神经前体细胞与缺血性脑损伤
综述
神经前体细胞与缺血性脑损伤
杨云凤吴碧华
缺血性脑损伤如缺血性卒中等在临床上非常常见,它具有高发病率、高致死率、高致残率,目前已成为威胁人类健康的主要疾病之一。缺血性脑损伤过程中,神经元以坏死和凋亡为主。已有研究显示:缺血性脑损伤后可以刺激脑内神经前体细胞(neura l precursor ce l,l NPC)的增殖、迁移、分化,并诱导NPC 朝着梗死区域迁移。一定程度上促进损伤后神经功能的恢复。
一、NPC 的生物学特性和分布
NPC 是一类既能通过分裂增殖进行自我更新,又能迁移并分化为各种神经元和神经胶质细胞的多潜能细胞。研究发现,哺乳动物无论在胚胎发育期还是在成年,其中枢神经系统内都存在具有自我增殖和多向分化潜能的NPC 。NPC 涵盖了神经干细胞(neura l ste m ce ll)和神经祖细胞(neura l progen itor ce il)两个发育阶段。现已发现NPC 不仅存在于哺乳动物胚胎期,也存在于成年动物侧脑室室管膜下区(Subventr i cular zone ,SVZ)和海马齿状回颗粒下层(Subgranlar zone ,S GZ)[1],也少量存在于大脑皮质、视网膜、纹状体和脊髓等处[2]。在正常啮齿动物的大脑,S VZ 的细胞与沿着局部血管延伸的基膜相互作用,新生细胞通过R M S(rostra lm i gratory strea m )链式迁移路径到达嗅球,并开始放射状的向颗粒细胞层和球旁细胞层迁移[3],经历形态和功能演变的新生神经元形成功能性GABA 受体并最终整合为颗粒神经元和球旁神经元。而分布于齿状回颗粒下层的NPC 主要迁移至颗粒细胞层分化成新的颗粒细胞。
二、缺血性脑损伤后神经前体细胞的活动
正常情况下,成年哺乳动物的神经发生主要位于SVZ 和SGZ ,表现为:SVZ 的新生神经细胞沿着RM S 路径向嗅球定向迁移,以及S GZ 的新生神经细胞短距离向齿状回颗粒细胞层的迁移。I wa i 等[4]研究结果表明,大脑短暂缺血后神经的再生分为3个步骤:增殖、迁移、分化。
1缺血性脑损伤后NPC 的增殖:缺血性脑损伤后神经细胞以坏死和凋亡为主,脑梗死后NPC (neu ra l precursor cell s ,NPC s)不断增殖是修复坏死和凋亡神经细胞的主要细胞来源。NPC s 的增殖除受细胞内基因的调控外也受外源性因素的调节,体内外研究结果显示:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF )、转化生长因子(T GF )、表皮生长因子(EGF )等具有促进NPC s 增殖的作用。bFGF 能明显促进脑损伤后伤侧皮质、海马及室下区NPC 增殖,并且将脑损伤后NPC 增殖高峰由伤后3d 延至伤后7d 。这表明bFGF 具有促进NPC 分裂增殖,延长其增殖周期的功能。Yosh i m ura 等[5]在正常成年大鼠脑室内灌注bFGF 6d 后发现,bFGF 对相对静止NPC 和不断增殖分裂的NPC 均起作用,可见bFGF 无论在正常情况下还是在损伤情况下均促进NPC 增殖,而且bFGF 是脑损伤后NPC s 增殖的一个重要有效调控因子。刘俊华等[6]对老年和成年大鼠SVZ 神经干细胞的增殖进行了比较研究,结果显示,两年龄组大鼠在短暂性局灶性脑缺血后,虽然SVZ 细胞增殖变化的时间进程是一致的,但老年大鼠SVZ 的Brd U 阳性细胞数明显低于成年大鼠。提示脑老化后微环境的变化可能对相关脑区神经干细胞的数量或其增殖活性有影响,证实了脑缺血后大鼠SVZ 的神经细胞的增殖能力呈年龄相关性降低,同时新生细胞的存活、迁移、分化也有可能受到这些因素的影响。虽然已明确证实缺血性脑损伤能促进海马齿状回NPCs 的增殖,但是具体机制还不是很明确。最近研究发现在短暂前脑缺血,早期激活的小胶质细胞可促进海马齿状回的NPC 增殖[7]。
2缺血性脑损伤后NPC 的迁移和分化:谭新杰等[8]研究显示成年大鼠大脑中动脉栓塞缺血再灌注可激活NPC 的生,并诱导NPCs 朝着梗死区域迁移,表明脑损伤可以刺激成年脑的神经发生,并且在某些情况下可以诱导新生的神经元偏离正常的迁移路线而朝着病灶区定向迁移。NPC 能够迁移是个复杂的过程,研究发现NPC 迁移是和细胞本身、细胞微环境、一系列可扩散的化学趋化物、局部引导分子、排斥因子等因素有关。因而NPC 迁移应具备以下条件:(1)NPC 本身具有游走能力;
(2)细胞外基质有利于细胞的迁移;(3)目的脑区具有趋向性;(4)神经导向因子的参与。
NPC 是胚胎期原始细胞,在神经发育期,这些细胞在室管膜层增殖,沿放射状胶质细胞迁入目的脑区分化为神经细胞,因此成年脑SVZ 的NPC 具有游走的潜能。研究表明细胞外基质中韧黏素(tenascin ,TN)、硫酸软骨素及唾液酸神经黏附因子(pol y si a l ylated neura l cell adhesio n molecu le ,PSA NCA M )与细胞迁移密切相关。同样,趋化因子(che m okines)在定向迁移中起重要的趋化作用,S DF 1和其受体CXCR4是参与其中的重要分子。而目前发现涉及导向机制的导向因子主要有netr i ns 、S lit2、Se m a phorins 和Ephri ns 。其中Slit 是近两年研究的热点,S lit 是第一个被发现对神经元有排斥作用的导向因子。S lit 蛋白是一种分泌性蛋白质,在果蝇、线虫、大鼠和人类等均发现slit 基因的存在。S lit 蛋白在神经细胞迁移中的导向作用是通过跨膜受体Roundabo ut(ro bo)实现的。而缺血性脑损伤后,NPC 的迁移是否有Slit 因子的参与,报道的较少。H agi no 等[9]用原位杂交
DO I 3j 653作者单位63四川南充,川北医学院附属医院神经内科
通讯作者吴碧华,@632339
中华临床医师杂志(电子版)2011年4月第5卷第8期Ch i n J C li n i cians(E l ectro n ic Ed itio n),April 15,2011,Vo.l 5,No .8:10.877/c m a ..is sn .174078.2011.08.02
:7007:Em ai:l bh u a1001.co m
脑的基本结构
