关于口服固体制剂GMP车间的探讨

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GMP 的实施主要包括：软件和硬件。硬件是指合格的厂房，生产环

境和设备[1-5]

。硬件设施是药品生产的根本条件。药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体、洁净空调和除尘装置、照明、生产工艺用洁净气体管网等。厂房的设计直接关系到药品质量。常用的固体剂型有散

剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等[6-9]

。本文对口服固体制剂GMP 车间的合理设计进行综述。

1洁净区的整体合理布局1.1平面布局合理，防止交叉污染。厂房设施的合理设计和实施(包括合适的空间设计、合理的人流物流设计、恰当的隔离设计以及合适的建筑装修材料的使用)是我们规避生产质量风险及EHS 风险的最基本、最重要的前提[10-15]。合适的空间应满足主生产设备以及设备清洁方式和日常维护因素、生产支持系统以及物料暂存、储存的需要。人流通道、物流通道和工艺走廊三个通道是重点。三个通道的设计要兼顾GMP 要求、生产效率、产品过程控制。

1.1.1人流通道、物流通道是两个与一般区相连的区域。洁净区为防止交叉污染，人流通道、物流通道最好是在两个相反的方向。在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。物流主要包括原、辅料，半成品，成品，废物流，设备备件、容器等。典型的物流路线与传料方式紧密相关。设计物流通道主要要考虑物流路线合理性、运输距离最短、避免交叉污染、的废弃物出口应单独设置专用传递设施、用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道、减少物料处理工艺步骤等。人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。设计人流主要需要考虑到备对人员进入实施控制的系统（如门禁系统）、医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室、生活用室不得对洁净区产生影响、不同洁净等级的洁净室宜单独设置、通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室、尽量减少与物流的交叉等。

1.1.2工艺走廊是人、物经过净化后交汇的通道。严格的区域划分和有效的洁净度提升措施是GMP 厂房设计的重要技术体现，因此通道安排必须妥当，使布局与工艺布局合理。

1.2严格划分区域，方便操作生产，保证药品质量。生产区平面布局设计为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因素:有利于管理、减少环境清洁及消毒工作；其空气洁净度等级宜同配料室；减少运输过程中的混杂与污染；在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间；工艺设备支持系统的空间需求；设备维护保养空间等因素。固体口服制剂主要涉及的工序较多，筛粉、磨粉、造

粒、整粒、混合工艺房间应该相邻，使得物流线路快捷[16-19]

。在个别存在物料暴露和物料危险性严重的房间应该设置气闸室。

2压差与回风艺走廊与功能间三者之间的关系

洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度。若工艺走廊的压差大于功能间和一般区，粉尘被堵在功能间和一般区则不产生污染，若工艺走廊的压差压差低于功能间则药品将在工艺走廊被污染，若工艺走廊压差小于一般区则整个洁净区都会被污染。回风也是造成污染的环节之一，为了减少回风的污染可以从以下两个方面考虑:（1）产尘量较大的过筛、压片、充填、数片等工序，设计必要的捕尘、控制好洁净区压差避免药品的交叉污染。（2）将产尘量大的房间设置排风口并安装捕尘设备，在产湿量大的岗位安装除湿装置。

3净化空调系统的设计

生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度D 级的医药洁净室（区）温度应为18－26℃，相对湿度应为45％－65％。人员净化及生活用室的温度，冬季应为16－20℃，夏季为26－30℃。非单向流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于60dB(A)。单向流和混合流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于65dB(A)。一旦净化空调系统遭

受污染，洁净室均会被污染。要解决净化空调系统的三大污染源（粉尘

污染、湿度(水分)污染、细菌和霉菌的污染）可以从以下几方面来考虑:合理布置送风和回风管道以及功能间的合理布局，防止粉尘污染；在产湿量大的工序安装除湿装置或设置全排风口，防止湿度(水分)污染；要确保回风口、排风口以及除尘设备等清洁干燥，保证按照工艺规程以及GMP 要求进行合理生产，保证压差梯度等才能防止细菌和霉菌的污染。

4讨论

实施药品GMP 是在不断的完善与规范，硬件的合理设计与布局以及实践生产经验非常重要。设计车间要做到合理利用洁净区，提高洁净区面积利用率、有效的防止药品被外界污染和洁净区内物料的交叉污染、合理利用设备，减少设备闲置、资金浪费，确保质量的均一，药品的安全有效、质量稳定。医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP 的相关规定之外，还必须符合国家的有关政策，符合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护环境。

