心肌活力饮对阿霉素所致大鼠心肌损伤的影响

心肌活力饮对阿霉素所致大鼠心肌损伤

的影响

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

作者：王仁平,张敏,吕志信,李清华,徐宏遵,刘红霞,黄瑞霞【摘要】目的探讨心肌活力饮对阿霉素(ADM) 诱导大鼠心肌损伤的保护作用和抗氧化作用。方法选用ADM 诱导大鼠心肌损伤模型。SD 大鼠80 只,随机分为4个组, 每组20只,分别为正常对照组、模型对照组、心肌活力饮组(10 g原药材/kg)及阳性药黄芪生脉饮组(7 mL/kg)。除正常对照组外,其余各组大鼠分别腹腔注射ADM(2.5 mg/kg),每周3次,共4周。到期测定血、心肌丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性,并进行心肌病理检查。结果心肌活力饮组及黄芪生脉饮组血液及心肌的MDA 水平明显低于模型对照组,SOD 水平则显著高于模型对照组,心肌病理计分下降。结论心肌活力饮有抗氧化作用,对ADM所引起的心肌损伤具有保护作用。

【关键词】心肌活力饮；阿霉素；丙二醛；超氧化物歧化酶；心肌损伤；大鼠

Abstract：Objective To observe the protective and antioxidative effect of Xinjihuoliyin on the myocardium injury

induced by adriamycin (ADM) in rats. Methods 80 SD rats were randomly divided into four groups：normal group, control group, Xinjihuoliyin group and positive control group (Huangqishengmaiyin group). In control group, Xinjihuoliyin group and Huangqishengmaiyin group, ADM was intraperitonial injected at a dose of 2.5 mg/kg, three times every week, for

4 weeks, while normal saline was intraperitonial injected at

a dose of 3 mL/kg in normal group. In Xinjihuoliyin group, Xinjihuoliyin was intragastric administrated once a day at a dose of 10 g/kg. In Huangqishengmaiyin group, Huangqishengmaiyin was intragastric administrated once a day at a dose of 7 mL/kg and distilled water was given to other two groups. The activity of superoxide dismutase (SOD) and the content of malondialdehyde (MDA) of serum and myocardium were assayed. The myocardial pathomorphism was detected at the same time. Results Compared with the control group, MDA of serum and myocardium was lower, and SOD of serum and myocardium was higher in Xinjihuoliyin and Huangqishengmaiyin group. The scale of myocardial pathological damage in Xinjihuoliyin and Huangqishengmaiyin group was improved. Conclusion Xinjihuoliyin has protective effect and antioxidative effect on the myocardium injury induced by adriamycin in rats.

Key words：Xinjihuoliyin；adriamycin；MDA；SOD；myocardium injury；rat

阿霉素(adriamycin,ADM)是蒽环类抗肿瘤药物,具有抗瘤谱广、作用强的特点,临床上广泛用于治疗各种恶性肿瘤。但由于ADM具有明显的心肌毒性,而使其临床应用受到限制。心肌活力饮是石家庄长城中西医结合医院研制的治疗心肌病的有效方剂,具有解毒、强心、益气的功效。本实验选用ADM诱导大鼠心肌损伤模型,观察心肌活力饮抗氧化及心肌保护作用。

1 实验材料

1.1 动物

SD大鼠,体重180～200 g,雄性,河北省实验动物中心提供,许可证号SCXK(冀)2003-1-003,动物饲料亦由该中心提供。

1.2 药物

心肌活力饮,本院提供,批号051201；黄芪生脉饮,浙江新光药业有限公司产品,批号20051139；注射用盐酸多柔比星(ADM),浙江海正药业股份有限公司产品,批号050803。

2 实验方法

2.1 分组及给药

将动物用随机数字表分组编号,随机分成4组,每组20只,分别为正常对照组、模型对照组、心肌活力饮组(10 g原药材/kg)及黄芪生脉饮组(7 mL/kg)。除正常对照组外,其余各组大鼠分别腹腔注

射ADM (2.5 mg/kg),每周3次,共4周。同时给药组大鼠连续灌胃给药,每日1次,容量为1 mL/100 g体重,正常对照组及模型对照组给予等量蒸馏水。

2.2 检测指标及方法

实验结束后,各组大鼠用水合氯醛麻醉(350 mg/kg,ip),腹主动脉取血,分离血清,测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量；处死大鼠,检测心肌组织SOD、MDA含量,并取心尖部组织,用10%福尔马林溶液固定,常规制成HE染色切片,光镜下检查。 SOD、MDA 测试盒均为北京解放军总医院科技开发中心放免所产品。

2.3 心肌损伤病理分级

光镜下心肌损伤病变包括心肌空泡变性、心肌肌原纤维变性或凝固性坏死。按心肌病变范围分别计0分(无损伤)、1分(轻度损伤,病变累及范围小于心肌全层的10%)、2分(中度损伤,病变累及范围占心肌全层10%～50%)、3分(重度损伤,病变累及范围超过心肌全层的50%)。

2.4 统计学方法

使用SPSS10.0统计软件,计量资料用—x±s表示,采用t检验比较各组间差异情况；等级资料采用Ridit分析。

3 结果

(见表1～表3)表1 心肌活力饮对ADM心肌损伤大鼠血清SOD、MDA影响(略)注：与模型对照组比较,*P0.05,**P0.01(下同)。表2 心肌活力饮对ADM心肌损伤大鼠心肌SOD、MDA的影响（略）表3 心肌

活力饮对ADM心肌损伤大鼠心肌损伤程度影响(略)

4 讨论

本实验发现,给ADM 后即引起体内自由基代谢紊乱,MDA 含量增高,SOD 活性下降,心肌病理检查发现心肌细胞变性,肌原纤维变性或凝固性坏死。MDA 是脂质过氧化反应终产物,脂质过氧化反应是发生在多聚不饱和脂肪酸上的系列自由基反应。脂质过氧化是氧自由基造成组织细胞损伤的主要途径之一,测定脂质过氧化发生的程度,可作为判断自由基致细胞损伤的指标,证实ADM 心脏毒性作用与自由基有关。本实验中模型对照组大鼠心肌组织匀浆中MDA 含量与正常对照组比较明显增高,提示ADM对心肌细胞膜有明显的损伤作用；而心肌活力饮组的MDA含量与模型对照组比较显著降低,表明心肌活力饮可减少心肌组织中MDA 的生成,减轻心肌细胞膜的损伤,显示了心肌活力饮通过抗脂质过氧化反应而产生较好的心肌保护作用。提示抑制心肌自由基引起的脂质过氧化是心肌活力饮减轻ADM损伤心肌细胞的机制之一。

心肌活力饮由黄芪、黄连、生地黄、丹参、鳖甲等药物组成。黄芪补气升阳、生血行滞、益卫固表、托毒生肌、利尿消肿、生津止渴；黄连清热燥湿、泻火解毒；生地黄清热凉血、养阴生津；丹参活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神；鳖甲滋阴潜阳、软坚散结。已有研究表明,黄芪及黄芪皂苷具有较强的抗氧化活性[1],黄连水提物[2]、丹参素也有较强的抗氧化活性[3]。因此,心肌活力饮能有效

地清除体内氧自由基,还能阻止氧自由基的链反应,从而调控体内自由基平衡,起到保护心脏的作用,其效果和阳性对照药物黄芪生脉饮相当。

【参考文献】

[1] 皱文俊,李忌,刘忠荣,等.黄芪注射液拮抗阿霉素心脏毒性作用的研究[J].中成药,2001,23(5)：348－349.