脑的基本结构、组成——脑包括端脑、间脑、中脑、脑桥和延髓，可分为大脑、小脑和脑干三部分。（小延站在桥的中间端） 大脑皮层的结构是什么？ 皮层神经元都是呈层状排列的，而且绝大部分神经元胞体与脑的表面平行。 分子层: 最靠近表面的神经细胞层, 由一层无神经元的组织将皮层与软脑膜分隔开。 它们至少都有一层细胞，伸出大量的称为顶树突的树突，这些顶树突会伸入到第一层，在那里形成众多的分叉。细胞骨架：微管；微丝；神经丝 1.微管：组成→微管蛋白和微管相关蛋白，tau（与老年痴呆症相关）异二聚体为单位，有极性。功能：细胞器的定位和物质运输 2.微丝：成分→Actin肌动蛋白，组装需要ATP修饰蛋白，微丝是由球形-肌动蛋白形成的聚合体，生长锥运动 3.神经丝：星形胶质细胞标记物；调节细胞和轴突的大小和直径 什么是轴浆运输，它的分子马达？ 轴浆运输指化学物质和某些细胞器在神经元胞体和神经突起之间的运输，是双向性的。 1)快速轴浆运输 顺向运输: 囊泡、线粒体等膜结构细胞器；逆向运输:神经营养因子病毒如狂犬病毒、单纯疱疹病毒 2)慢速轴浆运输 顺向运输：胞浆中可溶性成分和细胞骨架成分 分子马达：驱动蛋白动力蛋白 应用：追踪脑内突触连接 什么是离子通道，它的类型？ 是各种无机离子跨膜被动运输的通路。生物膜对无机离子的跨膜运输有被动运输（顺离子浓度梯度）和主动运输（逆离子浓度梯度）两种方式。被动运输的通路称离子通道。 离子通道的开放和关闭，称为门控(gating)。根据门控机制的不同，将离子通道分为受体门控离子通道和电压门控离子通道。 动作电位的兴奋性周期性变化 绝对不应期：兴奋性为零，阈刺激无限大，钠通道失活。相对不应期：兴奋性从无到有，阈上刺激可再次兴奋，钠通道部分复活。 超常期：兴奋性高于正常，阈下刺激即可引起兴奋，膜电位接近阈电位水平，钠通道基本复活。 低常期：兴奋性低于正常，钠泵活动增强，膜电位低于静息电位水平。 生理意义：由于绝对不应期的存在，动作电位不会融合。。神经元信息传导与动作电位：作电位双向传导，通过极化与去极化。神经元之间是单向传导。 神经细胞在静息状态下，是外正内负的静息电位（外钠内钾）。当受到刺激，细胞膜上少量钠通道激活，钠离子少量内流，膜内外电位差减小，产生局部电位。 当膜内电位到达阈电位时，钠离子通道大量开放，膜电位去极化，动作电位产生。随着钠离子的进入，外正内负逐渐变成外负内正。 从变成正电位开始，钠离子通道逐渐关闭至内流停止，同时钾离子通道开放，钾离子外流，膜内负值减小，膜电位逐渐恢复到静息电位，由于在正常情况下细胞膜是外钠内钾，此时却是外钾内钠，所以这时钠-钾泵活动，将钠离子泵出，钾离子泵回，恢复静息状态。此时完成一个动作电位的产生。传递是依靠局部电流传递的。 神经系统的发育过程：源于外胚层；神经板→神经沟→神经管（整个神经系统的由来）；神经褶→神经嵴（所有外周神经元的细胞体和神经元由来） 胚胎发育第13天外胚层的细胞增生形成原条;原条前末端细胞形成原结; 原结和脊索诱导神经板形成,神经板中线凹陷发育为神经沟; 神经沟进一步凹陷加深,沟两侧边缘融合成神经管;(此过程称神经胚形成,在第四周末完成神经系统的早期发育); 神经管的背部细胞向外迁移形成神经嵴,神经嵴最后发育为外周神经系统;神经管则发育为CNS; 神经管的头端膨大发育为脑；脊髓与胚胎的体节发生相适应成为节段性结构（31）； 三胚层的构造和最终的发育 内胚层：发育成呼吸系统和消化管； 中胚层：最终发育成结缔组织、血细胞、心脏、泌尿系统以及大部分内脏器官； 外胚层最终发育成神经系统和皮肤。 神经胚的形成？神经板发育成神经管的过程称为神经胚形成 神经管是什么？为脊椎动物及原索动物的神经胚期所见到的一种最明显的变化，神经板闭合作为中枢神经系统最初原基的神经管形成过程的总称。 神经细胞增殖的舞蹈表演 室层中一个细胞的突起向上延伸至软脑膜； 该细胞的细胞核从脑室侧迁移至软膜侧；同时细胞DNA 被复制； 含复制所得的双倍遗传物质的细胞核，重新回到脑室侧；细胞突起从软膜侧缩回； 细胞分裂成两个子细胞。 神经细胞的分化过程 较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层，依次顺序向外； 而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次； 不论皮质的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。 备注：放射胶质细胞是一切神经干细胞的来源 神经元迁移方式是怎样的？分为以下两种方式： 放射性迁移（细胞引导端先移动，再带动其他部分） 切线性迁移（整个细胞一起移动） 备注：神经细胞迁移有缺陷（起始过程缺陷，迁移过程缺陷，分成缺陷，终止信号缺陷） 生长锥的概念：位于轴突的尖端，呈扁平掌形结构，是神经轴突生长的执行单元。向外部突出丝状伪足，在内部的微管、微丝构成的动力骨架支撑下进行生长。膜表面富含不同的感觉器和黏接分子，感受环境中适宜的生长方向，从而决定轴突生长导向。 成年脑神经元再生（热点问题） 概念：指成年脑内持续产生有功能的新生神经元的现象。神经发生区（即脑内能够产生神经元的区域）所要满足的条件： 1)神经前体细胞 2)域的微环境能够适应神经元再生什么是马赫带 定义：马赫发现的一种明度对比现象。它是一种主观的 边缘对比效应。当观察两块亮度不同的区域时，边界处 亮度对比加强，使轮廓表现得特别明显。 原理：通过水平细胞实现的； 作用：提高边缘对比度，增强分辨能力。 1.通路（What通路） –形状和面容识别：V1→V2 →TE（颞下回前部） –颜色：V1 →V2 →V4 →V8 → TEO （颞下回后部） 2.