参考文献

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关于口服固体制剂GMP 车间的探讨

王锐

（哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000）

摘要：硬件设施是药品生产的根本条件，厂房的设计直接关系到药品质量，本文对口服固体制剂GMP 车间的合理设计进行综述。

关键词：口服固体制剂；车间；合理104··

关于口服固体制剂GMP车间的探讨

作者：王锐

作者单位：哈药集团制药总厂,黑龙江 哈尔滨,150000

刊名：

黑龙江科技信息

英文刊名：Heilongjiang Science and Technology Information 年，卷(期)：2014(6)

本文链接：https://www.wendangku.net/doc/b315596273.html,/Periodical_hljkjxx201406110.aspx

药厂固体制剂车间实习周记-总结报告模板

药厂固体制剂车间实习周记 学校给我们布置的实习作业是自己找制药厂实习,而且还要写??周记。以下就是本人整理的药厂固体制剂车间实习周记，一起来看看吧! 药厂固体制剂车间实习周记 药厂实习周记(一) 第一周2月16日2月22日 岗位实习内容 来实习的第一周，我分到的是包装的岗位(手包)，其主要任务是： 1、必须严格按照要求来包装(特殊要求参考分切计划单独备注进行包装)。 ⑴轻拿轻放，杜绝产品在包装和转运过程引发的质量缺陷(污迹、划伤、撞伤、破损等)。 ⑵不得出现因包装不及时而影响分切计划的顺利进行。 ⑶保证成品的整洁和美观。 ⑷协助班长及整个班的成员包装完每批。 2、及时反馈备用产品的库存方面的信息。 3、按照规定的要求和位置，摆放整齐包装好的成品

4、搞好废膜及边料的打包运送和地面清洁工作 5、在生产过程中，配合班长认真完成好每一项工作任务 6、努力学习，全面提高自身素质 7、积极主动配合班长搞好班组建设 8、及时完成领导安排的临时性任务 岗位实习心得： 刚到这个车间的时候因为被分到了包装岗位所以感觉总是每天重复着这些枯燥而无聊的工作一点动力都没有，后来我发现其实这个岗位也有许多需要学习的东西，比如一开始时我每天都不能完成班长交给我的任务，后来渐渐的其实包装也是有许多窍门的，如果只是一味的不停地包装而不去总结经验，根本就不能提高效率，所以后来我每天下班后就仔细的总结慢慢的我能把班长交给的任务及时高校的完成好了，并且有时候还可以帮助班长干些别的工作，这一周的收获就是无论生活，学习，工作，都要不断的去总结经验这样才能更好地提高效率。 药厂实习周记(二) 2月23日3月1日 工艺路线选择依据 一般药物可以有几条合成路线，但并不是每一条合成路线都适合工业生产，因为工业生产与学术性研究的判断标准不同，工业上着重与经济和技术的可行性。应从以下几方面考虑工艺路线的选择： 1.原辅材料的来源 选择工艺路线应根据本国本地区的化工原料品种来设计。因为原辅料是药

口服固体制剂车间设计Word

口服固体制剂车间设计 口服固体制剂车间GMP设计原则 固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。 应遵循以下设计原则和技术要求。 1、根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 (GB 50073—2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。 2、固体制剂车间在厂区中布置应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大其总图位置应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。 3、若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。 4、充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。设备布置便于操作，辅助区布置适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。 5、粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设置除尘装置。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗。 相关工序的特殊要求（见图 A B）

备料室的设置 综合固体制剂车间原辅料的处理量大，应设置备料室，并布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。生产区用料时由专人登记发放，司确保原辅料领用。车间 与仓库在一起，可减少或避免人员的误操作所 造成的损失。仓库布置了备料中心，原辅料在 此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑 备料工序，可减少生产中的交叉污染。 固体制剂车间产尘的处理 固体制剂车间特点是产尘的工序多，班次 不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、 整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要 的捕尘、除尘装置（见左图） 产尘室内同时设置回风及排风，排风系统 均与相应的送风系统连锁，即排风系统只有在迭风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压（见图）。