[2] Liu F,Ng TB. Antioxidative and free radical scavenging activities of selected medicinal herbs[J].Life Sci,2000,66(8)： 725－735.

[3] 李艳杰,孙玉华.丹参素药理作用研究进展[J].延边大学医学学报, 2006,29(1)：73－75.

阿霉素心脏毒性的药物防护+

?６０?中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｏｌＰｒｅｙａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１ 阿霉素心脏毒性的药物防护 何晓华△何并文唐步坚 作者单位：５３００２１南宁广西医科大学肿瘤医院；△广西医科大学研究生学院 【摘要】阿霉索可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制。阿霉索一ｔＬ，脏毒性的机制主要与自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等有关。针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制，目前研究者对防护药物在自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞凋亡抑制剂、线粒体保护剂和中药等方面进行探讨并取得了较大进展，从而为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定的科学依据。 【关键词】阿霉索；心脏毒性；药物预防 【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码ｌＡ【文章编号】１６７４－５６７１（２０１０）０１－０３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉＭｎ．１６７４－５６７１．２０１０．０１．２１ 随着Ｌｅｆｒａｋ于１９７３年首次报告抗癌药物阿霉素（Ａｄｒｉａ－ｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ）的心脏毒性以来，越来越多的研究发现，ＡＤＭ可导致剂量依赖性不可逆转的心肌病和充血性心力衰竭等，因而临床应用ＡＤＭ时人们对可能发生的心脏毒性受到了普遍关注。近年来，国内外学者从不同的角度对ＡＤＭ进行了有意义的研究，包括引起心脏毒性的临床表现、发生机制、危险因素和评估方法以及预防措施等，旨在拓宽其应用范围、减轻毒副反应和提高用药的安全性。现将ＡＤＭ心脏毒性的药物防护研究进展综述如下。 １ＡＤＭ心脏毒性的作用机制 目前对ＡＤＭ心肌毒性的机制尚未彻底清楚，可能包括自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等多因素共同作用的结果，多因素之间互相联系、互为因果，形成ＡＤＭ心脏毒性的恶性网络，共同导致心脏毒性的发生和发展。 １．１氧化应激作用及自由基的形成 由于ＡＤＭ与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更易受到损害。ＡＤＭ进入心肌细胞后，在代谢过程中产生的自由基引起线粒体膜和内脂网的脂质过氧化，导致心肌细胞损伤。产生自由基的通路有酶学途径及非酶过程两种：①酶学途径是指ＡＤＭ进九Ｄ肌细胞后，其蒽醌基团还原为半醌由基并与氧作用产生超氧离子（Ｑ?），０２?经歧化酶歧化生成氧（０２）和过氧化（Ｈ２０２），Ｈ２０２裂解产生的羟自由基（ＯＨ?）较０２?更加活泼。这些自由基可以引起线粒体和微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用…②非酶过程涉及到ＡＤＭ－Ｆｅ“复合物形成，通过Ｈａｂｅｒ－Ｗｅｉｓｓ反应或Ｆｅｎｔｏｎ反应产生大量自由基瞄Ｊ。生理状态下的心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态．具有正常活性的ＳＯＤ、ＧＰｘ是维持心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态的重要因素。ＡＤＭ降低ＧＳＨ—Ｐｘ及ＳＯＤ在心肌中的含量，使ＡＤＭ产生的自由基及超氧化物不能被充分清除而损伤心肌细胞ｐ】。 １．２钙超载 心肌细胞调节Ｃａ２＋功能障碍，致细胞浆中游离ｃａ２＋浓度增高即为心肌细胞钙超载。正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，Ｃ矿＋在维持心肌细胞兴奋－收缩偶联中起重要作用，且细胞内Ｃａｚ＋浓度显著低于细胞外ｃａ２＋浓度。Ｋｉｍ等发现ＡＤＭ激活肌浆网膜上的ｃａ２＋通道，使ｃａ２＋释放增加与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示ｃａ２＋浓度升高参与了心肌损伤过程ＨＪ。ＡＤＭ能破坏心肌细胞膜结构的完整性，影响膜的渗透性，使膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的钙通道，诱发胞外Ｃａ２＋内流；ＡＤＭ抑制Ｎａ＋．Ｋ＋．ＡＴＰａｓｅ的活性，使Ｎａ＋．Ｋ＋交换减少，Ｎａ＋－Ｃ，＋交换增加而加速ｃａ２＋内流，从而诱发钙超载；同时ＡＤＭ还能刺激线粒体和肌浆网，将ｃａ２＋释放至胞质。加重Ｃａ２＋超载瞄Ｊ。１．３细胞凋亡 细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞自杀过程。在ＡＤＭ心肌病发病过程中，细胞凋亡发挥极其重要的作用，心肌细胞和内皮细胞即使暴露在低于微摩尔浓度的ＡＤＭ中也会发生细胞凋亡¨Ｊ。细胞凋亡途径主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径（或外在）途径和线粒体凋亡途径（或内在）途径。外在途径典型的死亡受体是飚（又称为ＣＤ９５或Ａｐｏ?１）和肿瘤坏死因子受体。死亡受体与其配体结合后启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。内在途径是由线粒体细胞色素ｃ的释放介导的。这个过程是通过ｂｃｌ－２＇蛋白家族（抗凋亡因子ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬ、ｍｃｌ一１）调节的。凋亡前体ｂａｘ、ｂａｋ和仅含ＢＨ３区域蛋白Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｎｉｘ和１３Ｎｉｐ３，它们通过抑制抗凋亡ｂｅｌ－２蛋白或激活ｂａｘ、ｂａｋ凋亡前体引起细胞凋亡¨Ｊ。两条凋亡通路最终都要激活共同的凋亡效应物特异的胱冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）。胱冬酶被活化，随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，引发不可逆的凋亡。其它途径包括ＮＡＤＰＨ氧化酶途径【ｌＪ、血红素氧化酶一１下行性调节等ｐＪ。 １．４线粒体损伤 【基金项目】：广西科技厅留学回国人员基金资助项目（桂科回０９９１０１８）通讯作者：何并文。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉｎｇｗｅｎｈｅ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＬＤ．ｃｒｌ 万方数据