通路（Where或How通路）运动和深度：V1 →V2 → V5(MT) →顶叶后部 脑干的灰质结构主要有:与脑神经(Ⅲ-ⅩⅡ)相关的神经核; 脑干的白质纤维束:有上行传导束和下行传导束；另外， 脑干网状结构是界与灰质与白质的神经组织） 脑神经12对: 对称性分布于头,颈,躯干,四肢；脊神经31 对:颈神经C1-8对,胸神经T1-12对,腰神经L1-5对,骶神经 S1-5对,尾神经1对； 脊神经由与脊髓相连的前根、后根合并而成，从椎间孔 穿出椎管；前根为前角运动神经元发出的传出性突起组 成；后根为传入性神经，与脊髓的后角相关连； 自主神经系统:为内脏神经的感觉和运动神经部分,主要 分布于内脏,心血管,腺体;内脏运动神经系统的活动因较 不受随意控制而得名; 神经系统活动的基本过程是反射；不受意识控制的神经 系统活动就是反射;实现反射活动的神经通路称反射弧; 进行信号转换处理的中枢部位称神经中枢; 反射弧的基本组成：感受器、传入神经、神经中枢、传 出神经、效应器；反射弧最简单的结构是由2个神经元 组成的单突触反射(如膝跳反射), 胞体内的嗜染色质在碱性染料着色后呈现颗粒状或块状 或虎斑纹样----尼氏体----本质为粗面内质网,核糖核蛋白 体为其主要成分，轴丘部位无尼氏体分布，是组织学确 定轴突的依据之一; 树突和轴突；轴突:从胞体或树突主干的基部发出,只一条; 起始段细;表面光滑,粗细均匀;有髓或无髓;不含核糖体及 粗面内质网（尼氏体）; 树突:从胞体发出一至多条;起始 段的树突主干最粗,其胞质成分与核周质者相同;分支逐 渐变细,一般不均匀或表面有小棘;一般无髓； 传导信号和处理信息的结构都是以神经元为单位相互连 接成的神经网络;神经元在结构上只是相互接触而不相 通; 神经元膜相互接触并可以传递信号的特化部位称突触， 有化学性突触和电突触两类; 有髓神经纤维是周围神经系统中雪旺细胞（神经胶质细 胞的一种）以伪足样结构包绕轴突呈螺旋包绕8-12层, 相 邻雪旺细胞间的轴突裸露区称为郎飞结；传导动作电位 的方式是”跳跃式”传导 细胞的兴奋特性：几乎所有的细胞的膜两侧存在一定的 电位差（静息电位）;有部分细胞在受到刺激时,能产生短 暂的,快速的跨膜电位变化,这种变化还可以沿细胞表面 主动向远端扩布; 在受到刺激后能产生可扩布电位的细 胞是可兴奋细胞; 可兴奋细胞未受到刺激时存在的跨膜 电位称静息电位; 对细胞膜内外两侧溶液中带电离子化学成份分析表明,外 液的主要成分是氯离子,钠离子;内液中主要为钾离子以 及与钾离子维持电中性的阴离子. 细胞膜在静息状态下 (未受到刺激),只对钾离子有中等的通透性,而对其他离子 的通透性很小;浓度差产生的扩散力驱动钾离子向胞外 扩散; 随着钾离子向胞外扩散,膜两侧逐渐形成外正内负 的电位差,电位差产生的库仑力(静电力)阻止钾离子的向 外扩散; 当驱动钾离子向外扩散的扩散力和阻止钾离子 向外扩散的静电力达到平衡时,钾离子的净移动为零,这 一离子扩散平衡时的跨膜电位称为—平衡电位(此时的 状态称极化状态);由于此平衡电位是钾离子扩散达到平 衡造成的,故称为钾平衡电位; 动作电位的特性:在生理条件下,动作电位触发于轴丘并 沿轴突向末梢传导;动作电位有阈值现象； 动作电位遵循”全或无”原则,其大小与刺激强度无关， 与传导的距离无关;刺激后产生兴奋有一个潜伏期,潜伏 期与刺激强度有关; 动作电位产生后,产生动作电位的部位的兴奋性经历规律 性的变化:绝对不应期,相对不应期,超常期;低常期; 动作电位所具有的特性的意义:限制传导频率;不会发生 重叠总和;不会在细胞表面来回往复振荡; 动作电位时相与兴奋性的关系(1)绝对不应期---钠离子通 道处于失活状态;(2)相对不应期---钠离子通道部分复活, 部分失活状态;(3)超常期---钠离子通道全部复活,膜电位 未恢复静息水平;(4)低常期---钠-钾离子泵活跃作用,导致 膜出现后超极化; 神经元的信号活动取决于跨膜电位的迅速变化;只有离 子通道才能实现;因此,它是信号转导的基本元件; 神经信息从一个细胞传到另一个细胞的过程---传递;神经 元间信息传递的方式有两类:化学传递与电传递; 神经元间实现信息传递的相互联系的特化结构:突触; 化学性传递又分为经典突触传递和非突触性传递; 经典突触的结构：由突触前成分(轴突末梢),突触间隙(细 胞的间隙),突触后成分(胞体,树突或肌细胞膜)组成; 递质的量子释放: 递质的释放以囊泡为单位,以胞裂外排 形式将一个囊泡的递质(为最基本单位量)全部释放出去, 递质释放的总量取决于参与释放的囊泡总数;递质释放 的总量总是囊泡包含的递质量的整数(量子)倍; 释放的 囊泡总数与动作电位的大小相关；动作电位的大小与静 息电位相关； 经典化学突触传递的效应：（1）兴奋性化学突触：突触 前成分释放兴奋性递质,使突触后膜去极化(兴奋性突触 后电位EPSP,可总和);达到阈值则产生动作电位;从而使 神经信号跨过突触;（2）抑制性化学突触：突触前成分 释放抑制性递质,使突触后膜超极化(抑制性突触后电位 IPSP);膜电位要到达阈电位水平更难, 突触传递的抑制作用（1）突触后抑制: 突触前成分释放 抑制性递质,使突触后膜超极化,由于突触后膜阈值升高, 兴奋性下降;这种抑制作用发生在突触后膜,故名----突触 后抑制; （2）突触前抑制: 突触后膜的兴奋或抑制程度 与递质和受体结合的量相关;递质的释放量与突触前成 分的动作电位的大小有关,动作电位的大小与静息电位的 大小有关;降低突触前膜的静息电位(局部兴奋,去极化), 最终导致突触后神经元受到抑制,这种抑制作用发生在突 触前成分,故名---突触前抑制; 电突触在组织学中为细胞的缝隙连接；通道中的微孔道 直径为2纳米,离子及小分子可通过,使两侧胞质连通起来 （机能合胞体结构）；通道构象变化使通道的通透性发 生改变; 缝隙连接是细胞间电活动由一个细胞直接传导 到另一个细胞的低电阻通道,因此,它实现传导速度快,高 保真性及双向性;其意义是使两邻的可兴奋细胞活动的 同步化 电突触传递的特点:无时间延搁;不易受环境因素的影响; 传递定型化的兴奋性信号;双向传递; 经典化学突触传递机制是电信号转化为化学信号,再转 化为电信号或其它化学信号;有时间延搁;易受环境因素 的调制(短时间或长时间地改变传递效率,对学习,记忆非 常重要);可传递兴奋性信号,也可传递抑制性信号;单向传 递; 轴丘是发放动作电位的关键部位,因为轴丘有最高密度 的电压依赖性钠通道,且阈值很低; 神经元依两个特性编码信息:（1）放电频率---编码强度以 及时间-强度变化的内容;（2）投射部位---编码信息的空 间位置,性质特征等内容; 神经整合作用：（1）电紧张电位：突触电位的跨膜被动 扩布随着与突出电位产生部位的距离和时间而衰减---电 紧张电位;在神经细胞膜上产生的绝大多数突触电位均 低于阈电位,只能以电紧张的形式被动扩布;（2）空间和 时间总和：一个神经元上可以形成成千上万个突触,有兴 奋性的,也有抑制性的;任一时间内,一部分突触激活,或产 生EPSP,或产生IPSP,这种分级突触电位的特殊性是能够 总和和叠加.