固体制剂车间清洁验证方案汇总

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司

确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期

目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------

口服固体制剂车间工艺流程

口服固体制剂车间工艺流程 口服固体制剂车间主要是进行药剂压片包装、散剂包装和胶囊填充包装等加工。车间工艺布置避免人流、物流混杂，洁净区和非洁净区严格区分。为保护车间良好的卫生环境，设有器具清洗。存放及洁具清洗、存放的位置。人流入口设换鞋间、经更衣洗手后进入车间生产区域。进入D级洁净区的人员要求经脱外衣、洗手、穿洁净衣、手消毒后方可进入。该车间是合成药车间和中药车间的后续工段，主要原辅料是来自于合成药和中药提取生产线上的产品。 固体制剂原料由企业其他车间生产或者直接外购原料经过粉碎过筛后与经处理的淀粉蔗糖等辅料浓缩液混合制膏，经过干燥、粉碎后进行制粒再干燥、整粒、总混工序。然后再根据剂型要求进行压片、胶囊填充内包装等工序最终生产出符合要求的片剂、胶囊和散剂。该生产线工艺流程图见图1-10。

图10-10 口服固体制剂车间工艺流程图 制膏：各车间生产的原料药和外购的原料药经配料后进行粉碎过筛处理，细药剂粉末备用，叫粗药剂粉末返回重新进行粉碎处理。蔗糖淀粉等制粒原辅料浆经提取过滤后制成浓缩液与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状； 干燥：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水制 膏 表示D 级洁净区 配 料 粉碎 过筛 干 燥 粉碎 过筛 制 粒 提 取 净 料 干 燥 内包装 整粒 总混 胶囊充填 压 片 内包装 抛光、检囊 过 滤 入 库 入 库 内包装 外包装 外包装 外包装 外包装标签 浓缩液 微量粉末 微量粉末

分； 粉碎、过筛：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理； 制粒：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂； 干燥：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分； 整粒、总混：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合，供下一工段使用，整粒后有三种剂型制作工艺，根据不同产品选用不同工艺； 散剂包装：对颗粒状的药剂直接进行定量内包装分装； 片剂包装：对颗粒状的药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装； 胶囊：处理好的颗粒状药剂通过自动胶囊充填设备进行充填，完成后进行胶囊表面抛光处理，再进行检验，合格后进行铝塑膜或者分瓶封装；

GMP车间设计

GMP车间设计 GMP ——Good Manufacturing Practices for Drug " :指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质,到生产厂房,设施,建筑,设备,仓储,生产过程,质量管理,工艺卫生,包装材料与标签,直至成品的贮存与销售 的一整套保证药品质量的管理体系. GMP的基本点是为了要保证药品质量,必须做到防止生产中药品的混批,混杂污染和交叉污染,以确保药品的 质量. GMP基本内容涉及到人员,厂房,设备,卫生条件,起始原料,生产操作,包装和贴签,质量控制系统,自我检查,销售记表,用户意见和不良反应报告等方面.在硬件方面要有符合要求的环境,厂房,设备;在软件方面要有可靠的生 产工艺,严格的管理制度,完善的验证系统. 1 、车间GMP设计 车间设计任务中的车间布置设计是关键,要求以工艺为主导,并在其他专业如总图,土建,设备,安装,电力,暖风, 外管等密切配合下完成车间工艺布置: (1)生产区应有足够的平面和空间,要有足够的地方合理安放设备和材料,防止不同药品的中间体之间发生混 杂,防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染. ①存放待检原料,半成品的面积;②中间体化验室面积;③设备清洗面积;④清洁工具间面积; ⑤原辅料的加工,处理面积; ⑥存放待处理的不合格时原材料,半成品的面积,以免错误投产. (2)有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行; (3)相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施; (4)在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间; (5)原辅料,半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显,待验品,合格品和不合格品应有足够区域存放并严 格分开,存放区与生产区的距离要尽量缩短; (6)全车间的人流,物流应简单,合理,避免人流,物流混杂; (7)不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接; (8)应有足够宽的过道,结合处注以标志以防混药; (9)应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物) 的洗涤,干燥室,并符合相应的空气洁净度要求; (10)应有设备及容器具洗涤区. 在满足工艺条件的前提下,有洁净级别要求的房间按下列要求布置: ①洁净级别高的洁净室(区)宜布置在人员最少到达的地方,并宜靠近空调机房; ②不同洁净度等级的洁净室(区)宜按洁净度等级的高低由里及外布置; ③空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中; ④不同空气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施,如设置更衣间,缓冲间,传递窗等; ⑤洁净室(区)的净化空气如何循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染. 洁净室(区)内安装的水池,地漏不得对药品产生污染;100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时,手部应及时消毒;10000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域;100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌. 质量部门的设计要求: ①检验室,中药标本室,留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开; ②生物检定室,微生物检定室,放射性同位素检定室应分别设置; ③有特殊要求的仪器应设专门仪器室; ④对精密仪器室,需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置. 2、原料药生产车间GMP设计