大鼠心肌梗死模型图解

大鼠心肌梗死模型制作图解 庄瑜制作 南京市第一医院 南京医科大学附属南京第一医院南京市心血管病医院心胸外科 https://www.wendangku.net/doc/f61046056.html,/

制作前准备 1．器械：动物呼吸机，开胸制作心梗模型，维持呼吸至关重要。虽然据说某些牛人可以不用呼吸机，但是我想这是经验积累的结果，开始时必然要用；况且需要看此说明的人应该没有牛到这个程度。当然，如果你经费异常充足，不在乎死亡成千上万的大鼠也可以。 显微器械，最主要的是针持，大鼠胸腔、心脏均很小，常规器械无法进入胸腔缝扎。其他手术器械以眼科器械为主。 2．动物：应选择成年健康大鼠，耐受性较好。最重要的是要充分利用每一只动物，包括死亡的大鼠。许多人都知道制作大鼠模型需要多练习，但是练习不是买一大批大鼠，不停地缝扎，然后不停地扔掉死的大鼠；当然，制作心梗模型死亡一些大鼠是很正常的事情。练习的前提是对大鼠解剖及操作过程的熟悉，如果可能的话，最好先找一份大鼠的解剖图谱，熟悉手术区域的解剖结构；同时研究实验流程，熟悉每一个实验步骤。大鼠死亡后，不要急着扔掉，利用它练习每一个你不熟悉的操作步骤，直到熟练为止。 3．实验者：实验者必须具有一种平和的、耐得住寂寞的心态，制作模型需要时间，尤其是早期，需要耐心、仔细的摸索；必须对每一个步骤进行认真地研究。最熟练的制作者做一只大鼠模型也需要30到40分钟的时间，加上准备及扫尾的时间，制作十只模型就需要一天的时间，如果你废寝忘食多用用功也可能做到15只左右，这样一天下来腰酸背痛是必然的，你能坚持多久？不熟练的话，一只就要两、三个小时；同时还要看着大鼠在你的手中死亡，这是很揪心的事情。因此，实验者必须具备良好的心态，急于求成、难耐寂寞者不适合做此实验。 本人系气管切开插管，缝扎LAD制作模型。亦有人经口插管，液氮冷冻制作模型；不在本人讨论范围之内，哪位有经验的话可以传上来，一起讨论。最后祝各位早日成功！！

西地那非对阿霉素心肌病的保护作用的实验研究

西地那非对阿霉素心肌病的保护作用的实验研究 摘要目的探讨西地那非对小鼠阿霉素所致心肌病的保护作用及其机制。方法选取32只雄性10周龄C57BL/6J小鼠，随机分为阿霉素组（DOX组）与阿霉素加西地那非组（DOX+SIL组），每组16只。DOX组单一腹腔内注射阿霉素15 mg/kg；DOX+SIL组单一腹腔内注射阿霉素的同时，给予西地那非10 mg/kg 灌胃。正常饲养2周后计算存活小鼠心室体重比，并对其进行心脏超声检查；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测心肌组织中环磷酸鸟苷（cGMP）的表达情况。结果2周后DOX组存活16只小鼠，DOX+SIL组存活16只小鼠，DOX组心室体重比、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（FS）、cGMP分别为（0.41±0.15）%、（3.270±0.260）mm、（2.560±0.097）mm、（47.90±0.01）%、（18.53±1.10）%、（0.051±0.006）mmol/L，与DOX+SIL组的（0.32±0.05）%、（2.900±0.180）mm、（2.180±0.120）mm、（53.70±0.16）%、（26.50±1.70）%、（0.940±0.006）mmol/L比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结论西地那非对阿霉素所致心肌病具有保护作用，可能通过cGMP通路，明显改善阿霉素诱导的小鼠左心室功能障碍。 关键词阿霉素；心肌病；西地那非；纤维化 【Abstract】Objective To investigate the protective effect of sildenafil on doxorubicin induced cardiomyopathy in mice and its mechanism. Methods A total of 32 male 10 week old C57BL/6J mice were randomly divided into doxorubicin group （DOX group）and doxorubicin and sildenafil group （DOX+SIL group），with 16 mice in each group. DOX group received single intraperitoneal injection of doxorubicin 15 mg/kg，and DOX+SIL group received gavage administration of sildenafil 10 mg/kg，on the basis of intraperitoneal injection of doxorubicin. After 2 weeks of normal feeding，ventricular weight ratio of the surviving mice was calculated and the heart ultrasonic examination was performed. The expression of cyclic guanosine monophosphate （cGMP）in the myocardium was detected by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA）. Results After 2 weeks，DOX group had survived mice，and DOX+SIL group had survived mice. DOX group had statistically significant difference in ventricular weight ratio，left ventricular end diastolic diameter （LVEDD），left ventricular end systolic diameter （LVESD），left ventricular ejection fraction （LVEF）and fraction shortening （FS）and cGMP respectively as （0.41±0.15）%，（3.270±0.260）mm，（2.560±0.097）mm，（47.90±0.01）%，（18.53±1.10）% and （0.051±0.006）mmol/L，comparing with （0.32±0.05）%，（2.900±0.180）mm，（2.180±0.120）mm，（53.70±0.16）%，（26.50±1.70）% and （0.940±0.006）mmol/L in DOX+SIL group （P＜0.05）. Conclusion Sildenafil shows protective effect for doxorubicin induced cardiomyopathy，ang it can significantly improve doxorubicin induced left ventricular dysfunction in mice through the cGMP pathway.