如果产生足够数目的EPSP,总和后轴丘膜电 位达到阈电位便可触发动作电位; 时间总和：发生在不同时间内的突触后电位的总和现象 称为时间总和; 如果一个传入神经元连续而快速发放一 系列动作电位,在突触后细胞上最早产生的突触电位在后 续电位到达前还没有消失,因此,后续的突触电位在时间 上总和; 空间总和：发生在神经元表面不同位点的突触后电位的 总和称为空间总和; 人体通过感觉了解内部和外部的世界;所有的感觉源于 感觉系统的活动;各类刺激兴奋不同的感受器,产生感觉 信号;在感觉通路中经过复杂的加工处理传到中枢,形成 感知; 感受器是一种换能装置,把接受到的各种形式的刺激能量 转换为电信号,再以神经冲动的形式经神经纤维传入到中 枢神经系统------转导; 感受器就是一级传入神经元的末 梢终端,接受刺激直接产生去极化(感受器电位);刺激加大, 可以产生动作电位; 皮肤感受器的分布特点:在皮肤表面呈点状分布; 不同的 感受器在身体的不同部位分布的密度不同; 感受器有适应现象：超时连续刺激时感受器的反应性减 弱; 根据感受器产生适应的时间长短,可分为:慢适应性感 受器(SA)和快适应性感受器(RA)； 躯体感觉传导通路的规律：（1）从感受器到形成感觉一 般经过三级神经元接替（突触联系），第一级胞体位于 外周（脑神经节和脊神经节），第二级位于脊髓灰质或 脑干神经核团），第三级位于丘脑外侧核；（2）第二级 神经元发出的突起在上行的过程中向对侧投射；（3）投 射到大脑皮层的中央后回及旁中央小叶； 人体的体表感觉区位于中央后回和旁中央小叶，感觉投 射有以下规律: （1）投射区域具有精细的定位,下肢代表 区在中央后回顶部(膝以下代表区在旁中央小叶后半),上 肢代表区在中间部,头面代表区在底部,总的安排是倒立 的,但头面部内部的安排是正立的;（2）躯体感觉传入向 皮质投射具有交叉的特点,即一侧的体表感觉传入是向对 侧皮质的相应区域投射,但头面部感觉的投射是双侧性的; （3）投射区域的大小与躯体各部分的面积不成比例,而 与不同体表部位的感觉敏感程度,感受器数量,以及传导 这些感受器冲动的传入纤维的数量有关; 平衡感觉是指头在空间的位置和运动的感觉;它的感受 器位于内耳的迷路部分（前庭和半规管）； 晕车病：由直线运动感觉的错觉（平衡感受器敏感性过 高）而引起,常伴有一系列的植物性神经系统症状; 对光敏感的感受器有两种:视杆细胞（晚光觉系统）,视锥 细胞（昼光觉系统）.它们含有感光物质,光刺激可以引起 化学变化和电位变化,从而产生神经冲动; （1）视杆细胞 数量为视锥细胞的20倍,除视乳头和视凹外,分布整个视 网膜;对光的敏感性为视锥细胞的1000倍,主要适应暗视 觉;（2）视锥细胞在视网膜的视凹处最密集,但在视凹5 度外密度明显减少;它对光的敏感性很低,一般不会达到 饱和;因此,视锥细胞适合于明视觉; 视敏度：指分辨物体细微结构的能力;在视网膜的正后方 为黄斑,黄斑中央有一个很小的窝为中央凹(宽约1度),为 视力最清晰区(对应视野的中心,视敏度最高);其感光细胞 为视锥细胞(分布密度大,感光阈值高,向中枢传导时汇聚 作用小); 视觉反射（1）瞳孔对光反射:瞳孔的大小随光的强度变 化而发生变化;（2）光的会聚反射:眼对不同距离的调节 使光线聚焦在视凹; 色觉与视锥细胞有关;有3种类型的视锥细胞,它们分别 含有光谱敏感性不同的视锥色素（视觉的三元色学说）； 色盲几乎所有的色盲都是遗传的,其主要原因是视锥细胞 的丧失和异常造成的; 明适应与暗适应(视觉二元理论)在暗视下,由于视锥细胞 的光敏度低,微弱的光不能使之兴奋,此时,光由视杆细胞 感受(最大峰值为500nM)，强光导致视杆细胞的感光色 素大量分解(漂白),视杆细胞产生快速放电,人眼感到一片 耀眼的光亮;稍等片刻后,才能恢复视觉;在明视下,光波长 敏感性由视锥细胞决定(最大峰值约为550nM); 人眼从 明亮进入暗处,明处下被漂白的视杆细胞色素还没有恢复, 而视锥细胞的感光色素不能对弱光产生敏感效应,故开始 一段时间看不清楚任何物体;首先由红敏视锥细胞工作, 再经过一段时间后,视杆细胞感光色素逐步恢复,视觉敏 感度逐渐提高,恢复暗处的视力,敏感性提高100万倍; 反射是神经系统最简单的运动形式; 反射是机体对特殊 的内外刺激产生的特定反应.，介导反射的特殊神经环路 称为反射弧; 单突触反射----反射弧中没有中间神经元;多突触反射---- 反射弧中有一个及以上的中间神经元的接替; 反射的可塑性：即可根据体验来修改:习惯化---反复应用 恒定的无害性刺激可以使反射变弱;突触的抑制引起;去 习惯化---刺激的任何改变使反射回到基点;敏感化----反复 应用伤害性刺激,使反射增强; 屈肌反射与对侧伸肌反射：皮肤受到伤害性刺激,受到刺 激一侧的肢体出现屈曲的反应,关节的屈肌收缩而伸肌弛 缓;屈肌反射具有保护性意义,屈肌反射的强度与刺激强 度有关; 刺激强度更大,同侧肢体发生屈曲反射时,出现对 侧肢体伸直的反射活动; 节间反射：刺激某一部位(某一脊髓节段支配)的皮肤,引 起其他脊髓节段支配的肢体的协调活动;如脊蛙的搔爬 反射; 姿态反射：姿态反射的目的是防止身体受外力的影响,使 身体向重心转移,还有助于肢体运动时维持身体重心.肌 肉收缩时涉及到抗重力肌(腿部和背部深层伸肌,上肢屈 肌)和协助重力肌.姿态反射的中枢在脑干, 前庭(迷路)反射：前庭(迷路)反射主要稳定头在空间的运 动方向; 颈反射：转动头部可兴奋颈部肌肉内的肌梭和颈椎关节 的传入神经,使颈部肌肉反射收缩(颈丘反射)和肢体的肌 肉收缩(颈脊反射) 矫正反射:动物被置于异常位置时,它能迅速地矫正自己 的姿位以保持正常的体位;它包括前庭矫正反射和颈矫 正反射;此外还有视矫正反射; 随意运动:是意识上为了达到某种目的而指向一定目标 的运动; 大脑皮质运动区（随意运动）对运动调节的特点: (1)对躯 体的运动调节呈现交叉支配的特点(但头面部及部分颈 部肌肉的运动是双侧性的) (2)具有精细的定位特点,功能 代表区的排列大致呈现倒立的人体投影(但头面部内部 代表区的安排是正立的) (3)大脑皮层运动功能代表区的 大小与运动的复杂和精细程度呈正相关关系; 小脑的功能:小脑协调由大脑皮质驱动的运动,也可自身 驱动运动和学习新的运动技巧;小脑的调控是以反馈或 者前馈的方式进行的; 基底神经节运动的调节:基底神经节---大脑皮层下神经核 