北京100037) Advances in cross -talk of cellular signalling pathw ays associated with inflammatory response LI U Hui ,Y AO Y ong -ming (Basic Research Department o f Burns Institute ,304th Hospital o f P LA ,Beijing 100037,China ) 【A R eview 】 Janus kinase -signal transduction and transcription activator (JAK -ST AT ),mitogen -activated protein ki 2 nase (M APK )and nuclear factor κB (NF -κB )are three important cellular signalling pathways ,which play piv otal roles in regula 2tion of cellular physiologic as well as pathophysiologic functions.Based on the elucidation of the research progress of three signalling cascades ,respectively ,the current review focuses on the cross -talk of these signalling transduction ,and the up -to -date details are als o presented on their regulation in in flammatory response. [关键词] 信号转导;炎症;有丝分裂素激活蛋白激酶类;NF -κB [KE Y WOR DS] S ignal transduction ;In flammatory ;Mitogen -activated protein kinases ;NF -kappa B [中图分类号] R363 [文献标识码] A Janus 激酶-信号转导转录激活因子(Janus ki 2nase -signal transduction and transcription activator ,JAK -ST AT )、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen -activated protein kinase ,M APK )及核因子-κB (nuclear factor κB ,NF -κB )是细胞内3条重要信号通路,对于维持细胞 的正常生理功能具有重要意义。许多研究证实,这3 条信号转导通路之间存在着复杂的交汇作用(cross -talk ),广泛参与了细胞一系列生理及病理反应过 程。本文拟在阐述3条信号转导途径研究现状的基础上,重点探讨它们之间的交汇作用,进一步认识它们在炎症信号转导调控中的意义。1 3条信号转导通路的研究现状 111 Janus 激酶-信号转导转录激活因子通路 JAK s 家族由JAK 1-3和TYK 2等4个成员构成,都属 于非受体型的酪氨酸蛋白激酶(PTK )。该家族成员 由7个功能域构成[1]。JAK 激酶同源域1(JAK ho 2m ology region 1,J H1)具有PTK 催化活性的激酶功能 域,J H2为激酶样功能域,是与ST ATs 结合的部位,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有激酶活性。JAK s 与其他的PTK 不同,其结构内无Src 癌基 因同源域(SH )。ST ATs 家族共有7个成员,即ST AT1-4、ST AT5a 、ST AT5b 和ST AT6。该家族成员主要由6 个功能域构成,其中C 端的酪氨酸磷酸化(T yr -P )有助于ST ATs 形成同源或异源二聚体。 研究证实,JAK s 主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与受体结合后,其受体的胞内部分发生二聚体化,JAK s 与二聚体化受体的box 功能区结合并发生磷酸化而激活。活化的JAK s 进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK 底物活化,包括细胞因子受体型PTK 、JAK s 家族的成员、ST ATs 等。ST ATs 是JAK s 激酶底物,同时也是一种含SH2功能域的DNA 结合蛋白。ST ATs 可通过SH2功能域与二聚体 受体复合物的酪氨酸位点以及JAK s 上的K LD 功能域结合。ST ATs 的y 功能域在JAK s 的作用下发生 ? 7061?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2005,21(8):1607-1613、1627
免疫及炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor Fａmｉly Jaｋ与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应.细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jak蛋白，活化得Jak蛋白对受体与自身进行磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Stat蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达.细胞因子信号传导抑制分子（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak或Stａt参与其她受体蛋白得信号传导，在下面Jaｋ/Sｔat使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素，G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血，血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂。研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—６得信号或导致自身免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导与表皮生长因子受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制.研究人员已经在Jak ２假激酶域中发现一个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Ｊak2得病理激活，同时激活控制红细胞,巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO）,血小板生成素(TPO）与Ｇ－CSF等得受体。而Jak１得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中.体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（AＬL)患者中。此外，
细胞信号通路 Diffuse Large B Cell Lymphoma
S h a r e d G C B - & A B C -D L B C L CELL OF ORIGIN Naive B cell Ag CD79A/B LYN PKC β MAPK/ERK PI3K/AKT CARD11 BCL10 MALT1 IRF4 MyD88 K4 H3 H3 K27 K27 Transcriptional activators EZH2SUZ12 Transcriptional repressors BCL6BCL6-i CD40 CD40L TLR/IL-1R BTK-i 11% 20-40% 32% 4% 21%25-32% 25%30%21% 30-37% 10% 32%22% 24-30% 11% 10% 29% NF-κB IRF4 BCL6 translocation; more frequent in ABC-DLBCL GCB-DLBCL ABC-DLBCL BCL6 translocation *Based on analysis of 12 cases only MEF2B BCL6 gene BCL6 protein DARK ZONE Germinal Center GCB-DLBCL ABC-DLBCL PMBCL LIGHT ZONE Centroblast HLA-I loss relieves inhibition on NK Non-self antigen activates CTL Centrocyte T cell FDC Plasmablast Plasma cell Memory B cell Thymus Thymic B cell IMMUNE ESCAPE DEREGULATED BCL6 ACTIVITY CONSTITUTIVE BCR AND NF-κB SIGNALING ABERRANT HISTONE/ CHROMATIN MODIFICATIONS G C B -D L B C L M u t a t i o n s Loss of function Gain of function D e l e t i o n s T r a n s l o c a t i o n s A m p l i c a t i o n s C N g a i n s A B C -D L B C L P M B C L 3232-382921 20-4011820 % of DLBCL % of subtype Altered histone/ chromatin modi?cations CREBBP/EP300 MLL2/MLL3Proliferation/Apoptosis BCL2MYC miR-17~92Other EZH2 BCL6 BSE1 sites 2p16.1Immune escape B2M CD58Deregulated BCL6 activity BCL6MEF2B 34-45 106-12.5221516 30 30-372110 30-454536 3630-4538 33* 25-32 13 24-3026 Signaling TNFRSF14 GNA13SGK1PTEN Constitutive NF-κB/BCR activity TNFAIP3MYD88CD79A/B CARD11 Terminal differentiation block PRDM1/BLIMP1 Apoptosis BCL2Other SPIB JAK/STAT activation JAK2/JMJD2C SOCS1STAT6 Cell cycle checkpoint CDKN2A/B Constitutive NF-κB activity TNFAIP3Immune escape PDL1/PDL2 CIITA Deregulated BCL6 activity BCL6 1311136-11Other FOXO1TP53 MALT1-i T cell CD2Non-self Ag TCR CD58 NK CTL DNA damage response (p53, ATR)Cell cycle arrest (p21) B cell activation (CD80)Programmed cell death (BCL2)Plasma cell differentiation (BLIMP1) NK CTL NF-κB NF-κB-i HDAC-i EZH2-i Lenalidomide JAK/STAT Interferon p38/MAPK Ag BCR SYK BTK HLA-I Normal B cell DLBCL FBXO11A20 PRDM1 CBP/EP300 K4 methylation K27 methylation K27 acetylation Loss of function genetic lesions Gain of function genetic lesions CREBBP EP300MLL2MLL3Columbia University, New York, NY 10032, USA See online version for legend and references. 132 Cancer Cell 25, January 13, 2014 ?2014 Elsevier Inc. DOI 10.1016/https://www.wendangku.net/doc/d613663564.html,r.2013.12.012