常见大鼠心肌梗塞模型建立方法对比

常见大鼠心肌梗塞模型建立方法对比 心肌梗塞是危害人类健康的主要疾病之一，主要是由于某支冠状动脉持续缺血，其所支配的心肌发生不可逆转坏死而形成的病理过程。90%以上的心肌梗塞是由于冠状动脉粥样硬化病变基础上血栓形成而引起的，较少见于冠状动脉痉挛，少数由栓塞、炎症、畸形等造成管腔狭窄闭塞，使心肌严重而持久缺血达1小时以上即可发生心肌坏死。心肌梗塞的发生常有一些诱因，包括过劳、情绪激动、大出血、休克、脱水、外科手术或严重心律失常等。美国每年约有150万人发生心肌梗塞。而在中国，近年来心肌梗塞发生率呈明显上升趋势，每年新发至少50万名患者，现存至少200万名患者。 为了更好地筛选有效治疗心肌梗塞的药物并研究心肌梗塞的发病机理，实验人员常以大鼠、兔和实验用小型猪来建立标准化的心肌梗塞模型。相对于其他动物，大鼠有许多优势： 1.大鼠的品系纯正，组内差异较少； 2.大鼠饲养成本低，造模前后管理较容易； 3.大鼠的冠脉系统侧支循环比较少，结扎后易出现一个比较固定的缺血区，能很大程度上提高造模的成功率； 4.大鼠心肌梗塞模型手术较小，单人就能操作。 下面我们将就较常见的几种大鼠心梗造模方法来进行一一详细介绍。 a.传统冠状动脉结扎法 冠状动脉结扎是最常选用的大鼠心肌梗塞造模方法，其具体操作步骤为：将大鼠用氯氨酮麻醉后接上小动物呼吸机，经左侧第4肋间剪开皮肤，钝性分离肌肉组织，打开胸腔并剪开心包膜，挤压出心脏，在左心耳与肺动脉圆锥之间穿线，结扎左冠状动脉前降支（于分支的起点处约1～2mm），用Ⅱ导生理记录仪记录心电

图，心电图ST段弓背抬高示心肌梗塞造模成功。然后迅速将心脏放回胸腔，随即缝合胸腔及皮肤。假手术组（阴性对照组）除不结扎冠状动脉外，其余操作与手术动物相同，术后给予庆大霉素局部处理。 b.异丙肾上腺素注射法 除冠状动脉结扎法之外，药物注射法也常用于大鼠的心肌梗塞模型的建立。将大鼠用1%的戊巴比妥钠20～25mg/kg体重给予大鼠腹腔注射麻醉，直接按5mg/kg 体重，皮下注射4%异丙基肾上腺素（ISO），或直接将药物注入腹腔均可造模，每天注射1次，连续注射2-8天，可造成心梗、心衰、冠状动脉痉挛。一般在注射后4-8周发病。 c.反复冷冻法 沿大鼠胸骨左缘前外侧第4肋间进入胸腔打开，充分暴露心脏，用浸过液氮的直径6mm铜棒充分接触左室游离壁，持续时间5s/次，随即闭合胸腔，待自主呼吸恢复正常后，按分组情况再次原位反复共3、5次或8次进行心肌冷冻损伤。 这三种大鼠的心肌梗塞模型的建立方法各有优缺点，通过对这三种方法所建立疾病类型、手术实验技术要求、实验室仪器要求、术后死亡率及造模稳定性等方面的对比，我们对比总结了这三种造模方法(如表1所示)。 表1.三种心肌梗塞造模方法对比 模型类型造模类型实验技能要求仪器要求死亡率造模稳定性 冠状动脉前降支结扎法急性心梗高需要小动物 呼吸机 较高高 冷冻法急性心梗较高需要小动物 呼吸机 较高低 药物注射法慢性心梗低无要求低较高从上表可见，冠状动脉前降支结扎法与冷冻法类似，均会造成大鼠的急性心肌

心肌活力饮对阿霉素所致大鼠心肌损伤的影响

心肌活力饮对阿霉素所致大鼠心肌损伤 的影响 （作者：_________ 单位：___________ 邮编：___________ ） 作者：王仁平,张敏,吕志信,李清华,徐宏遵,刘红霞,黄瑞霞【摘要】目的探讨心肌活力饮对阿霉素（ADM）诱导大鼠心肌损伤的保护作用和抗氧化作用。方法选用ADM诱导大鼠心肌损伤模型。SD 大鼠80只，随机分为4个组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、心肌活力饮组（10 g原药材/kg）及阳性药黄芪生脉饮组（7 mL/kg）。除正常对照组夕卜,其余各组大鼠分别腹腔注射ADM（2.5 mg/kg）,每周3次，共4周。到期测定血、心肌丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD活性,并进行心肌病理检查。结果心肌活力饮组及黄芪生脉饮组血液及心肌的MDA水平明显低于模型对照组,SOD水平则显著高于模型对照组，心肌病理计分下降。结论心肌活力饮有抗氧化作用，对ADM所引起的心肌损伤具有保护作用。 【关键词】心肌活力饮；阿霉素；丙二醛；超氧化物歧化酶；心肌损伤；大鼠 Abstract : Objective To observe the protective and antioxidative effect of Xinjihuoliyin on the myocardium injury

in duced by adriamyc in (ADM) in rats. Methods 80 SD rats were randomly divided into four groups : normal group, control group, Xinjihuoliy in group and positive con trol group (Hua ngqishe ngmai yin group). I n con trol group, Xinjihuoliyin group and Huan gqishe ngmai yin group, ADM was in traperit onial injected at a dose of 2.5 mg/kg, three times every week, for 4 weeks, while n ormal sali ne was in traperito nial injected at a dose of 3 mL/kg in n ormal group. In Xinjihuoliyin group, Xinjihuoliyin was in tragastric admi nistrated once a day at a dose of 10 g/kg. In Huan gqishe ngmai yin group, Huan gqishe ngmai yin was in tragastric adm ini strated once a day at a dose of 7 mL/kg and distilled water was given to other two groups. The activity of superoxide dismutase (SOD) and the content of malon dialdehyde (MDA) of serum and myocardium were assayed. The myocardial pathomorphism was detected at the same time. Results Comparedwith the control group, MDAof serum and myocardium was lower, and SOCbf serum and myocardium was higher in Xinjihuoliyin and Huan gqishe ngmai yin group. The scale of myocardial pathological damage in Xinjihuoliyin and Huan gqishe ngmai yin group was improved. Con clusi on Xinjihuoliyin has protective effect and an tioxidative effect on the myocardium injury in duced by adriamyc in in rats.

牛磺酸对阿霉素所致大鼠心肌损伤的保护作用

牛磺酸对阿霉素所致大鼠心肌损伤的保 护作用 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：赵丽晶范红艳沈楠王艳春 【摘要】目的探讨牛磺酸( Taurine,Tau) 对阿霉素(adriamycin,ADR)所致心肌损伤的保护作用。方法Wistar大鼠60只，随机分为正常对照组、模型组（ADR组）、Tau剂量组（高400 mg·kg-1·d-1、中200 mg·kg-1·d-1、低100 mg·kg-1·d-1），每组12只。除正常组外，其他各组腹腔注射ADR 2.5 mg·kg-1·w-1，连续4 w，制备大鼠心肌损伤模型。各Tau剂量组腹腔注射ADR第2天灌胃给予相应剂量Tau，连续30 d。应用自动生化分析仪测定血清中乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶（GOT）含量，采用硫代巴比妥比色法测定丙二醛（MDA）含量，采用改良的黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）含量，ELISA法测定转化生长因子β1(TGFβ1)及肿瘤坏死因子α(TNFα)的含量。结果Tau各治疗组的LDH、CK、GOT及MDA的含量明显低于ADR模型组；TGF β1蛋白及TNFα含量均低于ADR模型组(P0.001)。结论Tau可通