团的总称;包括纹状体(尾核,壳核),苍白球,黑质,丘脑下核 等；基底神经节中与运动功能有关的主要是纹状体,而纹 状体的主要传入来自大脑皮质; 睡眠的功能理论：恢复理论----恢复体能；适应理论----逃 避敌害 觉醒与睡眠不是受环境昼夜交替调节的一种被动反应， 而是各自受机体内部不同振荡机制（生物钟）调控的结 果； 非REM睡眠的特征：从此状态被唤醒后，不能回忆有过 的思维活动；在REM睡眠期间，被唤醒者可能会报告清 晰、详细、生动的梦境，并常有离奇的情节； 整个睡眠过程中,非REM睡眠和REM睡眠周期性地交替, 平均大约没90分钟重复一个周期;健康成年人睡眠时间 的75%为非REM睡眠; 胆碱能神经元的活动诱发REM睡 眠； 人类是否需要做梦,我们不知道;但机体需要REM睡眠;选 择干扰REM睡眠处理后,受试者试图进入REM睡眠的次 数大大增加; 现在认为睡眠是一个主动的神经过程，而且要求许多脑 区参与： REM睡眠的控制来自于脑干深部，特别是脑桥的弥散调 制神经递质系统：蓝斑去甲肾上腺素递质系统和中缝核 群5-羟色胺递质系统的放电频率随REM的启始几乎下降 为零；而胆碱能神经元的放电频率急剧上升；有证据显 示，胆碱能神经元的活动诱发REM睡眠； REM睡眠行为疾病：经常在做梦期间有行为活动（梦游）； 其神经基础是正常情况下介导REM无张力的脑干系统发 生故障； 将电极放在头皮上可以导出电位变化—脑电,它被认为是 大脑皮层神经细胞动作电位的总和;通常以脑电的特征 划分睡眠的时相； 学习是获得新信息和新知识的神经过程;记忆是对所获 取的信息的保存和读出的神经过程; 非联合型学习：习惯化；敏感化 联合型学习：经典条件反射；操作式条件反射 陈述性记忆：事实,事件以及它们之间关系的记忆,能够用 语言来描述；非陈述性记忆--许多类型的记忆是在无意识 参与的情况下建立的,内容无法用语言来描述; 陈述性记忆和非陈述性记忆的明显差异：（1）通常通过 有意识的回忆获取陈述性记忆；可以用语言描述被记忆 的内容；非陈述性记忆不能。但它可以很熟练地运用技 巧；（2）陈述性记忆容易形成也容易遗忘；非陈述性记 忆需要多次的重复练习，一旦形成则不容易遗忘； 遗忘症:脑震荡、慢性酒精中毒、大脑炎、脑肿瘤以及中 风可以损坏记忆；逆行性遗忘:对症状发生前一段时间的 经历不能回忆,忘掉了已知的事物,即不能从长期储存的 记忆中回忆; 记忆障碍“慢性酒精中毒-----顺行性遗忘症,不能将短时性 记忆转化为长时性记忆;脑震荡,脑溢血,电击,麻醉-----逆 行性遗忘症,不能从长时性记忆中提取信息或丧失记忆内 容; 大脑皮层由感觉皮层、运动皮层和联合皮层组成：感觉 皮层（视皮层、听皮层、躯体感觉区、味觉皮层、嗅觉 皮层）；运动皮层（初级运动区、运动前区、运动辅助 区）；联合皮层（顶叶联合皮层、颞叶联合皮层、前额 叶）； 联合皮层不参与纯感觉和运动功能，而是接受来自感觉 皮层的信息并进行整合，再传到运动皮质，从而控制行 为；起感觉输入和运动输出的“联合作用”；随着动物 的进化，联合皮层由不发达到发达，最后进化到人类高 度发达的联合皮层； 研究大脑两半球功能对称性与不对称性的常用方法 *在单侧半球部分受损或全部受损（如中风或为缓解癫痫 而进行手术切除）的情况下观察病人的行为变化； *单侧颈动脉注射异戊巴比妥钠，选择性地使同侧半球短 暂失活，观察受试者的行为变化； *裂脑实验（手术切断胼胝体），应用严格设计的心理生 理学方法检测两半球的功能； *应用现代脑功能成像技术，观察正常人在进行某种认知 操作时的大脑两半球的活动； 大脑两半球功能一侧化的生物学意义：婴儿在出生前,与 语言相关的大脑皮层区就已经存在左右不对称,即婴儿在 学习语言之前,左半球的结构优势就已经存在;在婴儿或 儿童时期,左半球受到伤害后,经过一定时间,语言功能会
脑缺血损伤的病理生理机制 - 哈药集团生物工程有限公司
脑缺血损伤的病理生理机制 柳挺，尹金鹏 （南阳医学高等专科学校基础医学部） 【摘要】 缺血性脑血管病是临床常见病、多发病，50以上的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。本文从缺血后脑内免疫反应、基因表达、血管活性因子等方面综述了缺血性脑血管病发生发展的病理生理机制，为临床防治缺血性脑血管病提供一定的理论依据。 【关键词】脑缺血；病理生理 高血压引起的脑小动脉硬化，高血脂引起的颈动脉和脑内动脉粥样硬化，高血糖引起的脑的微循环障碍，都可造成脑供血不足，导致脑缺血的发生与发展，使脑产生不同程度的病理损伤，使认知功能下降，痴呆产生。缺血性脑血管病一直是临床和基础研究的重要课题，多年来人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究，并提出了多种学说为解释脑缺血机制奠定了基础。 1.脑组织病理学改变 脑缺血组织病理学的改变包括皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和毛细血管床的改变等。NiJW等[1]报道，双侧颈总动脉永久性结扎(2-vessel occlusion，2VO)后1个月，除部分大鼠皮质和纹状体有一些小梗死灶外，皮质和海马并无大体结构和光镜下神经元脱失改变；4个月时，可见海马CAI区神经元变性，伴胶质细胞活化；7个月后，可观察到明显的神经元脱失和广泛的变性和皮质萎缩。有报道认为[2]，神经元的脱失与细胞凋亡有关，白质的变化包括小胶质细胞和星形细胞增生活化，少突胶质细胞减少和白质疏松等。Bennett SA 等[3]用 Western印迹法观察到，永久性结扎大鼠双侧颈总动脉，术后25周，皮质和海马AB物质沉积增加，且与淀粉样前体蛋白(APP)由神经元向胞外转移有关，说明在无其他致病因子存在时，慢性脑缺血本身即可引发APP 裂解成AB片段，导致细胞外淀粉样蛋白沉积，从而产生一些类似老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的病理改变。 2. 与脑内免疫反应的关系 刘之荣等[4]研究了2VO模型对脑内免疫细胞活动的影响，结果表明，2个月缺血区内，小胶质细胞被广泛活化，形态多异，白细胞和T细胞大量入侵缺血区脑实质。这些细胞的活动以皮层明显；海马和白质次之；在血管周围和梗死区显著；在缺血区半暗带，这些细胞高度集聚，说明这些细胞的活动与慢性脑灌注不足致脑损害高度相关。