口服固体制剂车间空调净化系统11111112

文件编码：VL—EV—017—002—P 页码：1 /25 口服固体制剂车间空调净化系统 验证方案

文件编码：VL—EV—017—P 页码：2 /25

1.概述 昆明邦宇制药有限公司固体口服制剂的空调净化系统由河北廊坊程远净化工程有限公司按GMP规定300000级净化设计、施工，净化面积为430平方米。根据生产工艺要求，该工程为独立净化空调系统，实现对洁净区的洁净和热湿控制。空调净化系统的工作流程为通过空调机组对空气进行初，中，高效三级过滤，处理后的洁净空气通过洁净风管送入洁净区，气流组织为顶送侧回（排），部分直排，回风经回风管回至空调机组。 该HV AC系统的主要设备及管路系统经前次验证确认后，未进行改造和新置，并按规定进行清洁及维护保养。 根据国家GMP要求，我公司制定了严格的监测规程，并按规程定期对洁净厂房进行尘埃粒子，沉降菌的监测；空调净化系统严格执行相关的标准操作规程；现对2006年空调净化系统各洁净室的洁净度测试结果进行分析，确认该系统是否处在良好状态。 2.验证对象：昆明邦宇制药有限公司口服固体制剂车间空调净化系统。 3.验证目的：确认口服固体制剂车间空调净化系统是否能满足ＧＭＰ规定的口服固体制剂生产环境。 4.验证组织： 验证小组由生产保障部、生产部、质量部的有关人员组成。 验证要求：

4.1资料要求 4.2 验证文件确认 4.2.1 验证所需文件 结论： 检查人：检查日期：4.3验证所需记录： 检查结论： 4.4系统验证指标:净化级别300000级

4.5主要设备的安装确认 4.5.1空调机组的安装确认 检查结果：按规定测试、检查达到要求，合格。 检查人：日期： 复核人：日期：4.5.2冷水机组的安装确认

注射剂--口服固体制剂---生产车间工程设计说课讲解

注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。

关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。

(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。

口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案 文件排版存档编号：[UYTR-OUPT28-KBNTL98-UYNN208]

*******生产设备 清洁验证 ******* 制药有限公司 ********** CO．，LTD 目录

1．背景资料 概述： 本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以******生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 目的 通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。 范围 本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。 相关的文件 关键规程列表如下： 周期

三批生产后，分别进行清洁验证研究。

验证委员会（组长） 负责审阅并批准验证方案； 负责验证结论的判定批准。 设备部 负责组织试验所需仪器、设备的验证； 负责仪器、仪表、量具等的校正； 负责设备的维护保养； 负责设备的操作。 质量部 负责取样及提供验证所需检测数据； 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析； 验证过程监督检查确保结果可靠性； 负责验证方案的批准和验证报告的批准。 QA QA负责验证现场执行的监控； 负责验证草案及报告的审核； 负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。 QC QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。 生产部 负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案﹑数据和最后的报告； 审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准； 负责组织生产车间按照验证计划进行实施； 负责现场对操作过程进行指导； 负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。