过提高SOD的活性，并抑制TGFβ1蛋白及TNFα的表达对ADR 所致心肌损伤发挥保护作用。 【关键词】牛磺酸；阿霉素；心肌损伤 阿霉素（adriamycin，doxorubicin，ADR）是临床上常用的广谱化疗药物，对多种恶性肿瘤均有较好的疗效，但在杀伤癌细胞的同时ADR对正常组织亦有损伤，其中对心肌的损害较为明显。牛磺酸（Taurine,Tau）又称α氨基乙磺酸，是人体内的非必需氨基酸，通过调节钙稳态、维持细胞渗透压及稳定细胞膜等多种机制发挥细胞保护作用〔1〕。本研究采用阿霉素建立心肌炎模型，着重观察Tau对心肌炎的保护作用。 1 材料与方法 1.1 动物 Wistar大鼠60只，清洁级，雌雄兼用，由吉林大学基础医学部实验动物中心提供。随机分为对照组、模型组、Tau剂量组（高400 mg·kg-1·d-1、中200 mg·kg-1·d-1、低100 mg·kg-1·d-1），每组12只。 1.2 方法 1.2.1 药品、试剂与仪器 Tau（中国医药上海化学试剂公司，批号20081024），阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，批号20090412）。LDH、GOT、CK、CK MB、SOD和MDA试剂盒均购于南京建成生物工程公司；TGF

大鼠心肌梗死模型研究进展

大鼠心肌梗死模型研究进展 发表时间：2016-05-24T11:39:08.117Z 来源：《健康世界》2015年12期作者：徐陶锐1 李保2（通讯作者）王家璞1 闫文婷1 [导读] 山西医科大学山西省心血管病医院心肌梗死是现临床的多发病，是由于冠状动脉发生了闭塞，导致心肌缺血从而引起心肌细胞发生死亡。 1山西医科大学山西太原 030001 2山西省心血管病医院山西太原 030001心肌梗死是现临床的多发病，是由于冠状动脉发生了闭塞，导致心肌缺血从而引起心肌细胞发生死亡，已经成为中老年人群死亡的主要病因之一。心肌梗死动物模型是研究梗死性心脏病病理机制和相关治疗药物疗效评价的一个重要手段。目前心肌梗死的临床治疗有很多种方法，譬如药物治疗、细胞技术等。这些治疗方法在临床使用之前都要进行大量的动物实验，只有在动物实验出现了治疗的效果才能进而在临床应用。其中大鼠心肌梗死模型是研究心肌梗死病理生理变化的重要模型，它能够客观的反应治疗效果以及在心肌梗死过程中心电活动、室壁运动的变化，对临床进一步揭示心肌梗死的发病机理及对心肌缺血损伤防治具有重要的理论意义和实用价值。本文章就大鼠心肌梗死模型的建立进行一个简单的叙述。 1.结扎法 1.1麻醉方法的选择 大鼠的麻醉方法常见的有腹腔注射、静脉注射、吸入麻醉等方法，在实验中所用的麻醉药物常见的有水合氯醛、戊巴比妥钠、乙醚等。其中戊巴比妥钠或水合氯醛通过腹腔注射给药可以达到理想的麻醉效果【1】，它的优点是给药途径便利、麻醉起效快、麻醉深度适中，但在麻醉时要对麻醉剂量的选择要非常谨慎，应当按公斤体重来计算，从低剂量开始给药，譬如10%的水合氯醛按照0.3ml/100g为起始量，5~10min起效。麻醉太浅，大鼠容易清醒发生挣扎，不利于手术操作；麻醉太深，则术后大鼠不易清醒，呼吸道分泌物过多堵塞气道，会导致大鼠难以恢复正常的自主呼吸【2】，拔呼吸机插管较困难，容易导致实验大鼠的肺水肿、感染、呼吸肌麻痹等，会大大增加大鼠围手术期死亡率。 1.2建立气道的方法 有研究表明，在建立AMI模型过程中可以不进行气管插管，但要在短时间内迅速开胸并进行结扎，手术难度较大。这个方法在实际操作过程中有许多很难克服的技术弊端：操作难度大、围术期存活率低。现如今AMI模型制作时多采用小动物呼吸机维持呼吸，比较常用的大鼠气管插管方法有经口气管插管和气管切开插管。经口气管插管所造成的创伤较小，术后对大鼠的呼吸功能影响也比较小，但需要操作者有较高的操作技术。若一次插管不成功，操作者进行反复尝试，或者在插管时所用力度过大均可造成喉头黏膜急性水肿，最终导致窒息死亡。因此新手在使用这个方法时会增加大鼠死亡率。目前针对此法已有一些改良方法，增加了插管的成功率【3】。气管切开插管和经口气管插管相比较有以下优点，手术视野较好，非常直观，具有较高的成功率，但是在气管切开时非常容易损伤到血管，导致血管出血过多，这样可以造成术后呼吸道分泌物增多，气管容易塌陷，如果清理不及时将会导致大鼠发生窒息死亡。上述两种方法各有优劣，只要熟练操作死亡率并无明显差异。 1.3开胸体位及方法 在造模过程中大鼠的体位多为背位固定，于第4~5肋间开胸，挤压右侧胸壁将心脏挤出或用小匙将心脏舀出【4】。还有一些人在操作时将肋骨剪断，用手挤压胸腔或腹腔将心脏从胸腔内挤出，结扎冠脉后再将心脏放回，同时抽出胸腔内的气体，这种方法在操作过程中非常容易导致心脏和大血管在受到外力的牵拉下而发生变形，可增加恶性心律失常的发生率，同时对胸腔内空气的排空以及剪断的肋骨容易对肺部造成进一步的损伤，增加术后大鼠的死亡率【5】。近年来，有研究表明有部分操作者在造模过程中让大鼠保持右侧卧位固定，用眼科剪沿肋骨方向作斜行切口，并不剪断肋骨及肌肉组织，所造成的创伤较轻，在使用开胸器暴露心脏的过程变的非常容易，术后可保持大鼠胸部的正常结构，不影响呼吸功能，有利于其存活【4，6，7】。 1.4冠脉结扎部位 观察大鼠心脏解剖图可知，左冠状动脉前降支位于心肌组织中，肉眼观察不易分辨。在暴露心脏后，肉眼可观察到左冠状静脉主干位于心脏表面走形，它与左冠状动脉前降支相互伴行，位于于左心耳和肺动脉圆锥之间，可作为定位标志。结扎冠脉位置的高低对心梗模型的存活率有着至关重要的作用。结扎位置较低时，可能会导致模型建立不成功，心梗面积小，对实验的稳定性有一定的影响；结扎位置较高时，模型成功率高，但动物死亡率也明显提高【8】。 1.5术后护理 术后的护理是非常重要的，对大鼠的呼吸和温度进行有效的管理可以减低手术的死亡率。造模后，放回鼠笼单独饲养，保温灯照射，待大鼠完全清醒后转至普通鼠笼中，置于空调房内正常饲养。术后连续肌注青霉素钠5d（40万U/d）防止切口感染。 2.药物法 药物法制作心梗模型，常用是异丙基肾上腺素和垂体后叶素，它们可导致血管发生强烈的收缩，导致冠状动脉痉挛，从而形成血栓导致心肌梗死。这个造模方法操作简单，但是对冠状动脉选择性较差，容易引起心肌弥漫性损伤，不能对梗死区域进行有效的固定，所以不能进行一些定量的研究。 3.血栓法 通过血栓法来制作心肌梗死模型的操作方法有很多，譬如电刺激法、机械损伤法等。其中电刺激法是这些方法中使用较多的一种。在操作过程中，术者将电极放置于左冠状动脉前降支的开口处，增大电流强度，通过刺激冠脉血管外膜导致损伤形成，进而形成血栓发生堵塞，最终导致心肌梗死形成。电刺激法能够准确定位所需要堵塞的血管，造成的梗死区域较固定，同时对大鼠的损伤较小，比较真实的模拟了心肌梗死的发生过程。 4.高脂饮食法