李露斯等 [5]观察，2VO术后1个月，皮层、海马和白质有白细胞和T细胞的浸润；2～4月，浸润的白细胞和T细胞减少，认为慢性脑灌注不足，引起免疫细胞的活动，从而促进认知功能障碍的发生发展。 3. 脑缺血后基因表达[6] 灌注梯度不仅决定半暗带，还决定脑缺血后基因表达的方式，即灌注水平不同。基因表达的方式也不一样。分析原位杂交放射自显影法检测到的基因表达、放射自显影法LCBF及组织梗死三者之间的关系显示，缺血的程度决定基因表达的时间、空间分布运用DNA微对列技术，筛查了缺血后数千基因的表达方式。MCAO 2h，再灌注3h后，有两大类基因表达：已知受缺血缺氧调节的基因和最近认为可能与缺血缺氧有关的基因缺血缺氧反应性基因中，有28种表达上调，6种下调，包括有即早期基因、热体克蛋白(heat shock proteins．HSP)、抗氧化酶、营养因子及介导RNA代谢、炎症、细胞信号的基因。新的缺氧缺血相关基因中，
神经干细胞与脑缺血损伤
Asian Case Reports in Vascular Medicine 亚洲心脑血管病例研究, 2014, 3, 1-3 https://www.wendangku.net/doc/879822345.html,/10.12677/acrvm.2014.31001Published Online February 2014 (https://www.wendangku.net/doc/879822345.html,/journal/acrvm.html) Neural Stem Cells and Cerebral Ischemia Injury Zhaohua Tian1, Boyan Liu2 1Emergency Department, The Longgang District Hospital of Chinese Medicine of Shenzhen, Shenzhen 2Internal Medicine Lab of Traditional Chinese Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha Email: tianzhaohua@https://www.wendangku.net/doc/879822345.html, Received: Jan. 3rd, 2014; revised: Jan. 26th, 2014; accepted: Feb. 6th, 2014 Copyright ? 2014 Zhaohua Tian, Boyan Liu. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which per-mits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. In accordance of the Creative Com-mons Attribution License all Copyrights ? 2014 are reserved for Hans and the owner of the intellectual property Zhaohua Tian, Boyan Liu. All Copy-right ? 2014 are guarded by law and by Hans as a guardian. Abstract: Objective: To explore the definition, transplantation, differentiation, regulator factors and the relation of neural stem cells (NSCs) and cerebral ischemia injury. Methods: To expound the definition and biological characteris-tics of NSCs, unite NSCs transplantation, micro environment control and to contact NSCs and cerebral ischemia injury mechanism. Results: Neural stem cells may repair cerebral ischemia injury, but overcome the problem of directional differentiation, inflammation and reject reaction. Conclusion: The transplantation of neural stem cells can be used in the neural restoration of the cerebral ischemia injury. Keywords: Neural Stem Cells; Cerebral Ischemia Injury 神经干细胞与脑缺血损伤 田兆华1，刘柏炎2 1深圳市龙岗区中医院急诊科，深圳 2湖南中医药大学中医内科实验室，长沙 Email: tianzhaohua@https://www.wendangku.net/doc/879822345.html, 收稿日期：2014年1月3日；修回日期：2014年1月26日；录用日期：2014年2月6日 摘要：目的：探讨神经干细胞的定义、移植分化及调控因素，以及与脑缺血之间的关系。方法：通过阐述神经干细胞的定义及生物学特性，结合神经干细胞移植及微环境调控，进一步将神经干细胞与脑缺血损伤修复机制加以联系。结果：神经干细胞能够修复脑缺血损伤，但要克服定向分化、炎症及排斥反应等问题。结论：神经干细胞移植可用于脑缺血损伤神经修复。 关键词：神经干细胞；脑缺血损伤 1. 引言 脑缺血后由于缺血、缺氧引起神经元变性、坏死，而导致神经功能缺损，因此，尽快恢复缺血区的血液供应对缺血后神经功能的恢复至关重要。神经干细胞(neural stem cells, NSCs)的发现及脑内移植给脑缺血损伤的治疗带来了新的光明，也是近年来中风研究的热点之一，现综述如下。 2. 神经干细胞 神经干细胞是指具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，能自我更新并能提供大量脑组织细胞的细胞群[1]。特异性表达为巢蛋白(nestin)