关于口服固体制剂GMP车间的探讨

科技论坛 GMP 的实施主要包括：软件和硬件。硬件是指合格的厂房，生产环 境和设备[1-5] 。硬件设施是药品生产的根本条件。药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体、洁净空调和除尘装置、照明、生产工艺用洁净气体管网等。厂房的设计直接关系到药品质量。常用的固体剂型有散 剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等[6-9] 。本文对口服固体制剂GMP 车间的合理设计进行综述。 1洁净区的整体合理布局1.1平面布局合理，防止交叉污染。厂房设施的合理设计和实施(包括合适的空间设计、合理的人流物流设计、恰当的隔离设计以及合适的建筑装修材料的使用)是我们规避生产质量风险及EHS 风险的最基本、最重要的前提[10-15]。合适的空间应满足主生产设备以及设备清洁方式和日常维护因素、生产支持系统以及物料暂存、储存的需要。人流通道、物流通道和工艺走廊三个通道是重点。三个通道的设计要兼顾GMP 要求、生产效率、产品过程控制。 1.1.1人流通道、物流通道是两个与一般区相连的区域。洁净区为防止交叉污染，人流通道、物流通道最好是在两个相反的方向。在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。物流主要包括原、辅料，半成品，成品，废物流，设备备件、容器等。典型的物流路线与传料方式紧密相关。设计物流通道主要要考虑物流路线合理性、运输距离最短、避免交叉污染、的废弃物出口应单独设置专用传递设施、用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道、减少物料处理工艺步骤等。人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。设计人流主要需要考虑到备对人员进入实施控制的系统（如门禁系统）、医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室、生活用室不得对洁净区产生影响、不同洁净等级的洁净室宜单独设置、通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室、尽量减少与物流的交叉等。 1.1.2工艺走廊是人、物经过净化后交汇的通道。严格的区域划分和有效的洁净度提升措施是GMP 厂房设计的重要技术体现，因此通道安排必须妥当，使布局与工艺布局合理。 1.2严格划分区域，方便操作生产，保证药品质量。生产区平面布局设计为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因素:有利于管理、减少环境清洁及消毒工作；其空气洁净度等级宜同配料室；减少运输过程中的混杂与污染；在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间；工艺设备支持系统的空间需求；设备维护保养空间等因素。固体口服制剂主要涉及的工序较多，筛粉、磨粉、造 粒、整粒、混合工艺房间应该相邻，使得物流线路快捷[16-19] 。在个别存在物料暴露和物料危险性严重的房间应该设置气闸室。 2压差与回风艺走廊与功能间三者之间的关系 洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度。若工艺走廊的压差大于功能间和一般区，粉尘被堵在功能间和一般区则不产生污染，若工艺走廊的压差压差低于功能间则药品将在工艺走廊被污染，若工艺走廊压差小于一般区则整个洁净区都会被污染。回风也是造成污染的环节之一，为了减少回风的污染可以从以下两个方面考虑:（1）产尘量较大的过筛、压片、充填、数片等工序，设计必要的捕尘、控制好洁净区压差避免药品的交叉污染。（2）将产尘量大的房间设置排风口并安装捕尘设备，在产湿量大的岗位安装除湿装置。 3净化空调系统的设计 生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度D 级的医药洁净室（区）温度应为18－26℃，相对湿度应为45％－65％。人员净化及生活用室的温度，冬季应为16－20℃，夏季为26－30℃。非单向流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于60dB(A)。单向流和混合流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于65dB(A)。一旦净化空调系统遭 受污染，洁净室均会被污染。要解决净化空调系统的三大污染源（粉尘 污染、湿度(水分)污染、细菌和霉菌的污染）可以从以下几方面来考虑:合理布置送风和回风管道以及功能间的合理布局，防止粉尘污染；在产湿量大的工序安装除湿装置或设置全排风口，防止湿度(水分)污染；要确保回风口、排风口以及除尘设备等清洁干燥，保证按照工艺规程以及GMP 要求进行合理生产，保证压差梯度等才能防止细菌和霉菌的污染。 4讨论 实施药品GMP 是在不断的完善与规范，硬件的合理设计与布局以及实践生产经验非常重要。设计车间要做到合理利用洁净区，提高洁净区面积利用率、有效的防止药品被外界污染和洁净区内物料的交叉污染、合理利用设备，减少设备闲置、资金浪费，确保质量的均一，药品的安全有效、质量稳定。医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP 的相关规定之外，还必须符合国家的有关政策，符合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护环境。 参考文献 [1]冉大强.风险管理在药品GMP 认证技术审评中应用的研究[D].济南：山东大学，2012. [2]王恺.A 制药企业基于GMP 的质量改进模式研究[D].天津：天津大学，2008. [3]曾倩.玉溪市药品GMP 在推进过程中的阻滞因素和对策研究[D].昆明：云南大学，2012 [4]李春霞.清热解毒口服液GMP 验证的研究[D].天津：天津大学，2012.[5]糜启春.我国原料药企业FDA 注册及GMP 实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海：上海交通大学，2011.[6]高洁.我国药品GMP 标准发展研究[D].开封：河南大学，.2011.[7]王颖.我国中小型制药企业GMP 实施的探究[D].济南：山东中医药大学，2013. [8]李因宝.2010版GMP 对注射剂生产的挑战与应对[D].济南：山东大学，.2012. [9]谢敬东.药品生产现场GMP 管理策略研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2008. [10]李海剑.试论以品种为单元的药品GMP 实施模式[D].开封：河南大学，2010. [11]邹华容.新GMP 实施后CM 公司药品质量管理研究[D].成都：四川师范大学，2012. [12]糜启春.我国原料药企业FDA 注册及GMP 实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海：上海交通大学，2011. [13]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP 的策略研究[D].天津：天津大学，2011. [14]李海剑.试论以品种为单元的药品GMP 实施模式[D].开封：河南大学，2010. [15]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP 的策略研究[D].天津：天津大学，2011. [16]李因宝.2010版GMP 对注射剂生产的挑战与应对[D].济南：山东大学，2012. [17]高肇林.益康药业小容量注射剂车间GMP 认证过程分析[D].长春：吉林大学，2013. [18]谢国亮.生物制药企业符合GMP 要求的CIP 系统及清洁方法的研究[D].上海：华东理工大学，2012. [19]张梅.药品生产企业借鉴TQM 完善GMP 研究[D].北京：北京交通大学，2007. 关于口服固体制剂GMP 车间的探讨 王锐 （哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000） 摘要：硬件设施是药品生产的根本条件，厂房的设计直接关系到药品质量，本文对口服固体制剂GMP 车间的合理设计进行综述。 关键词：口服固体制剂；车间；合理104··