大鼠急性心肌梗死动物模型的建立和评估

大鼠急性心肌梗死动物模型的建立和评估 【摘要】目的建立一种稳定可重复的大鼠急性心肌梗死模型。方法SD大鼠经氯胺酮麻醉后，经口人工呼吸，开胸结扎左冠状动脉前降支。4周后行超声心动图、血流动力学和组织病理学检查。结果①心电图和组织病理学检查证实，成功建立了大鼠急性心肌梗死模型，梗死面积40%~45%（平均42%）；②与假手术组比较，心肌梗死大鼠左室收缩末径、左室舒张末径和非梗死区增厚指数明显增加（P＜0．01），左室后壁、左室前壁、梗死区变薄指数、左室射血分数和左室短轴缩短率显著降低（P＜0．05，P＜0．01）；③心肌梗死大鼠动脉收缩压、舒张压、左室收缩压、左室内压最大上升和下降速率均低于假手术组（P＜0．01），心率和左心室舒张末压高于假手术组（P＜0．01）；④两组大鼠左、右心室实际和相对重量以及胶原容积积分之间的差异有统计学意义（P＜0．01）。结论本文建立心肌梗死动物模型的方法操作简单、重复性好、结果可信。 【Abstract】Objective To develop a steady and reproducible myocardial infarction(MI) model in rats.Methods SD rats were anaesthetized with ketamine.After linking with respiration machine，left anterior decending coronary artery was ligated.Echocardiogram，haemodynamics and histopathology were done four weeks after ligation.Results ①The model of MI was established successfully and proved by electrocardiogram and histopathology.Infarct sizes were 40%~45%(average 42%).②Compared with sham operation group，MI rats had higher left ventricular systolic diameter，left ventricular diastolic diameter and non-infarcted region thickening index (P＜0．01)，and lower posterior wall diameter，anterior wall diameter，infarcted region thinningz index，left ventricular ejection fraction and fractional shortening (P＜0．05，P＜0．01).③Systolic blood pressure，diastolic blood pressure，left ventricular systolic pressure and the maximum rising and dropping rates of left ventricular pressure decreased，while heart rate and left ventricular end-diastolic pressure increased after MI.④There were significant differences in left ventricular actual weight，right ventricular actual weight，left ventricular relative weight，right ventricular relative weight and collagen volume fraction between sham operation group and MI rats (P＜0．01).Conclusion This experiment provided an easy way to establich the MI model，which was reproducible and credible. 【Key words】Coronary artery;Myocardial infarction;Modelanimal;Rats 心肌梗死（myocardial infarction，MI）是21世纪医学亟待解决的难题之一[1]。由于MI的许多病理生理资料难以从临床研究中获得，其防治上的进展有赖于基础研究上的突破。MI动物模型的建立是开展基础研究的第一步，它对于研究人类MI的病理生理变化、心电生理改变以及评价各种治疗方法具有重大价值。结扎左前降支制作MI模型，是一个被广泛接受近于成熟的动物实验模型。但随着实验技术的发展，它的一些操作步骤、评价指标等方面仍需进一步改进。本实验在传统方法的基础上作了相应的改进，以SD大鼠为实验对象建立MI动物模型，方法操作简单、模型成功率高、重复性好，为下一步的实验研究奠定了基础。

阿霉素1

阿霉素[编辑] （重定向自阿霉素） 维基百科的医学内容只供参考，并不能视作专业意见。任何健康问题，应咨询专业的医护人员。

阿霉素（Doxorubicin，又称hydroxyldaunorubicin、多柔比星，商品名称是Adriamycin），是一种作用于DNA的药物，广泛使用于化学治疗。属于蒽环类（anthracycline）抗生素，结构与道诺霉素 (daunorubicin)相似，且与之同样能够对DNA发生嵌入作用。可用来治疗多种癌症。 此药物的给药方式为注射，市场上贩卖所使用的商品名称包括Adriamycin PFS、 Adriamycin RDF或Rubex[2]。 另有一种脂质体包覆的药剂，称为Doxil，生产者为强生公司，可减少心脏毒性 （cardiotoxicity）。 目录 [隐藏] ? 1 历史 ? 2 临床应用 o 2.1 实验性治疗 o 2.2 脂质体剂型 ? 3 负面影响 ? 4 生物合成 ? 5 作用机制 ? 6 抗疟疾作用 ?7 参考文献 ?8 外部链接