小鼠中脑多巴胺神经元发育的机制
成绩 中国农业大学 课程论文 （2011-2012学年秋季学期） 论文题目：小鼠中脑多巴胺神经元发育起源及命运决定 课程名称：发育生物学 任课教师：周波 班级：生化082 学号：0807090106 姓名：贾晓波
小鼠中脑多巴胺能神经元发育起源及命运 决定的分子机制 贾晓波 （生物学院生化082 0807090106） 摘要中脑多巴胺能神经元在哺乳动物中枢神经系统中有着极其重要的生理功能，其功能包括随意运动、认知、情感及奖赏等方面，多巴胺能神经元的特异性缺失将会造成巨大的损害，其中就包括帕金森症。一方面明确多巴胺能神经元的发育及起源的分子机制对于了解神经递质系统是一件重要的工作，另一方面，还可以为这些多巴胺能神经元缺失的疾病的治疗带来福音。 关键词胚胎发育；中脑；转录因子；命运决定 1中枢神经系统中的多巴胺能神经元 中枢神经系统递质表型的发育是大脑形成完整的、具有正常生理功能神经环路过程中的重要一环。中枢神经系统包括大量形态不同、类型各异的神经元，同时它们所产生和释放的神经递质也有所不同，在一定程度上决定了神经系统功能的多样性和复杂性，最终导致了神奇的神经系统功能。多巴胺（dopamine，DA）是儿茶酚胺类神经递质之一，它在哺乳动物中枢神经系统中有着极其重要的生理功能，包括运动的整合、神经内分泌激素释放的调节、认知、情感、奖赏、意识和记忆。特异性分泌多巴胺神经递质的神经元成为DA神经元。多巴胺能神经元主要源自中脑。 在小鼠的中脑，有3个DA神经元的核群：黑质（substantia nigra，SN）致密带（A9，有近10000个DA神经元）、腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA，A10，有近25000个DA神经元）和红核后区（retrorubral field ，RRF，A8）。其他的DA神经元群分布于视丘下部的中间未定带（medial zona incerta）（A13，有近900个DA神经元）等。位于黑质区的DA神经元发出的上行纤维投射至纹状体（尾核及壳核；中脑纹状体通路，mesostriatal pathway）释放DA，其退行性病变可造成纹状体内多巴胺释放量的减少，因而成为帕金森症（Parkinson’sdisease，PD）运动障碍产生的直接原因。腹侧被盖区内DA神经元集中投射至伏隔核的边缘叶（中脑边缘叶通路，mesolimbic pathway），它的过度活跃则与精
神经前体细胞与缺血性脑损伤
综述 神经前体细胞与缺血性脑损伤 杨云凤吴碧华 缺血性脑损伤如缺血性卒中等在临床上非常常见,它具有高发病率、高致死率、高致残率,目前已成为威胁人类健康的主要疾病之一。缺血性脑损伤过程中,神经元以坏死和凋亡为主。已有研究显示:缺血性脑损伤后可以刺激脑内神经前体细胞(neura l precursor ce l,l NPC)的增殖、迁移、分化,并诱导NPC 朝着梗死区域迁移。一定程度上促进损伤后神经功能的恢复。 一、NPC 的生物学特性和分布 NPC 是一类既能通过分裂增殖进行自我更新,又能迁移并分化为各种神经元和神经胶质细胞的多潜能细胞。研究发现,哺乳动物无论在胚胎发育期还是在成年,其中枢神经系统内都存在具有自我增殖和多向分化潜能的NPC 。NPC 涵盖了神经干细胞(neura l ste m ce ll)和神经祖细胞(neura l progen itor ce il)两个发育阶段。现已发现NPC 不仅存在于哺乳动物胚胎期,也存在于成年动物侧脑室室管膜下区(Subventr i cular zone ,SVZ)和海马齿状回颗粒下层(Subgranlar zone ,S GZ)[1],也少量存在于大脑皮质、视网膜、纹状体和脊髓等处[2]。在正常啮齿动物的大脑,S VZ 的细胞与沿着局部血管延伸的基膜相互作用,新生细胞通过R M S(rostra lm i gratory strea m )链式迁移路径到达嗅球,并开始放射状的向颗粒细胞层和球旁细胞层迁移[3],经历形态和功能演变的新生神经元形成功能性GABA 受体并最终整合为颗粒神经元和球旁神经元。而分布于齿状回颗粒下层的NPC 主要迁移至颗粒细胞层分化成新的颗粒细胞。 二、缺血性脑损伤后神经前体细胞的活动 正常情况下,成年哺乳动物的神经发生主要位于SVZ 和SGZ ,表现为:SVZ 的新生神经细胞沿着RM S 路径向嗅球定向迁移,以及S GZ 的新生神经细胞短距离向齿状回颗粒细胞层的迁移。I wa i 等[4]研究结果表明,大脑短暂缺血后神经的再生分为3个步骤:增殖、迁移、分化。 1缺血性脑损伤后NPC 的增殖:缺血性脑损伤后神经细胞以坏死和凋亡为主,脑梗死后NPC (neu ra l precursor cell s ,NPC s)不断增殖是修复坏死和凋亡神经细胞的主要细胞来源。NPC s 的增殖除受细胞内基因的调控外也受外源性因素的调节,体内外研究结果显示:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF )、转化生长因子(T GF )、表皮生长因子(EGF )等具有促进NPC s 增殖的作用。bFGF 能明显促进脑损伤后伤侧皮质、海马及室下区NPC 增殖,并且将脑损伤后NPC 增殖高峰由伤后3d 延至伤后7d 。这表明bFGF 具有促进NPC 分裂增殖,延长其增殖周期的功能。Yosh i m ura 等[5]在正常成年大鼠脑室内灌注bFGF 6d 后发现,bFGF 对相对静止NPC 和不断增殖分裂的NPC 均起作用,可见bFGF 无论在正常情况下还是在损伤情况下均促进NPC 增殖,而且bFGF 是脑损伤后NPC s 增殖的一个重要有效调控因子。刘俊华等[6]对老年和成年大鼠SVZ 神经干细胞的增殖进行了比较研究,结果显示,两年龄组大鼠在短暂性局灶性脑缺血后,虽然SVZ 细胞增殖变化的时间进程是一致的,但老年大鼠SVZ 的Brd U 阳性细胞数明显低于成年大鼠。提示脑老化后微环境的变化可能对相关脑区神经干细胞的数量或其增殖活性有影响,证实了脑缺血后大鼠SVZ 的神经细胞的增殖能力呈年龄相关性降低,同时新生细胞的存活、迁移、分化也有可能受到这些因素的影响。