口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量

口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量 在工艺过程中，药物溶解或部分溶解在溶剂（典型的如水）中是非常普遍的情况。如果在除去溶剂的过程中引发了相变，则这种机制被称为溶液机制。意识到相变可以是亚稳态向稳态或稳态向一种或多种亚稳态之间进行转变这一点是非常重要的。比如，在湿法制粒过程药物可能部分溶于水中，在冻干会喷雾干燥过程中药物则完全溶解在水中。一旦除去溶剂便会再生出固相的药物。再生药物的固相状态可能已不是原来的晶型或者为混晶状态。需要注意的是只有溶解的那部分药物才可能发生相变。 最终的固相状态是单一相态还是无定型以及晶型的混合取决于溶剂取出的速率、晶核形成的难易以及在相应工艺环境下可形成晶型的晶体生长速度等因素[16]。 2.1.4溶液介导 与溶液机制不同，溶液介导机制只会引起亚稳态向稳态的相变。该种相变是两种相态下溶解度的不同导致的。与溶液机制的相变发生在干燥过程不同，溶液介导机制的相变在亚稳态接触到饱和溶液时发生。

在溶液介导机制的相变中存在三个连续的过程[17-19]：1）亚稳相态溶解于所接触到的饱和溶液并达到稳定相态的过饱和状态；2）稳定相态的成核；3）稳定相态的晶核生长同时伴随亚稳状态的不断溶解（过程1）。过程（2）和（3）往往是限速步骤。当过程（2）为限速步骤时，任何影响成核的因素均会影响整体的相变过程。这些因素包括溶解度和溶解度差异、工艺过程的温度、接触面积、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。当步骤（3）为限速步骤时，相转变的动力学取决于溶解度差异、固相与溶剂的比例、工艺过程的温度、起始物相（晶核）的粒径、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。 上面讨论的四种常见机制可引起三种类型的相变：多晶型、水合/脱水、玻璃化转变/无定型晶体化转变。以下将会详细讨论。 2.1.4.1 多晶型转变 多晶型转变意味着不同晶型间的互变。根据“一对”多晶型之间的稳定关系可以分为单变晶体和双变晶体两大类。两种类型多晶型系统的热力学相图如图1所示。 图表1单变晶体（右）和双变晶体（左）的热力学相图