历史[编辑] 阿霉素的历史可以追朔至1950年代，一间意大利的研究公司－Farmitalia实验室，致力于从土壤中的微生物寻找抗癌物质。他们在蒙特堡附近一座13世纪的城堡周围分离出了一种土壤样本，进一步的发现一种能产生红色染剂的新的霉菌菌株－Streptomyces peucetius，并发现这种菌株能制造一种有效对抗小鼠肿瘤的抗生素，同一时间，另一组在法国的研究人员也发现了相同的化合物。这两的团队为这种新发现的抗生素命名为“道诺霉素”(daunorubicin)，结合分离出菌株的那块土地的古老部落名－Dauni，以及用来形容其颜色的法语单词－rubis (红宝石)[3]。这种抗生素的临床实验开始于1960年代，并成功的治疗急性白血病和淋巴瘤。然而，在1967年，道诺霉素被确认会产生致命的心脏毒性。[4] Farmitalia实验室的研究人员很快的发现，透过细微的改变化合物结构，就能使其生物活性产生变化，他们利用N-甲基-N-亚硝基氨基甲酸乙酯去突变链霉菌(Streptomyces)，而这种新的菌株会制造出一种新的红色抗生素，并命名为－Adriamycin，后来为了符合命名规则而改名为－doxorubicin。[5]阿霉素在对抗小鼠肿瘤上有着比道诺霉素还要好的活性，特别是在实质固态肿瘤上面，但是阿霉素依然拥有心脏毒性。[6] 阿霉素和道诺霉素可以被认为是原型的蒽环类抗生素，世界各地许多的研究者后续研究发现许多其他蒽环类抗生素或类似物，据统计，目前有超过2,000种已知的阿霉素类似物。[3] 临床应用[编辑] 阿霉素通常用于治疗某些白血病及霍奇金淋巴瘤，以及膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤……等等。[2]常见含阿霉素的疗法是AC (阿霉素、环磷酰胺)、TAC (克癌易、CA)、ABVD (阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪)、BEACOPP、CHOP (环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松) 和FAC (5-氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)。Doxil主要用于治疗以铂类为基础的化疗后复发的卵巢癌，或与艾滋病有关的卡波西氏肉瘤的治疗。[7] 实验性治疗[编辑] 斥消灵 (Sirolimus)和阿霉素的联合治疗实验显现出治疗小鼠AKT阳性淋巴瘤的可能性。[8] 最近的动物研究结合小鼠的单克隆抗体与阿霉素，开发出一个能够消除HIV-1感染的免疫偶联物。目前的治疗与抗反转录病毒疗法 (ART)仍然无法针对在寄主内的爱滋病毒，而免疫偶联物则可提供一个弥补ART不足的疗法，以消除抗原表现T细胞。[9] 脂质体剂型[编辑] Doxil是阿霉素的聚乙二醇（聚乙二醇涂层）脂质体包裹形式，它是开发来治疗一种爱滋病相关的癌症－卡波西氏肉瘤，这种癌症会导致口腔、鼻腔、喉咙的内衬、皮下或其他器官产生病变成长。聚二乙醇的涂层导致Doxil优先聚集在皮肤，然而，这也附加了肢端红肿 症 (palmar plantar erythrodysesthesia, PPE)或称为手足综合症 (Hand-Foot Syndrome)的副作用。以下为Doxil的使用方法：少量的药物可以从毛细血管渗漏进双手手掌和脚掌，而导致红肿、易痛以及皮肤剥离造成的不舒服，甚至疼痛。在临床试验中，若每4周给予50 mg/m2的剂量，会有50.6％的患者产生手足综合症。这种副作用的发生限制了Doxil与阿

调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展

调节心肌能量代谢治疗缺血性心脏病研究进展 300020　天津　解放军272医院　张全贵 心肌能量代谢改变是发生心肌缺血的重要因素,因此,研究心肌能量代谢途径,并进行有效的调节,或通过药物改善心肌代谢状况,是治疗缺血性心脏病的有效方法。近年来,该领域的研究取得了长足的进步。为使同行尽快了解和掌握这方面的研究成果,作者就心肌缺血时能量代谢的调节途径及主要调节药物综述如下。 1　心肌缺血时能量代谢的调节途径 111　心肌缺血时的能量代谢[1,2]　在心肌缺血、缺氧情况下,线粒体氧化代谢下降,葡萄糖和脂肪酸氧化增加,糖酵解成为产生A TP的主要来源。随着心肌缺血、缺氧逐渐加重,葡萄糖供应也随之下降或中断,细胞内糖原贮存显著消耗。当糖酵解大量增加时,A TP可在无氧状态下水解,致细胞液内产生过多氢离子。由于糖酵解与葡萄糖氧化不偶联,造成缺血心肌有大量氢离子堆积,引起细胞内酸中毒而导致心脏效率降低。同时,脂肪酸氧化迅速下降或停止,循环中脂肪酸浓度增加。高浓度脂肪酸一方面抑制心功能,导致心律失常,增加缺血性损伤;另一方面抑制丙酮酸脱氢酶(PDH),影响葡萄糖和乳酸氧化,加重酸中毒。 112　心肌缺血时能量代谢治疗的适应证[4]　包括3类综合征:Ⅰ类:(1)急性冠状动脉梗死紧急再灌注;(2)心脏手术前后。Ⅱ类:急性冠状动脉梗死后未再灌注。Ⅲ类:(1)心源性休克或其他原因低血压引起的心脏灌注降低;(2)经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)期间;(3)不稳定性心绞痛,由多支冠状动脉或主干冠状动脉病变所致;(4)左心室肥厚伴心肌缺血;(5)缺血性心脏病,需氧增加,冠状动脉供氧有限所致;(6)缺血性心肌病伴有充血性心力衰竭[5]。以上3种类型综合征中,Ⅰ类已证实调节能量代谢治疗有益,Ⅱ类可能有益,Ⅲ类未证实有益,但临床应用有潜力。 113　心肌缺血时调节能量代谢的方法　心脏的主要产能物质是葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)。用于调节心肌能量代谢的方法包括刺激葡萄糖代谢和抑制脂肪酸代谢[3,4](附表)。 附表　调节心肌能量代谢的方法及作用机制 药物治疗方案作　用　机　制 (1)增加心脏葡萄糖 供应 葡萄糖2胰岛素2 钾(GIK) 促进葡萄糖摄取和糖原合成 (2)降低心脏脂肪酸 供应 葡萄糖2胰岛素2 钾(GIK) 烟酸 β阻滞剂 抑制脂肪细胞释放脂肪酸,促进脂 肪细胞贮备脂肪酸 抑制脂肪细胞释放脂肪酸和肝脏 分泌VLDL(极低密度脂蛋白) 抑制脂肪细胞释放脂肪酸 (3)增加葡萄糖氧化 二氯乙酰 L2肉碱/丙酰L2 肉碱 抑制脂肪酸氧化 　曲美他嗪 　Ranolazine 　Etomoxir 　Oxfenicine 增加丙酮酸脱氢酶活性 降低线粒体乙酰辅酶A 抑制β氧化 抑制β氧化 抑制CPT1(肉毒碱棕榈酰基转移 酶) 抑制CPT1 114　心肌缺血时脂肪酸转变为葡萄糖的机制　大多数影响代谢物质的方法,是将缺血心肌代谢物质的利用从脂肪酸转变为葡萄糖。其机制[]3包括以下8点:(1)每摩尔氧耗葡萄糖产生的A TP摩尔数比脂肪酸高12%;(2)抑制脂肪酸作用:降低循环脂肪酸水平及心肌脂肪酸摄取;增加α葡萄糖磷酸,使细胞内脂肪酸脂化增加;(3)增加A TP合成率:增加磷酸肌酸及A TP浓度,减慢无机磷和A TP增加速率,增加能量生成;(4)增加心肌糖原合成;(5)改善Na+及Ca2+离子平衡;(6)提高对细胞内Ca2+增加的耐受性;(7)补充三羧酸循环中间产物;(8)增加在再灌注期间葡萄糖氧化,减少脂肪酸氧化。 2　心肌能量代谢调节的主要药物 211　刺激葡萄糖代谢的药物 21111　增加心脏葡萄糖供应[2,4]　治疗缺血性心脏病使用的GI K主方为Rackley方案,它包括30%葡萄糖溶液(300g/L),胰岛素(50U/L)和氯化钾