虽然已明确证实缺血性脑损伤能促进海马齿状回NPCs 的增殖,但是具体机制还不是很明确。最近研究发现在短暂前脑缺血,早期激活的小胶质细胞可促进海马齿状回的NPC 增殖[7]。 2缺血性脑损伤后NPC 的迁移和分化:谭新杰等[8]研究显示成年大鼠大脑中动脉栓塞缺血再灌注可激活NPC 的生,并诱导NPCs 朝着梗死区域迁移,表明脑损伤可以刺激成年脑的神经发生,并且在某些情况下可以诱导新生的神经元偏离正常的迁移路线而朝着病灶区定向迁移。NPC 能够迁移是个复杂的过程,研究发现NPC 迁移是和细胞本身、细胞微环境、一系列可扩散的化学趋化物、局部引导分子、排斥因子等因素有关。因而NPC 迁移应具备以下条件:(1)NPC 本身具有游走能力; (2)细胞外基质有利于细胞的迁移;(3)目的脑区具有趋向性;(4)神经导向因子的参与。 NPC 是胚胎期原始细胞,在神经发育期,这些细胞在室管膜层增殖,沿放射状胶质细胞迁入目的脑区分化为神经细胞,因此成年脑SVZ 的NPC 具有游走的潜能。研究表明细胞外基质中韧黏素(tenascin ,TN)、硫酸软骨素及唾液酸神经黏附因子(pol y si a l ylated neura l cell adhesio n molecu le ,PSA NCA M )与细胞迁移密切相关。同样,趋化因子(che m okines)在定向迁移中起重要的趋化作用,S DF 1和其受体CXCR4是参与其中的重要分子。而目前发现涉及导向机制的导向因子主要有netr i ns 、S lit2、Se m a phorins 和Ephri ns 。其中Slit 是近两年研究的热点,S lit 是第一个被发现对神经元有排斥作用的导向因子。S lit 蛋白是一种分泌性蛋白质,在果蝇、线虫、大鼠和人类等均发现slit 基因的存在。S lit 蛋白在神经细胞迁移中的导向作用是通过跨膜受体Roundabo ut(ro bo)实现的。而缺血性脑损伤后,NPC 的迁移是否有Slit 因子的参与,报道的较少。H agi no 等[9]用原位杂交 DO I 3j 653作者单位63四川南充,川北医学院附属医院神经内科 通讯作者吴碧华,@632339 中华临床医师杂志(电子版)2011年4月第5卷第8期Ch i n J C li n i cians(E l ectro n ic Ed itio n),April 15,2011,Vo.l 5,No .8:10.877/c m a ..is sn .174078.2011.08.02 :7007:Em ai:l bh u a1001.co m
p27Kip1在神经前体细胞分化中的作用
p27Kip1在神经前体细胞分化中的作用 作者：许秋岩张海燕赵咏梅 【关键词】 p27Kip1；神经前体细胞；细胞周期；分化 脊椎动物的神经系统发育过程是由细胞增殖与分化共同协调完成的，细胞周期调控蛋白参与了神经系统细胞周期的调节。受细胞周期调控蛋白严格调控的作用，多潜能神经前体细胞分化为神经元和神经胶质细胞，并在特异性形成的过程中，一些细胞周期调节蛋白起了关键的作用。p27Kip1作为细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKI）家族的重要成员已经被广泛研究。本文将对p27Kip1在神经前体细胞分化中的作用及其调节机制作一综述。 1 p27Kip1与cyclins/CDKs结合促使细胞分化 在细胞分化过程中，G1期所有的周期蛋白激酶(CDKs)的活性都是降低的，在很多细胞的分化过程中都能观察到CKIs的聚集，作为CKIs家族主要成员的p27Kip1在细胞分化中发挥了关键的作用。p27Kip1是1994年由Polyak等〔1〕首先发现的一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂，参与细胞周期的负向调控。p27Kip1能与很多细胞周期蛋白（cyclins）/CDKs结合，但主要与cyclinD/CDK4/6、cyclinE/CDK2结合，同时它对每种cyclins/CDKs活性的抑制也不同，对cyclinE/CDK2的抑制作用最强，cyclinD/CDK4次之，cyclinA/CDK2再次之，cyclinB/CDK2最弱。它的主要作用机制是与cyclins/CDKs 结合形成三聚体，并通过至少两个环节抑制cyclins/CDKs的活性：一方面，p27Kip1能够与CDK的亚单位结合，抑制CDK激活激酶 (CAK)
神经生物学要点
1、下丘脑的自稳态调节 (1) 体液反应(Humoral response)：下丘脑神经元通过刺激或抑制垂体激素释放入血，对感觉信号作出反应。 (2) 内脏运动反应(Visceromotor response)：下丘脑神经元通过调节自主神经系统(ANS)交感和副交感神经输出的平衡，对感觉信号做出反应。 (3) 躯体运动反应(Somatic motor response)：下丘脑神经元，尤其是下丘脑外侧区的神经元，通过激发适当的躯体运动行为，对感觉信号做出反应，即激发动机性行为(Motivated behavior)。 2、下丘脑与摄食 双侧损毁大鼠的下丘脑引起的摄食行为和体重变化。 人类(a)损毁下丘脑外侧区引起的以厌食为特征的下丘脑外侧区综合征。(b)损毁下丘脑腹内侧区引起的以肥胖为特征的下丘脑腹内侧区综合征 脂肪细胞释放激素水平下降下丘脑视周神经监测神经元下丘脑外侧区摄食神经元摄食（空格用箭头表示） 人脑冠状切面，部分显示控制摄食行为的3对重要核团：弓状核，室旁核和下丘脑外侧区。 下丘脑的致厌食肽和促食欲肽 2、多巴胺在动机形成中的作用 脑皮层边缘叶的多巴胺系统。动物行为-摄食，被以一些方式刺激多巴胺在基底前脑区释放而激发起来---快感奖赏有关。 3、脑内奖赏系统 自然奖赏包括摄食、饮水和性行为；依赖性药物奖赏 隔区：位于侧脑室下方的前脑喙部。病人选择自我刺激的位点。 4、多巴胺能系统为奖赏系统的神经基础 中枢神经多巴胺系统主要有三条通路 黑质-纹状体通路 （nigrostriatal pathway） 中脑皮层通路 （mesocortical pathway） 中脑边缘通路 （mesolimbic pathway 5、药物依赖与成瘾的危害 急性中毒戒断综合症人格改变感染社会功能损失其它身心障碍