固体制剂车间职责

口服固体制剂车间职责 1、目的：通过实施本文件，明确隶属关系、职责范围、工作内容、工作权限，从而职责分明，各司其职。 2、适用范围：适用于口服固体制剂车间职责的管理 3、责任者：口服固体制剂车间全体人员 4、职责： 4.1隶属关系：隶属生产部领导。 4.2工作内容 4.2.1负责口服固体制剂的生产。 4.2.2负责按生产部下达的生产计划，按时完成生产任务，并保证按时入库。 4.2.3负责编制及修订产品工艺规程、岗位操作法，编制每日生产动态报表。 4.2.4负责组织员工进行工艺规程、岗位操作法培训，严格按操作规程操作，遵守公司各项规章制度。 4.2.5负责配合质监员完成日常质量监督检查工作。 4.2.6负责定期召开质量分析会，班组每周一次，车间每月一次。总结分析每周（月）车间的生产质量状况。 4.2.7负责环境卫生及人员卫生工作。 4.2.8负责降低消耗，合理利用人力、物力，生产出高品质、一流的合格药品。 4.2.9负责维护生产、计量设备、维护生产设施，保证生产的正常运行。 4.2.10负责培训专业技能，努力提高工作效率。 4.2.11负责安全生产，保证生产的正常运行。 4.2.12负责车间各类工作的正常运行。 4.2.13负责车间各类设施清洗保养。 4.3工作权限： 4.3.1有权对本部门的人员实施管理和考核。 4.3.2有权检查工艺规程、岗位操作法的执行情况。 4.3.3有权对安全生产实施检查。 4.3.4有权对违反规定的员工实施处罚

口服固体制剂车间主任职责 1、目的：通过实施本文件，明确口服固体制剂车间主任隶属关系、职责范围、工作内容、工作权限，从而职责分明，各司其职。 2、适用范围：适用于口服固体制剂车间主任职责的管理 3、责任者：口服固体制剂车间主任 4、职责： 4.1隶属关系：隶属生产部部长领导 4.2工作内容 4.2.1负责带领本车间的员工按时完成公司下达的生产任务。 4.2.2负责本车间人员的人事管理工作，合理安排和使用劳动力。 4.2.3负责根据车间的生产能力，设备运行情况，按照每月的生产计划，安排生产进度。 4.2.4负责处理各部门的关系，保质保量完成生产任务，及时处理生产过程中设备、生产异常问题，定期安排设备检修。 4.2.5负责配合生产部，完成技改任务。根据生产中出现的情况，提出合理化建议。 4.2.6负责监督和指导班组遵守各项规章制度，严格按操作规程操作，做到安全、文明生产。 4.2.7负责按生产指令要求操作工人领取原辅材料。 4.2.8负责经常检查车间卫生情况，督促班组搞好车间卫生及个人卫生。 4.2.9负责对员工进行工艺规程和岗位操作法的培训。 4.2.10负责对各类原始记录，批生产记录的再复核。 4.2.11对本车间各种物料使用的正确性负责。 4.2.12对本单位的安全生产和产品质量负责。 4.2.13负责指导岗位员工做好生产设备、计量设备的使用，领导员工做好节能降耗工作。 4.2.14负责监督车间员工按时完成工作定额。 4.2.15负责对本部门人员的劳动纪律考核。 4.3权限： 4.3.1在生产部的领导下，有权对本单位的生产实施全面管理。 4.3.2有权对本单位的违章行为制止和处罚。 4.3.3有权决定本部门人员的使用。 4.3.4有权决定本部门人员的奖惩。

口服固体制剂研发流程

口服固体制剂研发流程 Prepared on 22 November 2020

口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查 适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1.产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2.制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3.实验准备工作： 参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。 对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。 辅料采购：

口服固体制剂研发流程

口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案 制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 3.2 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 3.3 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准

口服固体制剂工艺验证初步考虑

口服固体制剂工艺验证初步考虑 审评三部魏农农 20080421 ［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。 ［关键词］口服固体制剂；工艺验证 1、前言 口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。 按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。 对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同

时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。 在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。 本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。 2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定 包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。 2．1具体的生产控制和参数确定见下表

化学药品口服固体制剂一致性评价申报资料的要求讲解

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结