慢性心力衰竭与心肌生物能量代谢

现代医药卫生2011年第27卷第5期 慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾患的终末状态。大量研究发现，正常心肌和心力衰竭（HF）心肌的能量代谢的特点有所不同，研究发现调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的一种新策略[1]。本文对正常心肌的能量代谢，心衰时能量代谢的变化、能量调节，心衰的评估以及临床应用的相关进展做一综述。 1正常心脏能量代谢 每天，人的心脏搏动约10万次，将8000L左右的血液泵到全身各处，同时消耗35kg ATP。为发挥其正常功能，它通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。 正常情况下，心脏维持收缩功能和基础代谢所需要的能量主要由脂肪酸（60%~90%）和碳水化合物（10%~40%）[2]氧化代谢产生的ATP提供。其能量代谢过程主要包括3个环节。第一环节是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行B-氧化和糖酵解产生乙酰辅酶A(CoA)。后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2)。第二个环节是氧化-磷酸化过程。即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物I～Ⅳ将NADH的电子传递给氧，在线粒体内膜两侧形成了质子（UH+）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度。这个梯度驱动F1-F0ATP 合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷(ATP)。后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。第三环节则是ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵，为它们提供能量来源[3]。 2HF时的能量代谢 HF时的主要病理生理的改变是心肌的重构和心肌纤维化。心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变。心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，故心肌缺氧。另外，衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20％～30％。ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩性减弱。此外，HF 时磷酸化作用减弱，使与细胞收缩功能相关的ATP利用活性降低。HF还可以减少由线粒体进入肌纤维肌酸激酶系统的ATP 量，削弱线粒体的氧化能力，从而降低了部分电子转运链的活性[4]。而电子转运链的缺损与电子链水平的氧化代谢相一致，这些均表明HF时心肌产生ATP减少以及心脏收缩功能受到抑制。心肌重构的另一个重要特征是心肌细胞坏死和凋亡。细胞死亡导致心肌纤维化，加重重构。因此，心肌能量代谢障碍不仅是HF早期收缩力降低的机制之一，也是以后心肌纤维化，心肌细胞数量减少的重要因素。可从3个方面理解HF时的能量代谢。 2.1底物的利用：HF时，由于底物摄取和／或氧化减少，底物的利用可能对心功能造成限制。这也可能是脂肪酸和葡萄糖对ATP合成的贡献发生了改变的结果。研究显示，脂肪酸利用在早期HF时没有改变或轻度增加，但在严重HF时明显下降，葡萄糖利用率则显著提高[5]。另外，HF过程中，氨基酸的摄入和利用显著增加，在提供能量、调节葡萄糖代谢中酶的活性、增加心肌收缩力，减少自由基损伤等方面起到了重要作用，具有一定临床引用价值[6]。 2.2氧化磷酸化：HF时心肌线粒体形态和功能均发生显著改变。线粒体形态异常、数量减少或者增多而体积变小[2]。线粒体功能障碍主要表现为耗氧量降低、酶活性异常、氧化呼吸功能减退等[7]。另外，还发现HF时心肌电子传递链复合体和ATP合酶的活性降低[8]，磷酸受体ADP、磷酸腺苷(AMP)和肌酸的氧化磷酸化调节能力受损[9]。HF时线粒体功能障碍还表现在线粒体（mtDNA）突变率增加。据报道，HF患者心肌细胞中存在着mtD-NA4667bp等碱基片段缺失的增加[10]。各种入编基因逐渐累积，均可导致衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低。 2.3高能磷酸盐代谢：ATP转移和利用受损后，平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能力降低导致线粒体转移给肌纤维的高能磷酸键不足或游离ADP浓度增加。当心肌ATP下降不超过30％～40%时，只要不是在HF晚期其仍能维持正常[11]。因为这时ATP平均水平远远大于耗能反应如肌动蛋白-ATP酶所需量，所以衰竭心脏的收缩功能不会受限。然而，因为肌酸转运体功能下调[11]，磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降，使ATP代谢发生紊乱。研究表明，磷酸肌酸的降低是压力超负荷时心功能障碍的直接原因[12]。 心衰时肌酸激酶系统也发生了复杂的变化。线粒体肌酸激酶的活性可能降至正常的20％而肌纤维中肌酸激酶的活性较正常下降50%。高能磷酸化合物的丢失和肌酸激酶活性的丧失导致ATP转运显著下降[13]，致转运给肌纤维能量下降达71%。研究表明，肌酸激酶活性的减弱可使HF心肌能量产生、储备和利用的能力均衰退，并减弱心肌的收缩能力[14]。 2．4心肌能量代谢的评估：多数关于人HF时能量学紊乱的研究是以31磷-磁共振(31P-MR)波谱成像为基础的。运用该方法可以计算磷酸肌酸(PCr)：ATP值，它是描述心脏能量状态可靠的参数。HF时PCr：ATP比值下降，且它们与NYHA心功能分级和收缩、舒张功能指数具有相关性。也有研究证实：Tei指数反映整体心脏功能，较单一反映收缩功能或舒张功能的LVEF和E/A值更敏感、准确[15]；B型利钠肽[16]也是CHF诊断、指导治疗、判断疗效及预后的重要指标；CRP也有可能作为临床观察心衰严重程度的客观指标之一。 3干预能量代谢的策略 心肌能力代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法，是原有治疗的补充和完善。 第一种有前景的战略就是调节底物利用。研究显示使用脂肪酸氧化的不完全性抑制剂或肉毒碱棕榈碱转移酶1抑制剂，直接调控底物利用是有可行性的[17]。它们通过不完全性抑制脂 慢性心力衰竭与心肌生物能量代谢 范晓霞1，柳茵2，刘维军2，李琳2，李俊青3 （1.青海大学医学院2008级研究生班，青海西宁810000；2.青海大学附属医院心内科，青海西宁810000；3.民勤县人民医院，甘肃民勤733300） 文章编号：1009-5519（2011）05-0713-02中图分类号：R5文献标识码：A 713